武艷飛 白雪峰 王智

[摘要] 腫瘤的微環(huán)境（TME）由腫瘤細(xì)胞和周圍基質(zhì)組成，其中巨噬細(xì)胞能夠促進(jìn)腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)腫瘤血管生成，抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展。本文闡述了巨噬細(xì)胞的形成，從根源上闡述了TAMs如何被用作癌癥的治療靶點(diǎn)，及腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的靶向治療的抗癌藥物的作用機(jī)制。以腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）表面的標(biāo)記物作為治療的靶點(diǎn)或作為抗癌藥物的載體進(jìn)入腫瘤細(xì)胞是腫瘤治療的潛在方法。

[關(guān)鍵詞] 腫瘤微環(huán)境;巨噬細(xì)胞與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞;靶點(diǎn);載體;靶向治療;抗癌藥物機(jī)制

[中圖分類號(hào)] R730.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）04-0161-04

[Abstract] The microenvironment（TME） of tumors is composed of tumor cells and surrounding stroma. Macrophages can promote tumor proliferation， invasion and metastasis， promote tumor angiogenesis， and inhibit T cell-mediated anti-tumor immune response， resulting in the occurrence and development of tumors. This article describes the formation of macrophages， describes how TAMs are used as therapeutic targets for cancer from the roots， and reviews the mechanism of anticancer drugs targeted by tumor-associated macrophages. Choosing markers on the surface of tumor-associated macrophages （TAMs） as a therapeutic target or as a carrier of anticancer drugs into tumor cells is a potential method for tumor therapy.

[Key words] Tumor microenvironment; Macrophage and tumor-associated macrophages; Target; Vector; Targeted therapy; Anticancer drug mechanism

腫瘤的微環(huán)境（TME）由腫瘤細(xì)胞及浸潤的免疫細(xì)胞、血管淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞[1]、重塑的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）組成。腫瘤的發(fā)生是腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞相互作用下形成利于腫瘤生長的微環(huán)境狀態(tài)。低氧、pH減低、間質(zhì)高壓、血管高滲透性、炎癥反應(yīng)均能促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[2]。其中，炎癥腫瘤微環(huán)境[3]是癌癥的一個(gè)突出特點(diǎn)。免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞相互作用，貫穿了腫瘤的起始、增長和轉(zhuǎn)移的全過程。而免疫細(xì)胞中腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞[4]，往往是腫瘤微環(huán)境中主要的免疫細(xì)胞，研究表明腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞是腫瘤免疫治療的理想靶點(diǎn)之一[5]。

巨噬細(xì)胞分化為抑制腫瘤細(xì)胞和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞兩種類型，是腫瘤微環(huán)境建立的基礎(chǔ)。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）被認(rèn)為是更接近于腫瘤促進(jìn)的巨噬細(xì)胞[6]，也被稱為活化的巨噬細(xì)胞，TAMs在炎癥與癌癥的聯(lián)系中起著重要作用。TAMs可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，促進(jìn)腫瘤血管生成，抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。在不同的動(dòng)物癌癥模型中，很多有力的證據(jù)證實(shí)TAMs對(duì)腫瘤有促進(jìn)作用，而在許多人類癌癥中，TAMs水平的增高與患病率的增加與低生存率相關(guān)[7]。因此，TAMs靶向治療是一種治療癌癥的新策略。

1 巨噬細(xì)胞的形成及特點(diǎn)

1.1 巨噬細(xì)胞的形成[8]

