中國藥科大學生物統(tǒng)計與計算藥學研究中心(210009) 于 莉 蔣麗蕓 尹竹琳 言方榮

【提 要】 目的 基于Bayesian框架，討論由優(yōu)效性向非劣效性試驗轉(zhuǎn)換，或由非劣效性向優(yōu)效性試驗轉(zhuǎn)換時，試驗的Ⅰ類錯誤率能否控制在可接受范圍內(nèi)。方法 通過不同場景下模擬得到的全局Ⅰ類錯誤率予以驗證，并對設(shè)計中的重要參數(shù)進行敏感性分析。結(jié)果 模擬結(jié)果表明，在一般條件下，全局Ⅰ類錯誤率都能很好的控制在0.1以內(nèi)，而在稍加嚴格的條件下，全局Ⅰ類錯誤率可控制在0.05以內(nèi)。結(jié)論 由優(yōu)效性向非劣效性試驗轉(zhuǎn)換，或由非劣效性向優(yōu)效性試驗轉(zhuǎn)換時，整個試驗的Ⅰ類錯誤率能得到有效的控制。

Ⅱ期臨床試驗主要用來檢驗新藥的有效性，應(yīng)用安慰劑或已上市藥物作為對照藥對新藥的療效進行評估，而進行隨機臨床試驗(randomized clinical trial，RCT)是比較不同藥物療效的最佳方法。根據(jù)不同的試驗?zāi)康?，可以將RCT分為優(yōu)效性試驗、非劣效性試驗及等效性試驗。優(yōu)效性試驗旨在驗證新藥的療效是否優(yōu)于標準藥物或安慰劑；非劣效性試驗旨在驗證新藥的療效是否不比標準藥物差；等效性試驗旨在驗證新藥的療效是否與標準藥物的療效相當[1-2]。傳統(tǒng)的RCT設(shè)計中，根據(jù)不同的目的選擇相應(yīng)的試驗類型，受試者完全入組后對所得的受試者數(shù)據(jù)進行檢驗，一旦檢驗結(jié)果不能達到預(yù)期目標，則試驗失敗，前期的投入也將付之東流。為了盡可能減少企業(yè)的損失、提高新藥申報的成功率，一個解決方法是：如果原先進行的是優(yōu)效性試驗，則可以選擇下調(diào)試驗?zāi)繕?，再進行一次非劣效性檢驗，若二次檢驗得出該新藥滿足非劣效性，則試驗成功，可以繼續(xù)進入Ⅲ期臨床試驗[3]。而對于檢驗結(jié)果已達到預(yù)期且有望達到更高目標時，同樣可以上調(diào)試驗?zāi)繕耍瑢?yīng)的過程即由非劣效性試驗“升級”為優(yōu)效性試驗。

歐盟藥品局(European Medicines Agency,EMA)曾出臺指導原則[4]專門探討了這種上調(diào)或下調(diào)試驗?zāi)繕说姆椒ǎ杭串攦?yōu)效性檢驗的結(jié)果不顯著時，若能接受非劣效性的結(jié)果且存在預(yù)設(shè)的非劣效邊界，則可以下調(diào)試驗?zāi)繕?，進行非劣效性檢驗；當非劣效性檢驗的結(jié)果有可能超出預(yù)期達到優(yōu)效性時，則可以進行一次優(yōu)效性檢驗加以驗證。然而，一個核心的問題是如何在進行兩次檢驗時控制Ⅰ類錯誤。通常，對于單個的假設(shè)檢驗，需要將Ⅰ類錯誤率控制在0.1或0.05以內(nèi)；而上述優(yōu)效性試驗轉(zhuǎn)換為非劣效性試驗或非劣效性試驗轉(zhuǎn)換為優(yōu)效性試驗的過程中，由于改變了試驗?zāi)康模枰M行兩次假設(shè)檢驗，若每次檢驗的Ⅰ類錯誤率都控制在0.05以內(nèi)，那么進行兩次檢驗自然就遇到全局Ⅰ類錯誤率是否會膨脹的問題，然而，EMA的指導原則中并未做出詳細說明。綜上，本文基于貝葉斯框架對優(yōu)效非劣效試驗相互轉(zhuǎn)換問題進行了研究，并通過多種場景下的模擬，探討了在這種轉(zhuǎn)換試驗?zāi)繕说那闆r下其Ⅰ類錯誤率的控制問題。

