阿麗亞克孜·艾合麥提 艾山江·玉素甫江沙晶 地力木拉提·阿米提 李紅燕 瑪依努爾·買買提*

作者單位：830001新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種炎性自身免疫性脫髓鞘疾病，水通道蛋白-4(aquaporin 4，AQP4)抗體作為特異性血清及腦脊液生物標志物，在NMOSD的診斷中具有高度的特異性和敏感性，在鑒別診斷方面也起到了重要的作用。2015年國際NMO診斷小組確診73%～90%的NMOSD患者存在AQP4抗體[1]，剩余10%～27%表現(xiàn)為血清反應(yīng)陰性的NMOSD患者中至少一部分具有另一種特異性抗體。隨著研究的深入，AQP4抗體陰性的NMOSD患者體內(nèi)檢測到髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)抗體等膠質(zhì)細胞抗體，MOG主要分布于髓鞘細胞表面，在NMO患者中發(fā)現(xiàn)MOG抗體滴度較正常人高[2]。光學相干斷層成像術(shù)(OCT)是一種相干光原理設(shè)計的可透射組織的超聲成像技術(shù)，可測量視盤周圍視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(RNFL)、中央凹、黃斑厚度等。近年來通過OCT檢測發(fā)現(xiàn)NMOSD可有不同程度的視網(wǎng)膜微觀結(jié)構(gòu)損傷，最突出的是RNFL厚度的變薄，其機制為無髓鞘的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維出現(xiàn)軸突損傷[3]。不少研究中學者提出OCT檢查在NMOSD診療中具有一定的參考價值。多項研究表明NMOSD在OCT下有明顯RNFL的變薄，而且隨著抗體狀態(tài)的不同，RNFL層也表現(xiàn)出一定的差異[4-9]?；贏QP4抗體在NMOSD診斷中的重要性，既往研究對象多以AQP4抗體陽性和陰性分組做對比研究，并未將AQP4抗體陰性群體中的MOG抗體陽性患者進行區(qū)分。

本研究中分析比較腦脊液、血清MOG抗體陽性NMOSD與經(jīng)典AQP4抗體陽性NMOSD患者臨床癥狀及OCT下RNFL厚度，采用更加精確的鐘點位分析法，探究AQP4抗體陽性與MOG抗體陽性NMOSD患者視網(wǎng)膜微觀結(jié)構(gòu)損傷的特點，期望有助于臨床醫(yī)師提高對MOG抗體陽性NMOSD患者臨床特點及視網(wǎng)膜微觀結(jié)構(gòu)損傷的認識，為進一步臨床診斷、治療及預(yù)后的長期監(jiān)測提供參考。

1 對象和方法

1.1.1觀察對象：自2017-01—2018-10期間就診于新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的NMOSD患者27例， 男7例、女20例，年齡23～73歲，平均(42.22±14.38)歲，獲得所有參與者的知情同意，均采取血清與腦脊液標本。納入標準：NMOSD患者均符合2015版視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷標準[10]；性別、年齡不限；住院期間均接受OCT檢查，臨床資料完整。排除標準：AQP4抗體及MOG抗體雙抗體陰性、雙陽性；青光眼、糖尿病、視網(wǎng)膜病變及影響視神經(jīng)的視路疾病，影響檢查的嚴重屈光間質(zhì)混濁，屈光度>-3.0 DS。

同期選擇健康志愿者20名，男5名、女15名，年齡28～70歲，平均(43.80±11.91)歲。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。入選標準：健康志愿者性別及年齡同入選NMOSD患者相匹配；最佳矯正視力>1.0；無視神經(jīng)或視網(wǎng)膜病變及眼部手術(shù)史；獲得所有參與者的知情同意。

1.1.2主要試劑和儀器：水通道蛋白4自身抗體CBA檢測試劑盒(歐盟診斷技術(shù)有限公司)，人抗髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白抗體(Ig-G)酶聯(lián)免疫試劑盒(武漢華美生物診斷技術(shù)公司)，TOPCON 3D-1000 OCT(北京拓普康醫(yī)療器械有限公司)。

1.2方法回顧性分析27例NMOSD患者的臨床資料，包括發(fā)病年齡、性別、病程、臨床癥狀、復(fù)發(fā)次數(shù)以及OCT檢測的各鐘點位視網(wǎng)膜RNFL厚度等。根據(jù)血清AQP4抗體及腦脊液MOG抗體檢測結(jié)果。將NMOSD患者分為AQP4抗體陽性和MOG抗體陽性兩組，對比分析兩組的臨床資料。

本研究所有NMOSD患者的血清及腦脊液標本均由我院采集后送至北京大學第一醫(yī)院神經(jīng)免疫實驗室采用轉(zhuǎn)染細胞技術(shù)(cell-based assay，CBA)定性檢測NMOSD患者的血清及腦脊液AQP4抗體。經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附試驗(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)定性檢測血清及腦脊液MOG抗體。

