宦紅娣

作者單位：200235 海軍軍醫(yī)大學九○五醫(yī)院

1899年Quincke首次提出黃疸和腎功能異常的關系，膽汁性腎病(cholemic nephropathy，CN)很長時間以來文獻上已難覓其蹤跡。自2000年以來陸續(xù)有病例報道和臨床研究，CN再次受到廣大學者的關注。急性腎損傷(AKI)是在48 h內(nèi)血肌酐絕對值升高≥26.4 μmol/L(0.3 mg/dL)，可以是功能性或結構性的，常發(fā)生于肝病患者中，有較高的發(fā)病率和死亡率，可分為：(1)肝腎綜合征(HRS)1型，即HRS-AKI，是AKI的一種特殊類型，一般無尿檢異?；蚪Y構損傷；(2)非HRS-AKI，病因包括炎癥、細菌易位、心功能不全等。CN在非HRS-AKI患者中很常見，有尿檢異常，可表現(xiàn)為急性腎小管壞死(ATN)，沒有特定的治療，預后不良。CN是指導致黃疸的各種急慢性肝病，包括膽總管結石、腫瘤、原發(fā)性硬化性膽管炎、藥物性肝損傷、晚期慢性肝病(ACLD)/肝硬化等，出現(xiàn)腎功能障礙和特征性組織學改變，即遠端腎單位小管上皮損傷，伴管腔內(nèi)管型形成，小管阻塞和擴張。CN的研究以個案報道居多，臨床研究證據(jù)不多，其病理生理機制及組織學診斷標準目前尚不明確[1]。

眾所周知，HBV、HCV與腎小球腎炎發(fā)生有關，非酒精性脂肪肝患者的慢性腎臟病(CKD)發(fā)病率較高。CN常發(fā)生于肝病、AKI和高膽紅素血癥患者，上世紀CN的研究大多為個案報道或尸檢研究。2019年Br?sen等[2]選取漢諾威醫(yī)學院2000至2016年共149例腎活檢患者，發(fā)現(xiàn)79例同時存在肝病和腎功能異常，按照2018 EASL指南標準，45例(57%)為AKI，8例(17.8%)診斷為CN，34例(43%)為CKD，無一例CN。腎臟病理表現(xiàn)為原發(fā)或繼發(fā)性腎小球疾病(如膜性腎炎、感染后腎炎、紫癜性腎炎、IgA腎病等)，間質(zhì)性腎炎及血管病變。值得注意的是，8例CN患者只有2例診斷為ACLD 和慢加急性肝衰竭(ACLF)，3例患者為無肝硬化的ACLF，余3例分別為藥物性肝損傷、復發(fā)性膽管炎和良性復發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積。AKI的臨床進程與潛在的肝病或膽汁淤積的病因高度相關，3例接受肝病特異性治療的患者膽紅素下降，AKI緩解，其余5例都需要腎臟替代治療。膽紅素超過正常5倍上限、堿性磷酸酶超過3倍上限、尿膽紅素/尿膽原陽性是CN發(fā)生的危險因素。目前尚不清楚膽紅素是否對腎臟有直接毒性作用，但膽紅素水平與膽汁酸(BA)密切相關。生理條件下腎臟參與膽汁酸代謝。非蛋白結合的BA(約100 mm)通過腎小球濾過，在近曲小管通過頂端鈉依賴的BA轉運子(ASBT)重吸收，尿液排泄BA 1～2 mmol/d。膽汁淤積時腎臟濾過的BA超出腎小管最大重吸收能力，尿中BA排泄增加，BA可直接造成小管細胞膜損傷，引起血管活性介質(zhì)釋放，導致GFR下降。膽總管結扎(CBDL)小鼠模型的研究表明，尿中排泄的BA在CN的發(fā)病機制中起關鍵作用[3]，但其確切發(fā)病機制尚不清楚。CBDL小鼠第3天即出現(xiàn)腎小管上皮細胞損傷，集合管AQP2缺失，基底膜缺陷導致小管漏及集合管阻塞，隨著梗阻時間的延長出現(xiàn)間質(zhì)性腎炎及小管間質(zhì)纖維化，8周以上即出現(xiàn)典型的CN形態(tài)學改變。此外，BA的毒性可能是對特利加壓素+白蛋白治療無反應的重要因素之一。Nazar等的研究結果顯示，基線血膽紅素≥10 mg/ dL是HRS-AKI治療無應答的獨立預測因子。但血膽紅素≥12mg/ dL常提示肝功能衰竭，隨著ACLF嚴重程度的增加，對特利加壓素治療的反應逐漸降低，因此，高膽紅素血癥與對特利加壓素無應答之間的關系也可以解釋為多器官功能障礙綜合征(MODS)不能通過治療而改善的原因。Br?sen等還證實了CN患者集合管中水通道蛋白2(AQP2)表達的缺失，與CBDL小鼠結果一致。在高膽紅素血癥的AKI患者(但沒有CN組織學改變)同樣觀察到AQP2的缺失，而膽紅素正常的AKI患者沒有AQP2的缺失。AQP2的缺失可能是膽汁淤積毒性作用的結果，并且是腎功能損害的部分原因。AQP2減少可降低血管加壓素的抗利尿反應，防止發(fā)生稀釋性低鈉血癥。BAs還可通過調(diào)節(jié)法尼酯X受體(FXR)和G蛋白偶聯(lián)膜受體1(GPBAR1或TGR5)直接影響AQP2的表達。FXR和TGR5在腎臟病理生理學中越來越被認識到。FXR基因敲除小鼠的腎臟損害較輕。有趣的是，F(xiàn)XR和TGR5的激動劑可改善糖尿病腎病并上調(diào)嚙齒動物中AQP2的表達。