巨噬細(xì)胞在胚胎形成過程中起著重要作用。有研究表明，其在小鼠的胚胎第8天（E8）中出現(xiàn)，參與了分支形態(tài)發(fā)生、脂肪組織和血管形成的生成。在胚胎中，最早的巨噬細(xì)胞來源于卵黃囊中的間充質(zhì)干細(xì)胞。隨后，當(dāng)一種功能性脈管系統(tǒng)建立時(shí)，它們就會(huì)遷移到胚胎組織中。累積研究表明，卵黃囊源巨噬細(xì)胞是穩(wěn)定的、不能自我更新。第二波組織巨噬細(xì)胞來自于大約胚胎第9天（E9）的胚胎肝臟的原始紅細(xì)胞（EMPs）。EMPs分化成前巨噬細(xì)胞，隨后在胚胎組織中分化成組織特異性巨噬細(xì)胞。這些EMPs來源的巨噬細(xì)胞同樣是穩(wěn)定和不能自我更新。出生后骨髓造血開始，以骨髓來源的單核細(xì)胞分化成第三波原始巨噬細(xì)胞。與胚胎巨噬細(xì)胞不同的是，骨髓源性巨噬細(xì)胞通常是短暫的，很少增殖，并不斷自我更新。因此，在成人組織中，在個(gè)體發(fā)育過程中，巨噬細(xì)胞是來自不同原始細(xì)胞的混合。盡管如此，成人組織器官中巨噬細(xì)胞池表現(xiàn)出一定程度的特異性。如在胚胎發(fā)生時(shí)血腦屏障的建立時(shí)，卵黃囊巨噬細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中構(gòu)成了絕大多數(shù)小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。在其他組織中，卵黃囊巨噬細(xì)胞在一定程度上被胎兒的EMPs分化的原始巨噬細(xì)胞或成年單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞所取代。如成年的表皮巨噬細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞都是由EMPs來源的原始巨噬細(xì)胞所衍生而來的，并進(jìn)行原位增殖。而真皮巨噬細(xì)胞和腸道巨噬細(xì)胞則是由成年單核細(xì)胞不斷補(bǔ)充，但并沒有在原位增殖。更進(jìn)一步說，如果組織受到炎癥的影響[9]，組織巨噬細(xì)胞的起源就會(huì)發(fā)生變化，炎癥單核細(xì)胞從循環(huán)中被征召到炎癥區(qū)域，并分化為單核巨噬細(xì)胞。

1.2 巨噬細(xì)胞的異質(zhì)性

巨噬細(xì)胞是天生的免疫細(xì)胞，專門用于維持組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)。它們指揮一個(gè)廣泛的感覺系統(tǒng)檢測組織完整性，并具有顯著的功能可塑性來對(duì)抗疾病。巨噬細(xì)胞存在于不同的組織，包括肝臟（枯氏細(xì)胞，參與鐵儲(chǔ)存、脂肪變性和肝臟修復(fù)）、肺（肺泡巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致顆粒的間隙）、大腦（小膠質(zhì)細(xì)胞，發(fā)揮作用的自然衰老神經(jīng)元）、皮膚（朗格漢斯細(xì)胞，參與抗菌免疫和皮膚免疫監(jiān)視作用）、脾（脾巨噬細(xì)胞，協(xié)助運(yùn)輸微生物抗原B、T細(xì)胞和明顯的衰老紅細(xì)胞）和其他組織，如胃腸道[10，11]、心血管系統(tǒng)和肉芽腫組織。巨噬細(xì)胞在不同的解剖位置具有特殊的功能，突出其異質(zhì)性。

1.3 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）的形成

關(guān)于TAMs的起源，一項(xiàng)采用小鼠原發(fā)性乳腺腫瘤的研究表明，大多數(shù)的TAMs來源于從骨髓造血干細(xì)胞中獲得的循環(huán)的Ly6ChiCCR2單核細(xì)胞。此外，巨噬細(xì)胞的增殖和原位單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞的分化是TAMs的另一個(gè)來源，而脾臟的光可轉(zhuǎn)換的熒光譜系追蹤表明，脾臟單核細(xì)胞是TAMs的一個(gè)次要來源。因此，原始的組織巨噬細(xì)胞池和成年單核細(xì)胞都可能參與腫瘤的TAMs池。腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞因子、生長因子和氧氣含量等不同因素的存在，以及腫瘤細(xì)胞的存在，影響了巨噬細(xì)胞的定位與功能，從而導(dǎo)致了TAMs的產(chǎn)生。

