姜季委， 王一嵐， 張 健， 王曉婷， 梁怡凡， 商秀麗

皮質(zhì)基底節(jié)變性(corticobasal degeneration，CBD)是一組罕見的、隱匿起病慢性進(jìn)展的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，發(fā)病率僅約4.9～7.3/10萬[1]。CBD臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣且隨病情進(jìn)展不斷變化，文獻(xiàn)報(bào)道多為不對稱的運(yùn)動(dòng)異常、局限性肌張力障礙、特征性肌陣攣、異己手、失用癥、皮質(zhì)感覺缺失以及癡呆等，但這些臨床表現(xiàn)亦可出現(xiàn)在帕金森病(Parkinson’s diease，PD)或其他非典型帕金森綜合征中[2]。與其他神經(jīng)變性疾病相似，CBD的診斷仍以病理學(xué)為“金標(biāo)準(zhǔn)”，但研究表明僅有25%～56%臨床診斷的患者可獲得病理活組織檢查印證[3,4]。由此可知，CBD因十分罕見，臨床表現(xiàn)與其他帕金森綜合征重疊，病理活檢不易獲取等多因素使其臨床診斷具有重大挑戰(zhàn)。我們查閱國內(nèi)近些年關(guān)于CBD的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，報(bào)道寥寥無幾且就該病目前的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)、新型輔助檢查的把握仍不十分透徹[5,6]。因此，我們報(bào)道1例我院診治的符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的CBD患者，復(fù)習(xí)國外近年來相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)該病相對特異的臨床表現(xiàn)和輔助檢查選擇，以提高臨床對CBD的認(rèn)識(shí)，減少漏診與誤診。

1 臨床資料

患者,男性，74歲，右利手，以“右側(cè)肢體笨拙、僵硬5 y，進(jìn)行性加重伴反應(yīng)遲鈍2 m”為主訴于2019年7月就診于中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科?；颊? y前無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)肢體笨拙、僵硬，走路不穩(wěn)、前傾、明顯緩慢，摔倒兩次，伴右上肢運(yùn)動(dòng)性震顫，常發(fā)生于穿衣、用湯匙時(shí)，面部表情少，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“帕金森病”，給予多巴絲肼125 mg每日3次口服，上述癥狀進(jìn)行性加重，家屬述其右上肢不愿活動(dòng)，2 y前出現(xiàn)口齒不清、說話費(fèi)力，緊張或有障礙物時(shí)出現(xiàn)雙下肢特征性肌陣攣，數(shù)秒后好轉(zhuǎn)，2 m前家屬發(fā)現(xiàn)患者反應(yīng)遲鈍，記憶力明顯下降，詢問今年年份患者回復(fù)1999年，伴失眠、易激惹?；颊卟頍o意識(shí)不清，無抽搐發(fā)作，無飲水嗆咳及吞咽困難，無幻覺，無視物不清及視物成雙，精神狀態(tài)尚可，飲食可，偶有尿便失禁，近期體重未見明顯下降。既往史：高血壓10 y，平素血壓控制在130/80 mmHg左右，否認(rèn)糖尿病和冠心病病史；否認(rèn)濫用藥物史及毒物接觸史；否認(rèn)家族類似疾病史。神經(jīng)查體：意識(shí)清楚，反應(yīng)遲鈍，構(gòu)音障礙，聲音低；雙側(cè)瞳孔等大正圓，D≈3.0mm，光反應(yīng)靈敏，雙眼水平運(yùn)動(dòng)充分，垂直運(yùn)動(dòng)欠充分(垂直注視麻痹)，無眼震；面部表情減少，雙側(cè)額紋及鼻唇溝對稱，伸舌居中；四肢肌力Ⅴ級(jí)，肌張力增高,右側(cè)為甚，右側(cè)齒輪樣強(qiáng)直；不能按醫(yī)囑執(zhí)行右手摸左耳(觀念運(yùn)動(dòng)性失用)，雙下肢遇障礙物時(shí)劇烈抖動(dòng)，約5～10 s可自行停止(刺激敏感性肌陣攣)(視頻)；BCR(L：，R：)，TCR(L：，R：),PSR(L：，R：),ASR(L：，R：),Babinski征(L：-，R：-)，掌-頜-唇反射陽性，痛溫覺、振動(dòng)覺、位置覺等未見明顯異常，兩點(diǎn)間辨別覺及圖形覺減退，指鼻、輪替試驗(yàn)未見明顯異常。

實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)未見明顯異常。簡易智力狀況量表(mini-mental state examination，MMSE) 22分(時(shí)間定向1分，延遲記憶0分，語言0分)，蒙特利爾認(rèn)知評估(montreal cognitive assessment，MoCA)：16分(視空間執(zhí)行功能1分，延遲記憶0分，時(shí)間定向0分)。頭部T1加權(quán)成像示：左側(cè)額、頂、顳葉皮質(zhì)較右側(cè)明顯萎縮(見圖1)。頭部MRI+DWI示：左側(cè)額葉(額下回)、頂葉腦外間隙明顯增寬，雙側(cè)顳葉萎縮，左側(cè)為重(見圖2)。腦血流灌注斷層顯像示：左側(cè)額葉(下回為著)、顳葉、基底節(jié)區(qū)較右側(cè)血流灌注量明顯降低(見圖3)。臨床診斷：CBD，高血壓2級(jí)(高危)。囑患者3個(gè)月后神經(jīng)內(nèi)科門診復(fù)診。