原理及方法

1.優(yōu)效性試驗及非劣效性試驗的假設(shè)檢驗原理

優(yōu)效性試驗是為了證明新藥的療效優(yōu)于已存在的藥或安慰劑，其原假設(shè)(H01)為新藥的反應(yīng)率(pT)不高于標準藥的反應(yīng)率(pC)，備擇假設(shè)(H11)為新藥的反應(yīng)率(pT)高于標準藥的反應(yīng)率(pC)，即

H01:pT≤pCH11:pT>pC+δ

其中δ為優(yōu)效邊界。

非劣效性試驗[5]是為了證明新藥的療效不比已存在的藥差，其原假設(shè)(H02)為新藥的反應(yīng)率(pT)低于標準藥的反應(yīng)率(pC)且超出了臨床可接受范圍，備擇假設(shè)(H12)則為新藥的反應(yīng)率(pT)不比標準藥的反應(yīng)率(pC)差，即

H02:pT

其中w為非劣效邊界[6-7]。

本文采用雙臂試驗，且選用陽性對照。假定實驗組和對照組分別入組N個受試者，各組有療效反應(yīng)的人數(shù)分別為y1，y2，假定新藥和標準對照藥的有效反應(yīng)率服從先驗分布beta(a,b)，由共軛性可知，后驗分布分別為pT|Dn～beta(a+y1,b+m-y1)，pC|Dn～beta(a+y2,b+m-y2)。

2.優(yōu)效性試驗轉(zhuǎn)為非劣效性試驗

優(yōu)效性轉(zhuǎn)非劣效性試驗流程如圖1a所示：

(1)首先進行優(yōu)效性檢驗。入組預(yù)定數(shù)目的受試者，根據(jù)所得的受試者數(shù)據(jù)判斷新藥比標準藥物有效的后驗概率值Pr(pT>pC+δ|Dn)是否滿足Pr(pT>pC+δ|Dn)≥C1(C1為優(yōu)效性閾值，一般在(0.9，1)內(nèi)取值)，若滿足，則拒絕H01，認為新藥的療效優(yōu)于標準藥；否則，接受H01，說明新藥的療效不理想，則進一步接受條件更為寬松的檢驗，即非劣效性檢驗。

(2)進行非劣效性檢驗。根據(jù)已獲得的受試者信息判斷新藥不比標準藥差的后驗概率值Pr(pT≥pC-w|Dn)是否滿足Pr(pT≥pC-w|Dn)≥C2(C2為非劣效性閾值，一般在(0.9,1)內(nèi)取值)，若滿足，則拒絕H02，認為新藥的療效不劣于標準對照藥；否則，接受H02，認為新藥比標準藥差，且超出了臨床可接受范圍。

圖1 流程圖，a為優(yōu)效性轉(zhuǎn)非劣效性試驗流程，b為非劣效性轉(zhuǎn)優(yōu)效性試驗流程

3.非劣效性試驗轉(zhuǎn)為優(yōu)效性試驗

非劣效性轉(zhuǎn)優(yōu)效性試驗流程與上述相反，如圖1b所示：

(1)首先進行非劣效性檢驗。入組預(yù)定數(shù)目的受試者，根據(jù)所得的受試者數(shù)據(jù)判斷新藥療效不比標準藥差的后驗概率值Pr(pT≥pC-w|Dn)是否滿足Pr(pT≥pC-w|Dn)≥C2(C2為非劣效性閾值，一般在(0.9,1)內(nèi)取值)，若不滿足，則接受H02，認為新藥與標準藥相比療效太差，不能接受；否則，拒絕H02，說明新藥療效可觀，則接受進一步的條件更為嚴格的檢驗，即優(yōu)效性檢驗。

(2)進行優(yōu)效性檢驗。根據(jù)已獲得的受試者信息判斷新藥比標準藥物有效的后驗概率值Pr(pT>pC+δ|Dn)是否滿足Pr(pT≥pC-w|Dn)≥C1(C1為優(yōu)效性閾值，一般在(0.9,1)內(nèi)取值)，若滿足，則拒絕H01，認為新藥的療效與標準藥相比更優(yōu)；否則，接受H01，認為新藥的療效并不優(yōu)于標準藥，但也不過差于標準藥，即為非劣效的。

