陳曉霞 王彬彬 顧錫冬

[摘要] 輔助內(nèi)分泌治療是目前國內(nèi)外推薦的標(biāo)準(zhǔn)的激素受體陽性乳腺癌的輔助治療手段。然長期使用內(nèi)分泌藥物治療乳腺癌，將使患者產(chǎn)生激素減退相關(guān)的不良反應(yīng)，降低患者內(nèi)分泌治療的依從性，影響乳腺癌的治療效果。祖國傳統(tǒng)中醫(yī)藥能從整體觀出發(fā)，辨證論治已成為降低長期使用內(nèi)分泌藥物所引起的不良反應(yīng)的重要治療手段之一。本文將對臨床常用的乳腺癌輔助內(nèi)分泌藥物所引起的相關(guān)不良反應(yīng)作一總結(jié)，并從中醫(yī)藥角度概述其病因病機(jī)及治法方藥。

[關(guān)鍵詞] 乳腺癌;內(nèi)分泌藥物;不良反應(yīng);中醫(yī)藥治療

[中圖分類號] R737.9? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）04-0157-04

[Abstract] Adjunctive endocrine therapy is the standard adjuvant treatment for hormone receptor-positive patients with breast cancer currently recommended at home and abroad. However， long-term use of endocrine drugs to treat breast cancer may cause adverse reactions related to hormone reduction， reduce the compliance of patients with endocrine therapy， and affect the therapeutic effect of breast cancer. Traditional Chinese medicine can treat the patients differentially from a holistic view， and has become one of the important treatments to reduce the adverse reactions caused by long-term use of endocrine drugs. This article will summarize the adverse reactions caused by adjuvant endocrine therapy for breast cancer and outline the pathogenesis and treatment from the perspective of Chinese medicine.

[Key words] Breast cancer;Endocrine drugs;Adverse reactions;Chinese medicine treatment

在眾多威脅女性身心健康的惡性腫瘤中，乳腺癌最為常見，且該病在發(fā)病率逐年提高的同時(shí)，其發(fā)病年齡也呈現(xiàn)出年輕化的趨勢。乳腺癌患者中約有60%處于絕經(jīng)前狀態(tài)[1]，其中激素依賴型約占50%，因而靶向作用于雌激素的內(nèi)分泌治療是激素受體陽性患者的首選治療手段[2]，也是目前國內(nèi)外推薦的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療手段。然長期的應(yīng)用輔助內(nèi)分泌類藥物在延長患者生命期限的同時(shí)也給大多數(shù)患者帶來了不良反應(yīng)，致使他們治療的依從性下降，影響疾病治療效果。在我國，中醫(yī)藥從整體觀出發(fā)，辨證分析是降低長期輔助內(nèi)分泌治療所引起的不良反應(yīng)的重要治療措施之一。

1 乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療藥物

激素依賴型乳腺癌，其腫瘤細(xì)胞的增殖生長主要是通過人體內(nèi)的孕激素受體（PR）、雌激素受體（ER）來實(shí)現(xiàn)的。內(nèi)分泌治療通過藥物競爭性地拮抗雌、孕激素與ER、PR的結(jié)合，阻斷了它們的合成，以此來改變激素依賴型乳腺腫塊生長所需的內(nèi)分泌環(huán)境，延緩或阻止了腫瘤細(xì)胞的增殖，從而減緩病情進(jìn)展[3]。縱觀乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療的發(fā)展全程，現(xiàn)臨床上常用的內(nèi)分泌藥物主要有以下四種。

1.1抗雌激素類藥物

研究表明，該類藥物能結(jié)合和（或）阻斷癌細(xì)胞中的雌激素受體，通過這種途徑降低雌激素的作用?？勾萍に仡惖拇硭幱兴舴遥═AM）和托瑞米芬，絕經(jīng)前或后的PR、ER陽性的乳腺癌患者均適用該類藥物。

1.2第三代芳香化酶抑制劑（AIs）

事實(shí)上，女性體內(nèi)的一部分雌激素是由雄激素轉(zhuǎn)化而來的，而芳香化酶則是這轉(zhuǎn)化過程中的主要代謝酶，是絕經(jīng)后激素依賴型乳腺癌患者體內(nèi)雌激素水平升高的主要原因[4-5]。而芳香化酶抑制能阻止雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，有效降低體內(nèi)雌激素水平，并抑制細(xì)胞增長，常用于絕經(jīng)后及人為絕經(jīng)的乳腺癌患者。常用的有甾體類的依西美坦及非甾體類的來曲唑、阿那曲唑。

