董明睿 王麗 孫青 孫少杰 郝慧 嚴莉 段曉慧 王云云 焦勁松 劉尊敬 彭丹濤 汪仁斌

作者單位：100029中日友好醫(yī)院神經(jīng)科(董明睿、王麗、孫青、孫少杰、郝慧、嚴莉、段曉慧、焦勁松、劉尊敬、彭丹濤、汪仁斌)；100029中日友好醫(yī)院保健部二部 (王云云)

一氧化二氮(nitrous oxide，N2O)是一種無色有甜味的氣體，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要作用于N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體[1-2]和阿片受體[3]并間接抑制T型鈣離子通道[4]，產(chǎn)生麻醉和鎮(zhèn)痛作用，早期常被用于牙科手術的麻醉和止痛。吸入N2O可以刺激內(nèi)啡肽的釋放，產(chǎn)生短暫的愉悅體驗，使人發(fā)笑，俗稱‘笑氣’。歐美國家娛樂場所聚會中有N2O濫用情況，近年來國內(nèi)濫用N2O者亦有增多趨勢。正常情況下N2O麻醉后不會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀，但長期或一次性大量吸入導致維生素B12缺乏或失活、血清同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)水平升高[5-6]，出現(xiàn)貧血、神經(jīng)系統(tǒng)病變等毒副作用。2016年我們報道了濫用N2O導致脊髓亞急性聯(lián)合變性伴周圍神經(jīng)病1例[7]，其后陸續(xù)收治吸食N2O所致神經(jīng)系統(tǒng)損害的患者，本文重點分析吸食N2O導致周圍神經(jīng)病變的臨床、神經(jīng)電生理特點，以提高對N2O中毒性周圍神經(jīng)病的認識。

1 對象和方法

1.1研究對象2015-07—2018-03期間中日友好醫(yī)院神經(jīng)科收治的15例N2O中毒性周圍神經(jīng)病(伴或不伴脊髓損害)患者(病變組)。根據(jù)臨床特點及實驗室檢查排除由于糖尿病、酒精中毒、甲狀腺功能異常、感染及免疫炎性、消化道疾病、家族遺傳等因素導致的周圍神經(jīng)病變的患者。

對照組44例，包括肢帶型肌營養(yǎng)不良23例、脂質(zhì)沉積病5例、低鉀性周期性麻痹8例、視神經(jīng)脊髓炎8例。入選標準：(1)從年齡15～35歲之間；(2)因各種輕微臨床癥狀，包括肌無力、肌肉疼痛、肢體麻木行神經(jīng)電生理檢查排除周圍神經(jīng)病變的肌營養(yǎng)不良、代謝性肌病、周期性麻痹、脊髓病患者，完成神經(jīng)傳導檢查，包括遠端運動潛伏期(DML)、運動傳導速度(MCV)、復合肌肉動作電位(CMAP)波幅、感覺傳導速度(SCV)、感覺神經(jīng)動作電位(SNAP)波幅；(3)無糖尿病史、酗酒史、三個月內(nèi)感染史、慢性消化道疾病。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集：收集15例N2O中毒患者的性別、年齡、吸入N2O至起病時間、病程、既往病史、藥物毒物接觸史、感染史、家族史。記錄患者的臨床癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)體征。

1.2.2實驗室檢驗、影像學和腦電圖學檢查：檢測所有患者血清維生素B12、葉酸、同型半胱氨酸、血清肌酸激酶、血紅蛋白。腦脊液常規(guī)、生化、細胞學等檢測。應用Philips．Intera 1.5 T或3.0 T超導磁共振掃描儀，獲取頭、頸椎與胸椎圖像。應用日本光電9200K 32導腦電圖機記錄腦電圖。

1.2.3神經(jīng)電生理檢查：應用DantecKeypoint肌電圖儀(丹麥維迪公司產(chǎn))，采用標準神經(jīng)傳導檢測方法[8]檢測單側或雙側正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)的神經(jīng)傳導(包括運動神經(jīng)DML、MCV、CMAP波幅和感覺神經(jīng)SCV、SNAP 波幅等)。