4.全局Ⅰ類錯誤

第Ⅰ類錯誤，也稱為“棄真”錯誤，是指在統(tǒng)計檢驗時，在原假設(shè)H0為真的情況下，作出了拒絕原假設(shè)，即“棄真”的一種錯誤推斷，Ⅰ類錯誤可記為Pr(H1|H0)。在本文中，以上述非劣效性試驗轉(zhuǎn)為優(yōu)效性試驗為例，其步驟為先進行非劣效性檢驗，若拒絕原假設(shè)H02則進行優(yōu)效性檢驗，當試驗最終得到非劣效結(jié)果(接受H01)為“真”時，卻做出優(yōu)效或劣效的推斷(拒絕H01)，則犯了Ⅰ類錯誤。由于優(yōu)效性檢驗是在H02不成立的條件下進行的，所以該Ⅰ類錯誤(拒絕H01)其實是綜合考慮了本設(shè)計中的兩個假設(shè)檢驗，故稱為全局Ⅰ類錯誤。

根據(jù)封閉檢驗原理[8]，即當需要檢驗多個假設(shè)且整體Ⅰ類錯誤率為α時，如果在局部水平α上拒絕了涉及H0i的所有可能的交叉假設(shè)，則可以在α水平上拒絕H0i。同樣地，對于上例中存在兩個假設(shè)檢驗的情況，若在α水平上拒絕了H01∩H02，則可以在α水平上拒絕H01。由對兩個檢驗的原假設(shè)的定義可知H01∩H02=H02，因此，換句話說，在非劣效性試驗轉(zhuǎn)為優(yōu)效性試驗的情況下，若非劣效性檢驗的Ⅰ類錯誤率(拒絕H02)能控制在α水平上，則全局Ⅰ類錯誤率理論上可以控制在α水平上。同理，在優(yōu)效性試驗轉(zhuǎn)為非劣效性試驗的情況下，若在α水平上拒絕了H01∩H02，則可以在α水平上拒絕H02，由于H01∩H02=H02，所以同上，全局Ⅰ類錯誤率仍然可控制在水平α上。

綜上可知，當優(yōu)效非劣效性試驗相互轉(zhuǎn)換時，其全局Ⅰ類錯誤率能夠得到有效的控制，且由非劣效性檢驗的Ⅰ類錯誤率決定。

模 擬

1.模擬試驗設(shè)置及結(jié)果

設(shè)計中涉及到的參數(shù)：(p0,δ,w,C1,C2,N)，p0為標準藥的初始有效反應(yīng)率，δ為優(yōu)效邊界，w為非劣效邊界，C1為優(yōu)效性閾值，C2為非劣效性閾值，N為最大樣本量。假定一組取值：p0=(0.3,0.5,0.7)，δ=(0,0.1,0.15,0.2,0.25)，w=0.5*p0，C1=C2=0.95，N=50，并采用無信息先驗beta(0.6,1.4)作為pT、pC的先驗分布進行模擬。

表1、2分別為優(yōu)效性試驗轉(zhuǎn)為非劣效性試驗以及非劣效性試驗轉(zhuǎn)為優(yōu)效性試驗的10000次模擬結(jié)果，從數(shù)據(jù)可以直觀地看出，在p0與δ的不同取值下Ⅰ類錯誤率都能控制在0.1以內(nèi)。

通過以上模擬，進一步驗證了存在多個假設(shè)檢驗的情況下，全局Ⅰ類錯誤率能夠控制在合理的范圍內(nèi)，即不會出現(xiàn)全局Ⅰ類錯誤率膨脹的情況。

表1 優(yōu)效性試驗轉(zhuǎn)為非劣效性試驗的10000次模擬結(jié)果

表2 非劣效性試驗轉(zhuǎn)為優(yōu)效性試驗的10000次模擬結(jié)果

2.敏感性分析

由表1、2可以看出，標準藥的初始有效反應(yīng)率p0對試驗的Ⅰ類錯誤率有較大影響，且隨著p0的增大呈下降趨勢；而優(yōu)效邊界δ的變化對試驗的Ⅰ類錯誤率幾乎無影響。