1.3雌激素受體下調(diào)劑類

氟維司群作為一種新型的雌激素受體下調(diào)劑，主要用于絕經(jīng)后激素受體陽性的晚期乳腺癌患者。它與ER的親和力與雌二醇相似，能競爭性結(jié)合ER，阻止內(nèi)源性雌激素與ER結(jié)合，從而阻斷雌激素調(diào)節(jié)的基因轉(zhuǎn)錄通路，降低ER在癌細(xì)胞中的作用，抑制腫瘤生長。

1.4 促黃體生成素釋放激素拮抗劑

常用的有亮丙瑞林、戈舍瑞林。此類藥物可抑制垂體促黃體生成素的合成，長期使用可使人體中的雌激素水平下降，主要用于絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期的乳腺癌治療。

2 輔助內(nèi)分泌治療的長期性

現(xiàn)有的乳腺癌診治指南指出，對ER、PR陽性的患者，不論患者年齡、月經(jīng)情況、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、HER-2的表達(dá)情況、是否接受過輔助化療，在一定程度上均應(yīng)接受規(guī)范的輔助內(nèi)分泌治療。目前在臨床上，輔助內(nèi)分泌藥物中得到一致肯定的是TAM。對于絕經(jīng)前或絕經(jīng)后激素受體陽性的早期乳腺癌，TAM均適用，5年的治療周期一直是早期激素依賴型乳腺癌治療的標(biāo)準(zhǔn)[6-7]。對接受輔助化療和輔助內(nèi)分泌治療的患者，應(yīng)先接受輔助化療，然后序貫行輔助內(nèi)分泌治療。對絕經(jīng)后激素受體陽性早期乳腺癌患者推薦AIs或TAM之后序貫AIs的標(biāo)準(zhǔn)5年內(nèi)分泌治療或4.5～6.0年的TAM治療后序貫AIs的乳腺癌輔助內(nèi)分泌延期治療。由此可見，乳腺癌患者至少需要5年的內(nèi)分泌治療周期。這樣的長期性治療會(huì)使患者依從性降低，治療效果大打折扣。相關(guān)研究顯示，TAM用藥的依從性可從第1年的83%降至第4年的不足50%[8]，而服用AIs的患者隨著治療時(shí)間的延長，其依從性也逐年下降[9]。

3 輔助內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)

3.1骨質(zhì)疏松

隨者機(jī)體年齡的增長，人體內(nèi)的骨代謝轉(zhuǎn)換率逐年遞減。在這一過程中，成骨細(xì)胞的活性降低，破骨細(xì)胞的重吸收功能增強(qiáng)，處于兩者之間的平衡被打破，最終導(dǎo)致了骨質(zhì)的疏松。輔助內(nèi)分泌治療會(huì)降低人體內(nèi)的雌激素水平，從而破壞骨吸收和骨形成之間的動(dòng)態(tài)平衡。這一動(dòng)態(tài)平衡的破壞會(huì)使骨小梁結(jié)構(gòu)疏松，同時(shí)也會(huì)加快骨量丟失速度，增加骨折及骨質(zhì)疏松等不良事件的發(fā)生率，降低了患者對內(nèi)分泌治療的依從性及生活質(zhì)量[10]。多項(xiàng)研究表明，使用AIs行輔助內(nèi)分泌治療，會(huì)加快體內(nèi)雌激素水平的下降，加速骨質(zhì)丟失。臨床上長期使用AIs類藥物的患者?？梢婈P(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛、肌肉疼痛的發(fā)生，其骨質(zhì)疏松及骨折的發(fā)生率往往較一般患者要高。研究顯示，相較于健康女性，乳腺癌患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)要增加31%。

3.2 類更年期綜合征

盡管臨床上各種內(nèi)分泌藥物的機(jī)制各不相同，但其最終的目的均是降低雌激素的水平。這一過程將會(huì)干擾人體正常的內(nèi)分泌功能，使大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)減少，中樞自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能受損，而出現(xiàn)一系列類似更年期綜合征表現(xiàn)，如潮熱汗出、五心煩熱、急躁易怒、月經(jīng)紊亂等。TAM與AIs有著各自的作用機(jī)理及不同的不良反應(yīng)，但均能出現(xiàn)類似上述的類更年期癥狀。TAM在一定程度上還使會(huì)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率增高。