對NMOSD組及健康對照組均行OCT檢查，檢測受試者雙眼，檢查時取坐位，下頜置于頜架，調(diào)眼位至適當位置，采取內(nèi)注視的方法，注視鏡頭內(nèi)視標。由同一操作熟練的檢查者執(zhí)行，以視盤中點為中心的直徑3.45 mm環(huán)形掃描，經(jīng)計算機圖像分析程序整合出RNFL厚度，連續(xù)進行3次測量取平均值，記錄環(huán)形掃描鐘點位1點鐘位至12點鐘位的順序為上、鼻、下、顳方向，記錄順序右眼結(jié)果為順時針方向，左眼為逆時針方向。將獲取的RNFL厚度數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。

1.3統(tǒng)計學處理采用SPSS24.0軟件進行分析。計數(shù)資料以例(%)表示，兩組間比較采用Fisher精確檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，兩組間比較采用LSD-t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(上、下四分位數(shù))表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗曼-惠特尼U檢驗。以P<0. 05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1一般臨床資料比較具體見表1。本組中NMOSD患者中MOG抗體陽性12例、AQP4抗體陽性15例。AQP4抗體陽性組NMOSD患者與MOG抗體陽性組NMOSD患者比較，發(fā)病年齡、性別比例、病程及復(fù)發(fā)次數(shù)差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。

表1 兩組NMOSD患者一般資料比較

注：NMOSD：視神經(jīng)脊髓炎譜系病，表2、3、4同；AQP4：水通道蛋白4，表2、4同；MOG：髓鞘少突膠質(zhì)糖蛋白，表2、4同；a中位數(shù)(上、下四分位數(shù))

2.2核心臨床癥狀具體見表2。MOG抗體陽性NMOSD患者出現(xiàn)視神經(jīng)炎的比例高于AQP4抗體陽性患者，出現(xiàn)脊髓炎比例低于AQP4抗體陽性患者(均P<0.05)，但同時合并視神經(jīng)炎和脊髓炎的兩NMOSD組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。此外，2例患者出現(xiàn)了視神經(jīng)炎和脊髓炎以外的其他核心臨床癥狀，其中1例MOG抗體陽性NMOSD患者出現(xiàn)最后區(qū)綜合征和腦干綜合征，1例AQP4抗體陽性NMOSD患者出現(xiàn)腦干綜合征。

表2 兩組NMOSD患者核心臨床癥狀的比較〔n(%)〕

2.3各組OCT下視網(wǎng)膜微觀結(jié)構(gòu)損傷特點比較

2.3.1NMOSD組與對照組的RNFL厚度比較：NMOSD組54只眼，健康對照組40只眼。在1點鐘位、6點鐘位、7點鐘位、8點鐘點位、9點鐘位、10點鐘位、11點鐘位、12點鐘位NMOSD組顯著變薄(P<0.05)，具體見表3。

2.3.2兩種不同抗體陽性NMOSD患者RNFL厚度的比較：AQP4抗體陽性組30只眼，MOG抗體陽性組24只眼，AQP4抗體陽性NMOSD組RNFL厚度在9點鐘位、12點鐘位比MOG抗體陽性NMOSD組薄(P<0.05)，具體見表4。

表3 病例組與對照組RNFL層厚度在各鐘點位的比較

注：RNFL：視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層，表4同

表4 AQP-4抗體陽性與MOG抗體陽性NMOSD患者RNFL厚度比較

3 討論

近年來，很多研究者通過OCT檢測評價NMOSD及多發(fā)性硬化(MS)的RNFL及黃斑部神經(jīng)節(jié)細胞復(fù)合體不同損傷情況。在既往研究中多數(shù)研究者都以AQP4抗體陽性與陰性分組對比研究，其中在抗體陰性組里并未將MOG抗體陽性患者具體區(qū)分，在分析時幾乎所有研究者均采用象限分析法(上、下、顳、鼻象限)去分析RNFL及其他視網(wǎng)膜層的厚度。目前關(guān)于MOG抗體介導的特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病缺乏統(tǒng)一的診斷標準，有學者稱其為“MOG抗體病”，認為此類疾病臨床表現(xiàn)與其他類型脫髓鞘病有一定的重疊，這些表現(xiàn)在AQP4抗體陰性視神經(jīng)脊髓炎譜系病、急性播散性腦脊髓膜炎、復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎和急性橫貫性脊髓炎等疾病中均有體現(xiàn)[11]。既往研究者認為MOG抗體在MS發(fā)病中發(fā)揮重要作用[12]，之后的研究者在部分AQP4抗體陰性的NMOSD患者血清中發(fā)現(xiàn)了MOG抗體，并發(fā)現(xiàn)其臨床特點與經(jīng)典AQP4抗體陽性NMOSD有所區(qū)別，認為兩者的發(fā)病機制可能不同。目前關(guān)于MOG抗體陽性NMOSD患者的臨床及視網(wǎng)膜微觀結(jié)構(gòu)損傷特點國內(nèi)研究較少。本研究回顧性分析MOG抗體陽性NMOSD與經(jīng)典AQP4抗體陽性NMOSD患者之間臨床特征及視網(wǎng)膜微觀結(jié)構(gòu)損傷的特點，期望有助于臨床醫(yī)師提高對MOG抗體陽性NMOSD患者臨床特征及視網(wǎng)膜微觀結(jié)構(gòu)損傷的認識，以及今后對MOG抗體陽性NMOSD診斷及治療。

