手性催化在有機(jī)合成中的應(yīng)用研究

劉靖

摘要：人工合成是獲得手性物質(zhì)的主要途徑。外消旋體拆分、底物誘導(dǎo)的手性合成和手性催化合成是獲得手性物質(zhì)的三種方法，而手性催化合成方法被公認(rèn)為學(xué)術(shù)和經(jīng)濟(jì)上最為可取的手性技術(shù)，因此也得到廣泛關(guān)注和深入研究。因?yàn)橐粋€高效的手性催化劑分子可以誘導(dǎo)產(chǎn)生成千上萬乃至上百萬個手性產(chǎn)物分子，達(dá)到甚至超過了酶催化的水平。

關(guān)鍵詞：手性催化；有機(jī)合成；應(yīng)用

引言：

人的左、右手互為實(shí)物與鏡像，但彼此不能重合，手的這種特征在其他物質(zhì)中也廣泛存在，因此科學(xué)家將一種物質(zhì)不能與其鏡像重合的特征稱為手性（chirality，來自希臘文cheir，手）。手性即不對稱性，是自然界的本質(zhì)屬性之一。一直以來，手性化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥、食品添加劑、香料、昆蟲激素、信息素和功能材料等方面都具有重要的作用。

許多有機(jī)化合物由于相連的原子或基團(tuán)的空間排列不同，會形成兩種分子結(jié)構(gòu)，從分子的組成形狀來看，像是鏡子里和鏡之外的物體那樣，看上去互為鏡像，所以又叫手性分子，互為鏡像與實(shí)物關(guān)系的兩個分子互為對映異構(gòu)體。它們分別代表兩種立體結(jié)構(gòu)不同的乳酸分子，這兩種乳酸分子都具有手性，且為一對對映異構(gòu)體。它們具有相同的熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、偶極矩、折射率、相對密度和在一般溶劑中的溶解度，也具有相同的光譜性質(zhì)。但由于對映體在立體結(jié)構(gòu)上的差異，在物理性質(zhì)上有所不同，反映在具有不同的旋光性，即對偏振光的作用不同。手性是物質(zhì)具有旋光性和產(chǎn)生對映異構(gòu)現(xiàn)象的必要條件。

1手性催化的分類

1.1酶催化

酶催化反應(yīng)的高效性、高立體選擇性及溫和的反應(yīng)條件使得酶催化拆分法可用于某些用一般方法難以拆分的手性化合物。酶催化領(lǐng)域中應(yīng)用非常廣泛的是脂肪酶，脂肪酶對手性化合物如醇、羧酸、酯、酰胺和胺等均有較好的立體選擇性，因此脂肪酶被廣泛地用來拆分外消旋醇和羧酸。拆分原理是利用外消旋的醇或胺與非手性的羧酸或酯分別進(jìn)行酯化反應(yīng)或轉(zhuǎn)酯反應(yīng)，所產(chǎn)生的手性酯或酰胺可通過常規(guī)化學(xué)-物理方法從反應(yīng)混合物中分離出來。1989年，Browm等報(bào)道用PFL（PseudomonasFluorescensLipase）分別催化外消旋醇酯化以及酯化產(chǎn)物的水解（Scheme1），從而高效拆分該外消旋醇得到了一對高光學(xué)純的對映體。

1.2手性金屬絡(luò)合物催化

手性金屬絡(luò)合物催化的反應(yīng)具有催化劑結(jié)構(gòu)可調(diào)控性強(qiáng)、催化效率高、選擇性好、應(yīng)用范圍廣等特點(diǎn)，一直以來都是手性催化研究的重點(diǎn)，也是目前工業(yè)上應(yīng)用較廣的方法。手性過渡金屬絡(luò)合物催化的不飽和雙鍵的不對稱氫化反應(yīng)是合成手性化合物的高效、高原子經(jīng)濟(jì)性和環(huán)境友好的合成方法。經(jīng)過四十多年的發(fā)展，不對稱催化氫化已成功應(yīng)用于包括手性氨基酸、手性醇、手性胺、手性羧酸等手性化合物的不對稱合成，并在醫(yī)藥、農(nóng)藥、食品添加劑等工業(yè)生產(chǎn)方面得到了廣泛應(yīng)用。

2009年，丁奎嶺教授等發(fā)展的含有螺壬二烯骨架的手性螺環(huán)膦-噁唑啉配體SpinPHOX是一類手性螺環(huán)配體（Scheme2）。該配體的銥絡(luò)合物催化劑對N-烷基取代的鏈狀和環(huán)狀亞胺的不對稱催化氫化反應(yīng)非常有效，對映選擇性高達(dá)98%ee。

2011年，謝建華和周其林教授等設(shè)計(jì)合成了具有螺二氫茚骨架的手性螺環(huán)吡啶胺基膦配體SpiroPAP。這一手性螺環(huán)三齒配體的銥絡(luò)合物能夠高效地催化簡單酮的不對稱催化氫化反應(yīng)，催化劑的轉(zhuǎn)化數(shù)高達(dá)455萬，氫化產(chǎn)物ee也高達(dá)99.9%（Scheme3）。

1.3手性有機(jī)小分子催化

手性有機(jī)小分子作為催化劑與有機(jī)金屬催化劑相比，其最大的優(yōu)點(diǎn)在于：多數(shù)的有機(jī)金屬催化劑對水、空氣都很敏感，對反應(yīng)條件的要求也比較苛刻，同時，金屬催化劑所用的金屬價(jià)格相對比較昂貴；而手性有機(jī)小分子催化劑反應(yīng)，對環(huán)境的要求沒有那么苛刻，反應(yīng)穩(wěn)定，反應(yīng)原料易得，并且可以回收再利用。因此，手性有機(jī)小分子催化逐漸成為了手性催化領(lǐng)域新的研究熱點(diǎn)。