3.3 肝臟損害及脂肪病變

輔助內(nèi)分泌治療在降低雌激素水平，抑制腫瘤細(xì)胞增殖的同時(shí)，也抑制了雌激素對脂蛋白的分解作用。該分解作用的降低使得脂肪在肝細(xì)胞中大量堆積，從而誘發(fā)了脂肪肝的發(fā)生發(fā)展。脂肪成分的重度變性將會(huì)引起嚴(yán)重的肝功能障礙，隨著時(shí)間進(jìn)展發(fā)展為肝細(xì)胞壞死。早在20世紀(jì)末，國外就有研究報(bào)道稱脂肪肝的發(fā)病率在乳腺癌患者中要明顯高于正常人，其中以TAM行輔助內(nèi)分泌治療的患者的脂肪肝發(fā)生率明顯上升。國內(nèi)也對TAM輔助治療與脂肪肝發(fā)生幾率做了大量研究，稱兩者之間密切相關(guān)，認(rèn)為不同年齡和體重的患者脂肪肝的發(fā)生率有所不同，年齡越大，脂肪肝的發(fā)生率越高。

3.4 血脂相關(guān)性心血管疾病

雌激素能促進(jìn)人體脂質(zhì)代謝，而絕經(jīng)后的患者雌激素水平下降，使血脂異常發(fā)生率明顯上升，藺患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)也增加，這嚴(yán)重影響了患者治療的依從性及生存質(zhì)量[11]。有研究結(jié)果顯示[12-13]，非甾體類芳香化酶抑制劑（阿那曲唑和來曲唑）可使患者的總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDC-C）升高;而甾體類芳香化酶抑制劑（依西美坦）則可降低TC水平，對LDL-C無不良影響。有報(bào)道稱，TAM在降低總膽固醇和低密度脂蛋白水平的同時(shí)也會(huì)增加靜脈血栓和中風(fēng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

4 中醫(yī)對乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療不良反應(yīng)認(rèn)識

4.1 乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療相關(guān)骨質(zhì)酥松的中醫(yī)藥干預(yù)

傳統(tǒng)中醫(yī)中所述的“骨痹”、“骨萎”、“骨枯”與我們現(xiàn)在的骨質(zhì)疏松癥的典型癥狀和體征極其相似。腎為先天之本，藏精而主骨生髓。我國歷代醫(yī)家認(rèn)為脾腎虛損是骨質(zhì)疏松的主要原因。乳腺癌患者術(shù)后脾氣虧虛，筋脈失養(yǎng)，同時(shí)服用抗雌激素藥物后，腎陰腎陽失和，精氣不足，無以充養(yǎng)骨髓，致使骨失髓養(yǎng)，軟弱廢用。故對于乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療所引起的骨質(zhì)疏松，補(bǔ)腎健脾法是重要的治療方法之一。臨床實(shí)驗(yàn)研究表明，補(bǔ)腎填精類中藥不但不影響乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療的效果，而且可以提高患者的骨密度，緩解肌肉疼痛，減少骨關(guān)節(jié)受損[14-15]。臨床報(bào)道稱，中藥中的丹參、地黃、淫羊藿、補(bǔ)骨脂[16-19]等能同時(shí)作用于肝臟、脾臟、腎臟、血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等重要臟腑組織，在很大程度上消除骨質(zhì)疏松的致病因素，改善機(jī)體骨質(zhì)狀態(tài)。李鐵等[20]指出知柏地黃丸對行TAM治療后所出現(xiàn)的腰膝酸軟無力、煩躁易怒、潮熱汗出、失眠多夢等副作用有良好的治療效果。張小玲[21]則以逍遙散加味治療內(nèi)分泌治療的不良反應(yīng)，用牛膝、五靈脂治療骨關(guān)節(jié)疼痛不適，杜仲、狗脊等治療腰膝酸軟;女貞子、墨旱蓮、補(bǔ)骨脂等治療骨質(zhì)疏松，取得了較好的治療效果。

4.2 乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療相關(guān)類更年期綜合征的中醫(yī)藥干預(yù)