日本學者SATO等[13]的研究表明，不同于AQP4抗體陽性NMOSD患者以女性發(fā)病為主，MOG抗體陽性NMOSD患者的男性比例更高，且MOG抗體陽性患者發(fā)病年齡略高于AQP4抗體陽性患者?？敌旅返萚14]的一項多中心研究發(fā)現(xiàn)MOG抗體陽性患者男女比例基本相等，發(fā)病年齡較AQP4抗體陽性NMOSD組小。而本研究MOG抗體陽性NMOSD患者男女比例為1︰2，女性多于男性，發(fā)病年齡小于AQP4抗體陽性NMOSD組，但兩組差異無統(tǒng)計學意義。本研究結(jié)果與上述研究略有不同，這可能與納入的樣本量較少有關(guān)。該研究MOG陽性NMOSD組在復(fù)發(fā)病程上與AQP4抗體陽組無差異，這與Van Pelt等[15]的研究結(jié)果一致。

Kitley等[16]的研究指出MOG抗體陽性患者相比于AQP4抗體陽性患者更容易發(fā)生視神經(jīng)炎。本研究MOG抗體陽性NMOSD出現(xiàn)視神經(jīng)比例(91.6%)高于AQP4抗體陽性組(46.6%)，MOG抗體陽性NMOSD合并視神經(jīng)炎較AQP4抗體陽性組多，也提示MOG抗體NMOSD視神經(jīng)更易受累。目前國內(nèi)外關(guān)于MOG抗體陽性NMOSD更易視神經(jīng)受累的機制不明確，推測可能與MOG在視神經(jīng)區(qū)高表達有關(guān)。本組中AQP4陽性NMOSD合并脊髓炎較MOG抗體陽性組多，提示AQP-4抗體陽性NMOSD脊髓更易受累。同時，本研究中合并視神經(jīng)炎和脊髓炎的患者兩組間無差異，與張星虎等[17]的研究相似。

目前國內(nèi)外有大量的研究均顯示NMOSD患者視網(wǎng)膜RNFL層較正常對照組有顯著變薄的特點，本研究發(fā)現(xiàn)1點鐘位、6點鐘位、7點鐘位、8點鐘點位、9點鐘位、10點鐘位、11點鐘位、12點鐘位等超過半數(shù)象限區(qū)域顯著變薄，這與既往的報道一致[4，6，8-9]。

AQP4抗體所致視網(wǎng)膜微觀結(jié)構(gòu)損傷RNFL厚度改變相關(guān)的國內(nèi)外研究較多，而關(guān)于MOG抗體陽性NMOSD患者的視網(wǎng)膜微觀結(jié)構(gòu)損傷研究較少。其中Stiebel-Kalish等[18]的一項隊列研究顯示MOG抗體陽性組患者的視網(wǎng)膜RNFL層較AQP4陽性組可以更好地保留；該文獻提到MOG抗體陽性視神經(jīng)炎較MS及AQP4抗體陽性的NMOSD而言，RNFL變薄程度最重。本研究中AQP4抗體陽性NMOSD患者RNFL變薄程度更重，MOG陽性NMOSD視網(wǎng)膜微觀結(jié)構(gòu)損傷相對較輕。推測這種損傷的差異可能是由AQP4與MOG在視網(wǎng)膜上分布的不同所致。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)MOG抗體陽性NMOSD更易出現(xiàn)視神經(jīng)炎，脊髓受累較AQP4抗體陽性NMOSD少見。AQP4、MOG兩種抗體陽性NMOSD患者存在明顯的視網(wǎng)膜微觀結(jié)構(gòu)的損傷，其中MOG抗體陽性NMOSD較AQP4抗體陽性NMOSD視網(wǎng)膜微觀損傷輕。本研究存在一定的局限性，首先納入的樣本量較少，其次本研究MOG抗體的檢測方法為ELISA法，其特異度及靈敏度都低于CBA法，存在假陽性和假陰性的可能，在未來的研究中可以采用CBA法進一步探討。RNFL是視網(wǎng)膜損傷研究的熱點之一，但是只反映了部分視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的損傷，隨著OCT技術(shù)的發(fā)展，視網(wǎng)膜深層其他細胞層如節(jié)細胞層、內(nèi)從狀層、外核層等在NMOSD的變化已開始被關(guān)注。相信對不同抗體陽性NMOSD患者深層視網(wǎng)膜微觀結(jié)構(gòu)的深入研究有助于進一步了解不同抗體NMOSD的致病機制。