2 TAMs成為靶點(diǎn)的作用機(jī)制

2.1針對(duì)TAMs的激活

TAMs在激活狀態(tài)下可以通過多種方法作用靶點(diǎn)。

2.1.1 M2型極化為M1型? 集落刺激因子1（colony stimulating factor1）（CSF1）/CSF1受體（CSF1R）信號(hào)對(duì)腫瘤組織中單核細(xì)胞干細(xì)胞的產(chǎn)生至關(guān)重要[12]。CSF1及其受體CSF1R通過調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和遷移，調(diào)控巨噬細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。通過抑制劑或中和抗體阻斷CSF1 /CSF1R軸，有效降低巨噬細(xì)胞的招募。除了減少TAMs的積累，CSF1/CSF1R軸還可以將M2型TAMs重新極化到M1表型?；谶@些原因，CSF1/CSF1R信號(hào)是癌癥潛在治療靶點(diǎn)。在乳腺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤模型中，CSF1基因缺失導(dǎo)致轉(zhuǎn)移明顯減少及腫瘤進(jìn)展延遲?；谶@些結(jié)果，CSF1/CSF1R抑制劑的幾個(gè)臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成[13]或正在進(jìn)行中。

2.1.2 Legumain作為靶點(diǎn) Legumain，又稱天冬酰胺內(nèi)肽酶（asparaginy endopeptidase，AEP）是一種應(yīng)激蛋白，是天門冬酰胺內(nèi)肽酶家族的一員，在正常組織沒有或僅有較低的表達(dá)，而在腫瘤組織、腫瘤新生內(nèi)皮細(xì)胞、腫瘤基質(zhì)中的TAMs高表達(dá)。以Legumain為靶點(diǎn)研制基因疫苗，通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在腫瘤高表達(dá)Legumain部位，脂質(zhì)體載體能夠穿透細(xì)胞膜進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，發(fā)揮抗癌作用，提高了抗腫瘤的靶向性、低毒性及高效性。多柔比星（doxorubicin）及依托泊苷（etoposide）可在腫瘤組織中內(nèi)選擇性的被Legumain激活產(chǎn)生高濃度的細(xì)胞毒物質(zhì)，使抗癌活性最大化。

2.1.3 甘露糖受體CD206為靶點(diǎn)? 巨噬細(xì)胞表面標(biāo)記物可作為有用的治療靶點(diǎn)。甘露糖受體CD206可作為巨噬細(xì)胞特異性靶點(diǎn)。一種與CD206受體結(jié)合的單鏈肽，附著在具有選擇性靶向CD206+TAMs的納米體上。當(dāng)其在TAMs中過度表達(dá)時(shí)可作為一種有效的治療靶點(diǎn)，利用免疫毒素結(jié)合單克隆抗體（mAbs）為靶向表面標(biāo)記物如清道夫受體A和CD52（人源化單克隆抗體），已經(jīng)在卵巢癌中進(jìn)行研究。正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，Alemtuzumab（抗CD52人源化單克隆抗體）作為腫瘤治療的有效方法正在臨床試驗(yàn)中[14]。

2.1.4 誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡? 曲貝替定（ET743）被證明在腫瘤組織中減少TAM誘導(dǎo)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的細(xì)胞凋亡?；冖?、Ⅱ期治療卵巢癌和軟組織肉瘤臨床試驗(yàn)結(jié)果，曲貝替定（Trabectedin;商品名：Yondelis）用于不能手術(shù)切除或晚期（轉(zhuǎn)移性的）特定軟組織肉瘤（STS）-脂肪肉瘤與平滑肌肉瘤治療。

2.2 TAMs的重塑

巨噬細(xì)胞的一個(gè)重要特征是其可塑性，能夠在腫瘤微環(huán)境中改變其表型。因此，TAMs重編程為抗腫瘤表型是一種重要的治療策略。我們之前的研究結(jié)果顯示，在MPE（惡性胸腔積液）中使用的銅綠假單胞菌對(duì)MPE的治療，銅綠假單胞菌甘露聚糖敏感性血凝酶將MPE中的CD163+ TAMs重新培養(yǎng)為M1巨噬細(xì)胞，提示CD163+ TAMs可作為MPE的潛在治療策略。