類更年期綜合征在中醫(yī)可參考“臟躁”、“汗證”、“不寐”等辨證論治。主要病因是由于機(jī)體內(nèi)腎精虛衰，天葵將竭，腎陰、腎陽失和，或腎陰不足，腎陽偏亢，或腎陽虛衰，溫煦失司，臟腑經(jīng)絡(luò)不得溫養(yǎng)，致使機(jī)體內(nèi)出現(xiàn)功能紊亂，臨床上表現(xiàn)為五心煩熱、潮熱汗出等癥。蔣益蘭等[22]應(yīng)用益腎調(diào)肝方治療經(jīng)內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)類更年期綜合征的肝腎陰虛型取得了良好的治療效果。該方有六味地黃丸、二至丸、牡蠣散三方加減劃栽而成，以六味地黃丸為滋補(bǔ)腎陰的基礎(chǔ)，二至丸滋陰補(bǔ)血，牡蠣散斂陰止汗，同時(shí)加于郁金、佛手行氣解郁、舒暢氣機(jī)，百合養(yǎng)陰寧心安神，共奏益腎養(yǎng)陰、調(diào)肝理氣、安神寧心之效。

4.3 乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療相關(guān)性血脂異常的中醫(yī)藥干預(yù)

在中醫(yī)藥發(fā)展史中，并沒有確切的內(nèi)分泌治療相關(guān)的血脂異常的中醫(yī)藥病名，但根據(jù)其病因病機(jī)，常將其歸屬于中醫(yī)學(xué)中的“脅痛”、“痞滿”、“痰瘀”等范疇。肝氣不疏，脾失運(yùn)化，腎氣虧虛，痰瘀互結(jié)，故肝脾腎功能失調(diào)為本病之本，痰濕瘀蘊(yùn)結(jié)為該病之標(biāo)。臨床上其中醫(yī)治療以補(bǔ)腎健脾、疏肝理氣、化痰利濕、活血軟堅(jiān)散結(jié)為基本治法。臨床研究表明，健脾祛濕化痰這一中醫(yī)藥治法可明顯改善高脂血癥患者的血脂情況，并能有效控制高脂血癥所帶來的臨床癥狀[23]。有些基礎(chǔ)研究[24-25]表明，通過健運(yùn)脾胃之法可以提高低密度脂蛋白受體的表達(dá)，加速脂質(zhì)代謝。中醫(yī)藥治療藥物性肝損傷也得到了肯定的療效，如赤芍、白術(shù)、山楂、丹參等有補(bǔ)脾護(hù)肝、涼血利膽、活血祛瘀、祛脂消食等功效，能促進(jìn)肝功能的恢復(fù)，并經(jīng)實(shí)驗(yàn)及臨床證實(shí)無明顯不良反應(yīng)。

總之，輔助內(nèi)分泌治療是目前國內(nèi)外乳腺癌的有效治療手段，對激素受體陽性乳腺癌患者具有重要的臨床意義。但內(nèi)分泌治療在抑制腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的同時(shí)，因其治療期限較長，也容易導(dǎo)致患者出現(xiàn)諸如骨質(zhì)疏松、類更年期綜合征、藥物性肝損傷等不良反應(yīng)，使患者治療依從性降低，生活質(zhì)量下降。對此現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無十分理想的干預(yù)措施，而中醫(yī)藥治療從整體觀出發(fā)，辨證分析，通過調(diào)整人體的氣血陰陽、臟腑經(jīng)絡(luò)，可在一定程度上能緩解內(nèi)分泌治療帶來的不良反應(yīng)，增加其治療依從性，改善生存質(zhì)量。因此，在行乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療時(shí)最好配合行中醫(yī)藥治療，通過中醫(yī)治療來降低內(nèi)分泌治療帶來的不良反應(yīng)，使輔助內(nèi)分泌治療療效達(dá)到最佳。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Fan L，Strasser-Weippl K，Li JJ，et al. Breast cancerin China[J]. Lancet Oncol，2014，15（7）：279-289.

[2] Abraham J，Caldera H，Coleman R，et al.Endocrine therapy and related issues in hormone receptor-positive early breast cancer：A roundtable discussion by the breast cancer therapy expert group（BCTEG）[J].Breast Cancer Res Treat，2018，169（1）：1-7.

[3] 中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì).中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2015版）[J].中國癌癥雜志，2015， 25（9）：692-754.

[4] Li Q，Zhao X，Wang S， et al. Letrozole induced low estrogen levels affected the expressions of duodenal and renal calcium-processing gene in laying hens[J].Gen Comp Endocrinol，2018，255：49-55.

[5] Beom SH，Oh J，Kim TY，et al. Efficacy of letrozole as first-line treatment of postmenopausal women with hormone receptor-positive metastatic breast cancer in Korea[J].Cancer Res Treat， 2017，49（2）：454-463.