由于目前缺乏無創(chuàng)性檢查手段，尸檢或腎活檢是確診CN的唯一方法。大體上腎臟為黃色、棕色或綠色，腎臟組織學顯示遠端腎單位小管上皮損傷，可表現(xiàn)為近曲小管刷狀緣消失，上皮細胞再生，間質(zhì)炎性細胞浸潤，小管阻塞和擴張，伴管腔內(nèi)管型形成，Masson染色示膽汁管型為綠色。膽汁管型包括脫落的上皮細胞、沉積的蛋白和膽紅素，進一步造成小管阻塞，最初發(fā)現(xiàn)主要存在于AQP2陽性的集合管中。CKD患者存在血尿和/或蛋白尿時建議進行腎活檢，AKI患者如果診斷不明確也強烈建議腎活檢。

CN在肝病伴腎功能異?；颊咧斜坏凸赖脑蛟谟冢?1)其本身發(fā)病率就很低；(2)凝血功能障礙導致腎活檢出血風險大大增加，故腎活檢率低；(3)腎臟損傷主要在內(nèi)髓和外髓交界處的集合管，傳統(tǒng)的經(jīng)皮腎活檢常常漏掉內(nèi)髓處腎組織，故診斷率低。Br?sen等的研究中有935例表現(xiàn)為HRS，但只有45例(4.8%)診斷為AKI，因此大部分CN可能未被診斷。25例(31.6%)患者INR>2，血小板100 000/mL，其中7.6%(6/79)有并發(fā)癥，明顯高于非肝病患者(1.1%)，4例需要輸血的患者，2例需要手術干預，此外1例腎周血腫，1例動靜脈瘺，無需干預。因此，CN的特征性表現(xiàn)(如膽紅素管型)并不是一個必要條件，它們可能在組織學上容易遺漏，或者CN可能只是膽汁淤積引起腎功能異常的極端表型。從腎臟病學家的角度看，腎活檢需考慮兩點：(1)通過治療可以改善疑診疾病的進程；(2)腎活檢風險可以接受。因此應慎重選擇腎活檢患者，如HRS-AKI對特利加壓素+白蛋白治療無應答的，鑒別HRS-AKI與CN的臨床研究或藥物研究等。有研究認為經(jīng)頸靜脈腎活檢安全性較好。Jouet等對55例肝硬化患者經(jīng)頸靜脈腎活檢，發(fā)現(xiàn)41例腎小球改變，7例間質(zhì)性腎炎，超過半數(shù)以上的患者有中重度腎臟損傷，但腎功能正常(肌酐1.4 mg/dl)。Trawalé 等對65例肝硬化患者尿蛋白>0.5 g/d和(或)鏡下血尿和(或)不明原因的腎功能不全(肌酐>1.5 mg/dl)行經(jīng)靜脈腎活檢，發(fā)現(xiàn)77%腎小球損傷，69%血管損傷，94%小管間質(zhì)損傷。鑒于腎活檢的高風險，CN無創(chuàng)診斷的發(fā)展尤其重要。CN患者離心尿中可見膽汁管型、上皮細胞中顆粒狀或膽紅素結晶，簡便可行且價格便宜，可用作CN的診斷手段之一。尿中標志物如中性粒細胞明膠酶相關脂質(zhì)運載蛋白(NGAL)、IL-18、KIM-1、L-FABP等在區(qū)分功能性(HRS-AKI)與結構性(非HRS-AKI / ATN)上顯示出一定的前景，但這些非特異性標志物似乎不太可能區(qū)分CN和其他形式的腎小管上皮損傷，且費用昂貴[4]。

Br?sen等的研究結果對未來的實踐和研究具有重要意義。當ACLD/ACLF患者被診斷為AKI 1B期或以上階段時，他們應該接受白蛋白治療和常規(guī)診斷性檢查，旨在除外非HRS-AKI。在腎功能沒有改善和非HRS-AKI情況下，患者應進一步使用特利加壓素等治療。即使有證據(jù)表明非HRS-AKI患者對基礎治療無反應，許多內(nèi)科醫(yī)生也會使用血管加壓素。ACLD/ACLF中的腎功能異常是一個連續(xù)狀態(tài)，而不是“有或無”兩種情況，這可能是由于目前可用的診斷方法區(qū)分AKI類型的能力有限所致。值得關注的是，明確CN診斷是否有治療意義？有研究顯示，體外白蛋白透析(ECAD)可以迅速改善腎功能水平，但其價格昂貴，硬件設備要求高，對MELD評分>28的患者治療價值不大，并不是理想的治療選擇。nor-熊脫氧膽酸(norUDCA)是UDCA側鏈縮短的一種衍生物，可增加碳酸氫鹽依賴的膽汁流動，誘導膽汁分泌，將BA代謝為親水且毒性較小的BA，減輕腎臟炎癥反應，預防實驗性膽汁淤積中腎功能惡化[5]。血漿置換是近年來AKI和ACLF的一種有前途的治療選擇，也能降低血清BA水平。

總之，越來越多的證據(jù)表明CN是肝病患者腎功能不全的重要原因之一。未來的研究應旨在揭示膽汁淤積引起的腎功能異常的完整疾病譜，及潛在的無創(chuàng)性診斷標志物，以明確可能從特定療法中受益的患者。