納米顆粒[15]逐漸被用于抗腫瘤巨噬細(xì)胞的極化。最新的數(shù)據(jù)表明，生物偶聯(lián)二氧化錳納米粒子通過誘導(dǎo)TAM向M1型表型反應(yīng)，提高化療反應(yīng)。合成的IL-12負(fù)載納米顆?？赡孓D(zhuǎn)巨噬細(xì)胞并產(chǎn)生抗腫瘤作用。

2.3 TAMs作為抗癌藥物的載體

大量的研究表明，通過減少腫瘤組織中巨噬細(xì)胞的數(shù)量，通過阻斷單核細(xì)胞的招募或消除腫瘤組織中已經(jīng)存在的TAMs，可以顯著降低腫瘤的主要生長和轉(zhuǎn)移位點(diǎn)的數(shù)量[16]。此外，還嘗試將TAMs重新編程為M1巨噬細(xì)胞或中和TAMs的促腫瘤產(chǎn)物[17]。另一種方法是使用TAMs作為抗癌藥物載體進(jìn)入腫瘤環(huán)境。TAMs作為抗癌藥物的載體[18]，這是最有希望的癌癥治療方法之一。據(jù)報(bào)道，巨噬細(xì)胞可以有效將金納米殼內(nèi)化，并將其釋放到腫瘤的低氧區(qū)域，在這些巨噬細(xì)胞周圍誘發(fā)癌細(xì)胞死亡。巨噬細(xì)胞內(nèi)部的納米粒子覆蓋著甘露糖，并運(yùn)載5-氟尿嘧啶，在小鼠肝癌腹腔轉(zhuǎn)移模型中應(yīng)用時(shí)，觀察到腫瘤生長受到抑制[19]。

3 TAMs相關(guān)治療

3.1靶向TAMs結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)治療

放療和化療在許多癌癥中都是很有用的治療方法，研究表明，在X線照射后，骨髓發(fā)生腫瘤細(xì)胞浸潤的幾率會(huì)增加。這與骨髓自身正常免疫環(huán)境破壞或者骨髓細(xì)胞損傷有關(guān)。然而，腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)間的相互作用仍未得到明確的解釋。在放射治療后觀察到腫瘤細(xì)胞DNA損傷、細(xì)胞死亡和增加的細(xì)胞缺氧，這已被證明會(huì)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞的招募[20]，并促進(jìn)動(dòng)物模型的腫瘤進(jìn)展。因此，TAM缺氧誘導(dǎo)因子- 1（HIF-1）路徑受到輻射會(huì)誘導(dǎo)腫瘤。更重要的是阻斷CSF1R信號(hào)似乎增強(qiáng)了其他幾種標(biāo)準(zhǔn)療法的療效。因此，CSF1R的阻斷已被證明可以提高胰腺腫瘤化療的療效。說明靶向TAMs結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)于腫瘤治療至關(guān)重要。

3.2 TAM靶向的免疫療法[21]

除了常規(guī)療法之外，免疫療法[22]已經(jīng)成為治療癌癥的有效策略。采用腫瘤抗原、體外激活T細(xì)胞和NK細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞治療，以及溶瘤病毒是免疫治療的方法，以激活效應(yīng)免疫細(xì)胞。最具發(fā)展前景的策略已計(jì)劃開始臨床應(yīng)用，是對(duì)免疫檢查點(diǎn)分子，如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）、程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）及其配體（PD-L1）抗體的管理。臨床證據(jù)顯示，越來越多的M2型TAMs與治療失敗和不同癌癥類型的不良預(yù)后相關(guān)。M2型 TAMs不僅表達(dá)了CTLA-4的配體，還表達(dá)了PD-L1，從而促進(jìn)了免疫抑制活性，這就為抗PD-L1的治療提供了靶點(diǎn)。因此，TAM靶向免疫治療也是一種很有前途的癌癥治療方法。這些免疫療法的策略包括直接破壞TAM，或者抑制巨噬細(xì)胞的招募[23]，或者使得M2（腫瘤促進(jìn)）型巨噬細(xì)胞向M1（腫瘤抑制）型巨噬細(xì)胞再極化。