[6] Milovanovic J，Todorovic-Rakovic N，Abu Rabi Z，et al.The role of interleukin 8 and matrix metalloproteinases 2 and 9 in breast cancer treated with tamoxifen[J].Journal of the Balkan Union of Oncology，2017，22（3）：628-637.

[7] Tyler R Chesney，Jennifer Xin Yin，Nikoo Rajaee，et al.Tamoxifen with radiotherapy compared with Tamoxifen alone in elderly women with early-stage breast cancer treated with breast conserving surgery：A systematic review and Meta-analysis[J].Radiother Oncol，2017，123（1）：1-9.

[8] Takagi K，Miki Y，Ishida T，et al.The interplay of endocrine therapy，steroid pathways and therapeutic resistance：Importance of androgen in breast carcinoma[J].Mol Cell Endocrinol，2017，466：31-37.

[9] Partridge AH，LaFountain A，Mayer E，et al. Adherence to initial adjuvant anastrozole therapy among women with early-stage breast cancer[J].J Clin Oncol，2008，26（4）：556-562.

[10] 胡蘭，姚莉，范芳芳.151例乳腺癌患者骨丟失及藥物防治現(xiàn)況調(diào)查[J].中國骨質(zhì)疏松雜志，2017，23（11）：1484-1487.

[11] 梁榮華，黃旭暉，王昌俊.中醫(yī)藥對乳腺癌內(nèi)分泌治療致骨質(zhì)疏松的機(jī)理探討[J].陜西中醫(yī)，2015，35（7）：882-885.

[12] Lenihan DJ，Esteva FJ. Multidisciplinary strategy for managing cardiovascular risks when treating patients with early breast cancer[J].Oncologist，2008，13（12）：1224-1234.

[13] Amir E，seruga B，Niraula S，et al. Toxicity of adjuvant endocrine therapy in postmenopausal breast cancer patients：A systematic review and meta-analysis[J].J Nati Cancer Inst，2011，103（17）：1299-1309.

[14] 喻璐，補(bǔ)腎法對絕經(jīng)后芳香化酶抑制劑治療乳腺癌患者雌激素水平的影響[D].廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2011.

[15] 趙怡.補(bǔ)腎法對乳腺癌芳香化酶抑制劑相關(guān)骨丟失的臨床觀察[D].廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2011.

[16] Wang X，Morris-Natschke Susan L，Lee KH.New developments in the chemistry and biology of the bioactive constituents of Tanshen[J].Med Res Rev，2007，27（1）：133-148.

[17] 賈正平，張汝學(xué)，曾艷.地黃化學(xué)成分及藥理研究進(jìn)展[J].中成藥，2006，28（4）：609-611.

[18] 孟寧，孔凱，李師翁.淫羊藿屬植物化學(xué)成分及藥理活性研究進(jìn)展[J].西北植物學(xué)報(bào)，2010，30（5）：1063-1073.

[19] 吳疆，魏巍，袁永兵.補(bǔ)骨脂的化學(xué)成分和藥理作用研究進(jìn)展[J].藥物評價(jià)研究，2011，34（3）：217-219.

[20] 李鐵，卓睿.知柏地黃丸降低三苯氧胺治療乳腺癌乳腺癌產(chǎn)生的毒副作用臨床研究[J].廣西中醫(yī)藥，2009，32（4）：192-194.

[21] 張小玲.逍遙散加味緩解乳腺癌內(nèi)分泌不良反應(yīng)84例[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，21（11）：754-756.

[22] 蔣益蘭，趙曄，蔡美.益腎調(diào)肝方治療乳腺癌患者類更年期綜合征肝腎陰虛證的臨床研究[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，32（11）：61-64.

[23] 馮錦.健脾化痰祛濕方治療高脂血癥脾虛痰濁型56例[J].中國中醫(yī)藥科技，2012，19（1）：93.

[24] 冷雪，賈連群，楊關(guān)林，等.化瘀祛痰方對脾虛型高血脂癥大鼠肝臟SREBP-2信號通路的干預(yù)作用[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，35（3）：320-326.

[25] 賈連群，陳文娜，趙秋宇，等.化瘀祛痰方藥對動(dòng)脈粥樣硬化型小鼠肝臟膽固醇代謝相關(guān)基因表達(dá)調(diào)控的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志，2014，39（1）：214-218.

（收稿日期：2018-08-21）