神經(jīng)傳導檢查首先選取臨床癥狀和體征較顯著的一側進行，如存在神經(jīng)傳導異常即同時檢查對側；如雙側臨床癥狀和體征對稱則隨機選擇其中一側或雙側。正中神經(jīng)記錄腕-拇短展肌DML和CMAP波幅、肘-腕MCV和CMAP波幅、指1-腕SCV和SNAP；尺神經(jīng)記錄腕-小指展肌DML和CMAP波幅、肘下-腕MCV和CMAP波幅、指5-腕SCV和SNAP；腓神經(jīng)記錄踝-伸趾短肌DML和CMAP波幅、膝腓骨小頭下-踝MCV和CMAP波幅、趾1-踝SCV和SNAP；脛神經(jīng)記錄內(nèi)踝-屈拇短肌DML和CMAP波幅、膝-踝MCV和CMAP波幅、趾1-內(nèi)踝SCV和SNAP。

對照組中作為正中神經(jīng)對照23例(29條)、尺神經(jīng)對照20例(22條)、腓神經(jīng)對照25例(25條)、脛神經(jīng)對照25例(32條)。

1.3統(tǒng)計學處理應用SPSS軟件分析。所測變量值符合正態(tài)分布者，均以均數(shù)±標準差表示；對Kolmogorov-Smirnova正態(tài)顯著性<0.05的參數(shù)，以中位數(shù)(上、下四分位數(shù))〔M(Q1，Q3)〕表示。兩組間神經(jīng)電生理指標比較采用t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3）購物便利性對醫(yī)藥B2C平臺顧客忠誠度的影響值為 0.53。對于顧客而言，隨時足不出戶地購藥十分方便。同時，在醫(yī)藥B2C平臺網(wǎng)站上可以方便地尋找需要的藥品，通過提升訪問速度和搜索功能，可進一步滿足顧客的需求。在支付手段方面，醫(yī)藥B2C平臺網(wǎng)站也可以為顧客提供多種選擇。綜上，購物便利性的提升可以明顯提高顧客忠誠度。

2 結果

2.1臨床資料15例患者中男5例、女10例，年齡17～29歲，平均年齡(21.6±3.2)歲。吸入N2O至起病時間為5 d～2年，中位數(shù)165 d，上、下四分位數(shù)分別75、365 d。來我院就診時病程為20 d～24個月，中位數(shù)3個月，上、下四分位數(shù)分別為0.6、6個月。臨床癥狀及神經(jīng)系統(tǒng)體征：上肢無力者6例(肌力Ⅲ級1例、Ⅳ+級5例)；下肢無力者12例，遠端重于近端(遠端肌力Ⅱ級4例，Ⅲ級3例，Ⅳ級5例)；上肢麻木者12例、下肢麻木者15例，其中存在四肢痛覺減退11例、下肢遠端感覺過敏5例。3例患者僅出現(xiàn)感覺癥狀而不伴隨無力。5例出現(xiàn)Lhermitte’s征(低頭動作誘發(fā)自頸部向后背部串電感或放射痛)提示伴隨頸髓后索損害；3例Romberg’s征陽性；2例出現(xiàn)小便困難。3例合并幻聽幻視、被害妄想等精神癥狀。所有患者均無糖尿病、甲狀腺功能異常、消化道疾病史，發(fā)病前無感染史及疫苗接種史，無長期飲酒史、無家族遺傳史。

2.2實驗室、影像學及腦電圖檢查5例患者血清維生素B12水平低于正常，分別為78、125、107、112、160 pg/mL (正常參考值200～400 pg/mL)。10例患者血清同型半胱氨酸水平升高，27.68～155.17 μmol/L，平均(58.62±35.05)μmol/L(正常參考值≤15 μmol/L)。3例血紅蛋白減低，分別為83、94、97 g/L。3例患者肌酸激酶輕度升高，分別為257、292、547 IU/L(正常參考值26～200 IU/L)。

9例患者進行頭MRI檢查，顱內(nèi)均未見異常信號。11例患者進行頸椎及胸椎MRI檢查：其中8例可見頸胸髓后索長節(jié)段(自第2頸椎起始，長度為5～11個脊髓節(jié)段)‘倒V’型長T2信號，1例可見胸髓(第1-5胸椎)后索長T2信號。

9例患者行腦電圖檢查均未見異常波。

2.3神經(jīng)電生理檢查結果15例患者均進行神經(jīng)傳導檢查。15例患者共檢測正中神經(jīng)20條、尺神經(jīng)20條、腓神經(jīng)24條、脛神經(jīng)29條。對照組正中神經(jīng)29條、尺神經(jīng)22條、腓神經(jīng)25條、脛神經(jīng)32條。