3.3 改善靶向藥物向巨噬細(xì)胞的傳遞

在癌癥治療期間，將藥物運(yùn)送到特定的細(xì)胞類型一直是一個(gè)挑戰(zhàn)。為了提高藥物功效，已經(jīng)開發(fā)了脂質(zhì)體、納米顆粒和微球等系統(tǒng)。納米粒子在1～100 nm范圍內(nèi)，而脂質(zhì)體的直徑從400～2500 nm不等。巨噬細(xì)胞是一種專業(yè)的吞噬細(xì)胞，具有吞噬納米粒子和脂質(zhì)體的能力。因此，納米顆粒和脂質(zhì)體的配方已被開發(fā)出來，以高特異性和低毒性的TAMs運(yùn)輸抗腫瘤藥物。納米顆粒被用于不同的配方，從固體脂質(zhì)納米顆粒（SLNs）到聚合物、金屬離子或蛋白質(zhì)納米顆粒。到目前為止，有幾種納米顆粒的配方已經(jīng)證明了臨床的可行性，其中包括固體脂質(zhì)納米顆粒，其上載有抗腫瘤藥物順鉑和環(huán)糊精的聚合物納米顆粒，以及白蛋白納米顆粒的Abraxane（紫杉醇）。脂質(zhì)體含有一種磷脂雙層結(jié)構(gòu)，可以很容易地添加額外分子，而小脂質(zhì)體（50～100 nm）的脂質(zhì)體通過引入帶負(fù)電荷的脂質(zhì)體，如磷脂酰絲氨酸和磷脂酰甘油，被巨噬細(xì)胞吞噬。此外，還發(fā)現(xiàn)配體脂質(zhì)體比沒有配體的脂質(zhì)體更有效。具體地說，脂質(zhì)體是通過一種肽（GGPNLTGRW或RGD）選擇性的結(jié)合單核細(xì)胞的目標(biāo)整合素受體。有抗體的脂質(zhì)體（免疫脂質(zhì)體）能夠與巨噬細(xì)胞的Fc受體結(jié)合。如CD163抗體包覆脂質(zhì)體可用于靶向M2巨噬細(xì)胞。此外，研究巨噬細(xì)胞和DCs（樹突狀細(xì)胞）的凝集素受體的糖基化脂質(zhì)體，已經(jīng)被開發(fā)用于運(yùn)輸抗腫瘤的藥物，比如CpG-ODN（免疫增強(qiáng)劑）和Liposomal Doxil（脂質(zhì)體阿霉素，多喜）是一種基于阿霉素的低毒性和高特異性的脂質(zhì)體癌癥治療的成功例子。雖然脂質(zhì)體介導(dǎo)的TAMs治療缺陷已被證實(shí)，但脂質(zhì)體囊化劑是否能有效促進(jìn)M2樣的TAM復(fù)極化仍需進(jìn)一步研究。

3.4血管正?；委?/p>

由M2型的TAMs引起的異常腫瘤血管，是癌癥發(fā)病的關(guān)鍵標(biāo)志之一。異常的腫瘤血管對(duì)腫瘤的發(fā)展有促進(jìn)作用，因?yàn)槠涓淖兞薚ME并促進(jìn)了轉(zhuǎn)移。因此，血管正?；徽J(rèn)為是提高抗腫瘤治療的潛在途徑。唑來膦酸的抗腫瘤血管生成作用抑制自發(fā)乳腺發(fā)生癌變，其部分原因是抑制了促血管生成的M2型 TAMs的再極化。

綜上所述，巨噬細(xì)胞做為抗腫瘤治療的靶點(diǎn)具有極大的實(shí)用價(jià)值及臨床意義。同時(shí)，靶向TAMs是治療癌癥的又一種非常有價(jià)值的治療方法。最近正在進(jìn)行的針對(duì)TAMs的靶向治療實(shí)驗(yàn)、臨床前和臨床研究都取得了令人鼓舞的進(jìn)展[24]。我們相信，在未來的癌癥患者中，有針對(duì)性的TAMs靶向治療[25]將會(huì)被廣泛應(yīng)用，提高癌癥患者的療效及生存質(zhì)量，為治療腫瘤提供更有效的途徑和方法。

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（收稿日期：2018-07-04）