近年來，國內(nèi)的化學(xué)家們在有機(jī)小分子催化的不對稱合成研究領(lǐng)域中也取得了一些重要成果。設(shè)計(jì)合成了手性脯氨酸酰胺類化合物作為催化劑，在不對稱直接aldol反應(yīng)中取得了非常好的對映選擇性；以天然生物堿及其衍生物作為催化劑，發(fā)展了多種手性催化反應(yīng)；將咪唑離子與有機(jī)小分子催化劑相結(jié)合發(fā)展了新型的離子液體型催化劑，實(shí)現(xiàn)了催化的高效Michael加成反應(yīng)，同時催化劑也便于分離和回收。

2手性催化研究面臨的挑戰(zhàn)

雖然在過去幾十年里手性催化研究取得了可喜的進(jìn)展，一些手性催化合成反應(yīng)已經(jīng)在工業(yè)生產(chǎn)中得到了應(yīng)用，但是手性催化研究目前還存在很多難題，其中最主要的難題是大多數(shù)手性催化劑的選擇性和催化效率不夠高，達(dá)不到工業(yè)生產(chǎn)的要求。針對這一狀況，科學(xué)家們正在從多個方面展開研究。

2.1尋找高選擇性的手性催化劑

科學(xué)家們發(fā)揮豐富的想象力和創(chuàng)造力，從催化劑的骨架結(jié)構(gòu)、配位原子、對稱性等多方面入手，設(shè)計(jì)合成出了種類繁多的手性催化劑，有些手性催化劑已經(jīng)在一些不對稱合成反應(yīng)中表現(xiàn)出很高的對映選擇性。但是，大多數(shù)不對稱合成反應(yīng)還缺少高選擇性的手性催化劑。例如烯烴氫甲?；磻?yīng)、飽和C-H鍵的直接氧化反應(yīng)、烯烴氫氨化反應(yīng)等工業(yè)上非常重要的合成反應(yīng)目前都還沒有高選擇性的催化劑。因此，發(fā)展更多高效手性催化劑，滿足各種不對稱合成反應(yīng)的多元化需求，將是手性催化研究領(lǐng)域面臨的長期挑戰(zhàn)。針對這一難題，科學(xué)家們正試圖尋找適合于多個反應(yīng)和不同反應(yīng)底物的所謂“優(yōu)勢手性催化劑”（privilegedchiralcatalysts），并且已經(jīng)取得了一些進(jìn)展。

2.2提高手性催化劑的催化效率

手性催化劑的效率可以用催化劑的轉(zhuǎn)化數(shù)（TON，單位催化劑轉(zhuǎn)化的底物量）和轉(zhuǎn)化頻率（TOF，單位時間的轉(zhuǎn)化數(shù)）來評價(jià)。這兩個指標(biāo)越高，手性催化劑的效率越高。目前大多數(shù)不對稱合成反應(yīng)中的手性催化劑用量都在1%（摩爾百分比）（TON=100）左右，遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有達(dá)到工業(yè)生產(chǎn)的要求（工業(yè)上一般要求TON>10000）。通過科學(xué)家們的努力，目前已經(jīng)發(fā)展了幾個非常高效的手性催化劑。例如日本科學(xué)家Noyori等發(fā)展的手性釕-雙膦-雙胺絡(luò)合物催化劑在苯乙酮的不對稱氫化反應(yīng)中TON達(dá)到2400000。

2.3手性催化劑的回收和重復(fù)利用

由于手性催化劑通常需要多步合成，價(jià)格較貴，而且大多數(shù)不對稱合成反應(yīng)中的催化劑轉(zhuǎn)化數(shù)達(dá)不到工業(yè)生產(chǎn)的要求，所以研究手性催化劑的回收和重復(fù)使用方法就顯得十分必要。在過去的幾十年里，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)展了多種回收手性催化劑的策略，其中最常用的方法是將手性催化劑負(fù)載于一個有機(jī)或無機(jī)的載體上，進(jìn)行非均相反應(yīng)。負(fù)載化以后的手性催化劑確實(shí)容易回收和重復(fù)使用，但是，負(fù)載催化劑一般需要復(fù)雜的衍生化步驟，這會進(jìn)一步增加催化劑的成本。而且在大多數(shù)情況下，經(jīng)過負(fù)載化以后，催化劑的選擇性和催化效率都有顯著下降。

結(jié)論：

綜上所述，科學(xué)家們已經(jīng)在手性催化研究方面取得了很大進(jìn)展，設(shè)計(jì)合成了大量的手性催化劑，發(fā)展了許多不對稱催化合成反應(yīng)。但是，至今手性催化劑的設(shè)計(jì)基本上還是依賴于經(jīng)驗(yàn)和嘗試，沒有相關(guān)的理論指導(dǎo)。因此，深入認(rèn)識手性催化劑的結(jié)構(gòu)和不對稱誘導(dǎo)性能之間的關(guān)系，建立起一套完善的理論，指導(dǎo)手性催化劑的設(shè)計(jì)合成將是一個極具誘惑力的挑戰(zhàn)，它和手性催化劑的選擇性和催化效率一樣是我們今后需要攻克的難題。

參考文獻(xiàn)

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（作者單位：邢臺旭陽科技有限公司）