2.3.1運動神經(jīng)傳導檢測結果：與對照組比較，病變組正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓神經(jīng)、脛神經(jīng)MCV平均值分別下降14.1%、11.1%、18.3%、21.5%(均P<0.05)，具體見表1～4，顯示下肢神經(jīng)MCV減慢更為顯著。與對照組比較，病變組正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓神經(jīng)和脛神經(jīng)遠端CMAP波幅分別下降29.6%、19.5%、63.6%、82.5%(均P<0.05)，其中下肢神經(jīng)CMAP波幅下降程度更大。病變組所檢24條腓神經(jīng)中，7條CMAP未測出；29條脛神經(jīng)中3條神經(jīng)CMAP未測出。15例患者中，2例運動神經(jīng)出現(xiàn)非嵌壓性運動傳導阻滯(conduction block， CB)現(xiàn)象，1例患者雙側脛、腓神經(jīng)出現(xiàn)，另1例患者雙側正中神經(jīng)可見傳導阻滯，雙側腓神經(jīng)、脛神經(jīng)的近端CMAP與遠端CMAP均未測出。

表1 病變組與對照組正中神經(jīng)運動傳導比較(x±s)

表2 病變組與對照組尺神經(jīng)運動傳導比較(x±s)

表3 病變組與對照組腓神經(jīng)運動傳導比較(x±s)

表4 病變組與對照組脛神經(jīng)運動傳導比較(x±s)

表5 病變組與對照組上、下肢神經(jīng)感覺傳導比較(x±s)

3 討論

N2O濫用主要存在于青年人群[9]，本組患者平均年齡(21.6±3.2)歲，與文獻報道一致，可推測在我國濫用N2O情況也主要存在于青年人群體。因吸入N2O頻率及每次吸入量的不同(難以量化)及個體差異，本組患者中吸入N2O至起病時間從數(shù)天至2年不等。

N2O濫用相關的毒性作用臨床主要分為兩類：神經(jīng)損害癥狀和精神癥狀，神經(jīng)損害如脊髓病、周圍神經(jīng)病、亞急性聯(lián)合變性；精神癥狀如情緒變化、譫妄、精神錯亂和認知功能障礙[9-10]，其中以神經(jīng)損害為表現(xiàn)者占多數(shù)。本組15例患者均存在不同程度多發(fā)周圍神經(jīng)病變，其中8例存在頸胸段脊髓后索病變，僅有3例伴隨精神癥狀，與文獻報道一致[9]。本組患者頭MRI檢查顱內(nèi)均未見異常信號、腦電圖未見異常波。

N2O的神經(jīng)毒性主要因其不可逆地結合維生素B12中的鈷原子，導致B12的氧化失活[11]。B12在人體以甲鈷胺或腺苷鈷胺的形式存在，參與兩種生化反應。甲鈷胺是蛋氨酸合成酶的重要輔助因子參與同型半胱氨酸通過甲基化形成蛋氨酸的過程。蛋氨酸可轉化為同型半胱氨酸；同型半胱氨酸也可以通過反硫化途徑不可逆地轉化為胱氨酸酮(最終變成谷胱甘肽)或通過蛋氨酸合成酶可逆的反轉化為蛋氨酸(5-甲基四氫葉酸+同型半胱氨酸→四氫葉酸+蛋氨酸)[6，12]。甲鈷胺缺乏或失活導致同型半胱氨酸升高、四氫葉酸合成減少。四氫葉酸是嘌呤和嘧啶合成中重要前體，是髓鞘蛋白和DNA合成所必需[13]。腺苷鈷胺是甲基丙二酰輔酶A變位酶的輔酶，參與L-甲基丙二酰輔酶A轉化為琥珀酰輔酶A的轉化反應，在這個途徑中形成的脂肪酸是這是鞘磷脂形成的必要條件。同時腺苷鈷胺缺乏或生物活性降低導致L-甲基丙二酰輔酶A向支鏈脂肪酸或奇鏈脂肪酸轉化增多，并累積在神經(jīng)組織膜脂，破壞髓鞘完整性及脫髓鞘改變[6]。因此長期濫用或短時間內(nèi)大量吸入N2O導致和維生素B12缺乏類似的神經(jīng)損害。