進一步考慮樣本量N、非劣效邊界w及閾值C1、C2的變動對全局Ⅰ類錯誤率的影響。其余變量值固定為：p0=0.3，δ=0.1。以優(yōu)效性試驗轉(zhuǎn)為非劣效性試驗為例，模擬結(jié)果見表3、4(非劣效性試驗轉(zhuǎn)為優(yōu)效性試驗結(jié)果類似)，其中第一行為閾值的幾種取值情況，第一列表示樣本量，對于每個樣本量值，有3種非劣效邊界的取值。

由表3、4可以看出，全局Ⅰ類錯誤率基本可以控制在0.1以內(nèi)。不同樣本量N之間的全局Ⅰ類錯誤率有所差異，但總體來看差異并不明顯；不同的非劣效邊界w對試驗的Ⅰ類錯誤率有一定的影響；優(yōu)效性閾值C1的變動對全局Ⅰ類錯誤率幾乎無影響，而對于不同的非劣效性閾值C2，試驗的Ⅰ類錯誤率波動很大。當C2=0.9時，Ⅰ類錯誤率較大在0.1左右，當C2=0.96時，Ⅰ類錯誤率均小于0.05，總的來說，試驗的Ⅰ類錯誤率隨著C2的增加呈下降趨勢。

表3 優(yōu)效轉(zhuǎn)非劣效試驗中樣本量N、非劣效邊界w及優(yōu)效性閾值的變動對全局Ⅰ類錯誤率的影響

*：此時C2固定為0.95。

表4 優(yōu)效轉(zhuǎn)非劣效試驗中樣本量N、非劣效邊界w及非劣效性閾值的變動對全局Ⅰ類錯誤率的影響

*：此時C1固定為0.95。

討 論

模擬研究結(jié)果表明，無論是優(yōu)效性試驗轉(zhuǎn)換為非劣效性試驗還是非劣效性試驗轉(zhuǎn)換為優(yōu)效性試驗，一般條件下，其Ⅰ類錯誤率都能控制在0.1以內(nèi)，而在稍加嚴格的條件下，如增大非劣效性閾值，則全局Ⅰ類錯誤率可控制在0.05以內(nèi)。

通過敏感性分析可知，非劣效性閾值對試驗的Ⅰ類錯誤率的影響很大，甚至會影響到定性判斷，這是因為非劣效性閾值的大小直接影響到了非劣效性檢驗的Ⅰ類錯誤率從而導致全局Ⅰ類錯誤率的較大變化。由以上數(shù)據(jù)可直觀地看出，當非劣效性閾值的取值大于0.91時是比較安全的，即能確保Ⅰ類錯誤率小于0.1。推薦非劣效性閾值取為0.95，此時的Ⅰ類錯誤率幾乎在0.05左右；若考慮進一步削減試驗的Ⅰ類錯誤率，則可以選擇稍大一點的非劣效性閾值，如0.96，此時的全局Ⅰ類錯誤率均控制在0.05以內(nèi)。而不同的標準藥初始有效反應(yīng)率p0對試驗的Ⅰ類錯誤率也有較大影響，p0越大，試驗的Ⅰ類錯誤率則越小。p0的取值一般根據(jù)標準藥的歷史試驗給出。

對于其他參數(shù)的取值，其中優(yōu)效性閾值一般取為0.95，由于該閾值對全局Ⅰ類錯誤率的影響甚微，因此也可以在其附近取值。而非劣效邊界值一般情況下可以取0.5*p0(p0為標準對照藥的初始有效反應(yīng)率)，但最優(yōu)的非劣效邊界值并非是固定的，需視不同藥物的情況而定。

本文基于貝葉斯框架就優(yōu)效性試驗與非劣效性試驗轉(zhuǎn)換時Ⅰ類錯誤率的控制問題進行了模擬研究分析，驗證了其全局Ⅰ類錯誤率能得到有效的控制，證明了優(yōu)效性試驗與非劣效性試驗相互轉(zhuǎn)換的可行性，在實際臨床中可加以應(yīng)用。