Li等[12]的研究發(fā)現(xiàn)N2O濫用導致的周圍神經(jīng)損害以下肢更為顯著，神經(jīng)傳導波幅下降明顯。

本研究中所有患者均出現(xiàn)下肢無力、麻木癥狀，其中12例同時出現(xiàn)上肢受累，下肢無力、感覺障礙遠端重于近端。神經(jīng)傳導檢查結果顯示MCV下降程度和CMAP波幅下降程度均腓、脛神經(jīng)重于正中、尺神經(jīng)；下肢感覺神經(jīng)SCV減慢、SNAP波幅下降亦較上肢神經(jīng)更為顯著。電生理檢查證實周圍神經(jīng)感覺纖維及運動纖維均受累及，同時存在軸索變性及脫髓鞘病變，以下肢軸索變性更為顯著。上述臨床及電生理特點均提示N2O導致長度依賴性周圍神經(jīng)病變，與Li等的研究結果一致。病變組正中神經(jīng)SNAP波幅輕度下降，與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義；遠端CMAP波幅下降29.6%，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義，提示N2O中毒性周圍神經(jīng)病中運動纖維軸索較感覺纖維軸索更易受損。

本組患者中2例患者運動神經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)傳導阻滯現(xiàn)象，既往研究未有過報道。傳導阻滯是指動作電位不能沿神經(jīng)通過某一特定部位進行傳導[14]，可見于存在節(jié)段性脫髓鞘病變的周圍神經(jīng)病，如多灶性運動神經(jīng)病、慢性炎性脫髓鞘性神經(jīng)病、吉蘭-巴雷綜合征、嵌壓性神經(jīng)病等，也可見于急性運動軸索性神經(jīng)病、局部麻醉、缺氧、河豚毒中毒等。總之，任何脫髓鞘導致的膜電容增加、軸索膜去極化、軸索膜產(chǎn)電型鈉鉀泵激活產(chǎn)生的軸索膜超極化、軸索膜鈉離子通道阻滯都可以導致傳導阻滯現(xiàn)象的發(fā)生[15]。對這2例患者進行腦脊液常規(guī)、生化及免疫學檢測，排除了多灶性運動神經(jīng)病、吉蘭-巴雷綜合征及慢性炎性脫髓鞘性神經(jīng)病等可能。由此推測，出現(xiàn)運動神經(jīng)傳導阻滯的可能原因是N2O導致的急性運動軸索變性和脫髓鞘。

高同型半胱氨酸導致的神經(jīng)脫髓鞘與氧化應激有關[16]。同型半胱氨酸激活神經(jīng)元細胞膜上的N-甲基-D-天冬氨酸受體，誘導鈣離子向神經(jīng)元內(nèi)流、線粒體鈣超載及功能障礙，最終導致神經(jīng)元壞死凋亡[6]。本組患者中有2例患者來我科就診前曾口服甲鈷胺治療，10例血清同型半胱氨酸水平升高，5例維生素B12水平減低，該結果提示同型半胱氨酸血清水平的升高較維生素B12的血清水平降低顯現(xiàn)更早。吸入N2O后，失活的維生素B12功能下降，而其水平在短時間內(nèi)下降并不顯著，既往的研究也觀察到類似的情況[16]。Li等的研究發(fā)現(xiàn)：在維生素B12缺乏和同型半胱氨酸水平升高的患者中下肢感覺運動波幅的下降程度與B12、同型半胱氨酸水平正?；颊呦嗨芠12]。

15例患者均給予甲鈷胺0.5 mg/d肌肉注射及硫辛酸靜點，嚴重患者加用鼠神經(jīng)生長因子，臨床癥狀均逐漸改善，恢復獨立行走能力。

本研究由于病例數(shù)所限，未根據(jù)同型半胱氨酸和維生素B12水平進行病變組內(nèi)亞組的神經(jīng)傳導數(shù)據(jù)比較研究。對神經(jīng)病變程度的相關影響因素我們將在今后的工作中做出進一步總結分析。由于吸食N2O頻率和每次吸食量難以準確量化，本研究中未進行吸食N2O量與周圍神經(jīng)損害程度的相關性分析。

綜上所述， N2O濫用會對神經(jīng)系統(tǒng)造成損害，其常見的神經(jīng)系統(tǒng)損害為頸胸段脊髓后索病變和周圍神經(jīng)病變，少數(shù)患者可出現(xiàn)譫妄、幻覺等精神癥狀。神經(jīng)電生理研究顯示周圍神經(jīng)損害同時累及運動纖維及感覺纖維，包括軸索變性和脫髓鞘；下肢損害程度較上肢為著；運動軸索較感覺軸索更易受損，受累神經(jīng)可出現(xiàn)運動傳導阻滯。在我國，吸食N2O情況在年輕人群體有增加趨勢，應予以關注。