2 討 論

1968年，Rebeiz等人報(bào)道了3例以明顯運(yùn)動(dòng)障礙、緩慢而笨拙的隨意運(yùn)動(dòng)和姿勢異常為特征表現(xiàn)且不同于既往報(bào)道的任何一種帕金森綜合征的病例，首次明確地描述了CBD這一概念[7]。研究表明，CBD的診斷以病理學(xué)為“金標(biāo)準(zhǔn)”，其特征性病理改變?yōu)樯窠?jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞中高磷酸化的4-重復(fù)序列tau蛋白廣泛沉積，并在星形細(xì)胞遠(yuǎn)端異常聚集形成星形細(xì)胞斑[8,9]。由于臨床工作中病理活檢較難實(shí)現(xiàn)，故而人們將病理學(xué)組織檢查確證的診斷稱為CBD，而未經(jīng)過病理學(xué)活檢印證僅臨床診斷的稱為皮質(zhì)基底節(jié)綜合征(Corticobasal Syndrome，CBS)[10]。2013年，Armstrong等人提出了新的CBD診斷標(biāo)準(zhǔn)，將其分為可能的CBD和很可能的CBD兩類，強(qiáng)調(diào)CBD的臨床癥狀與體征在診斷該病中的重要地位[11]。同時(shí)，目前國外研究顯示降tau蛋白療法已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，可能對CBD治療有效[12,13]。因此，臨床早期、準(zhǔn)確識(shí)別CBD對減輕患者疾病負(fù)擔(dān)，改善預(yù)后具有重大意義。

近年來，隨著對CBD的不斷認(rèn)識(shí)與探索，研究發(fā)現(xiàn)CBD不僅僅局限于CBS一種臨床表現(xiàn)，還包括額葉行為空間綜合征，非流利性/語法缺失性原發(fā)性進(jìn)行性失語以及進(jìn)行性核上性麻痹綜合征，共4種臨床表型[14]。CBD的臨床表現(xiàn)以運(yùn)動(dòng)癥狀與高級(jí)皮質(zhì)病變相關(guān)癥狀的不同組合為特點(diǎn)。運(yùn)動(dòng)相關(guān)癥狀主要表現(xiàn)為非對稱的耐左旋多巴的帕金森綜合征，肌張力障礙和局限性特征性肌陣攣[15]。患者多以一側(cè)肢體笨拙為初始癥狀，隨后可伴有強(qiáng)直或震顫，區(qū)別于PD的靜止性震顫，CBD的震顫可以是靜止性、姿勢性、運(yùn)動(dòng)性甚至無特殊定義的[2,15]。另一個(gè)值得注意的運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)即是肌陣攣，既往報(bào)道稱約55%～93%的CBS可出現(xiàn)特征性肌陣攣[16]，與皮質(zhì)肌陣攣特點(diǎn)相似，CBD的肌陣攣多為活動(dòng)誘發(fā)、刺激敏感，以局限性、小幅度、高頻率和短暫性為特點(diǎn)，較常發(fā)生在上肢和面部[17]。然而，研究顯示經(jīng)典的神經(jīng)生理學(xué)技術(shù)均未發(fā)現(xiàn)明確的皮質(zhì)脊髓束參與CBD肌陣攣的證據(jù)，相反，皮質(zhì)下運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)、增強(qiáng)的長環(huán)反射通路的變性可能參與其中[18,19]。本例患者即以一側(cè)肢體笨拙、運(yùn)動(dòng)緩慢起病，左旋多巴治療無效，伴運(yùn)動(dòng)性震顫與刺激誘發(fā)的雙下肢局限性特征性肌陣攣，與上述文獻(xiàn)報(bào)道一致。

高級(jí)皮質(zhì)病變主要表現(xiàn)為失用癥、肢體異己征、皮質(zhì)感覺缺失、認(rèn)識(shí)障礙、行為改變以及失語等[20]。失用癥是CBD的核心癥狀，最常見于觀念運(yùn)動(dòng)性失用，偶有口頰失用和肢體運(yùn)動(dòng)失用的報(bào)道[21]。肢體異己征最常見于上肢(即異己手)，表現(xiàn)為復(fù)雜的無意識(shí)的干擾正常工作肢體或感覺肢體是外來的，有自己的意志，但目前有關(guān)導(dǎo)致異己手的原因尚不十分清楚，有報(bào)道認(rèn)為與頂葉、中央后回、原發(fā)性感覺皮質(zhì)后部以及第三感覺皮質(zhì)病變導(dǎo)致自我屬性功能紊亂有關(guān)[21,22]。失語在CBD患者中亦可見報(bào)道，多為原發(fā)性進(jìn)行性失語、進(jìn)行性失語、進(jìn)行性非流利性失語，隨著疾病的進(jìn)展可能完全失去語言功能[10]。有研究發(fā)現(xiàn)這種失語可能與右側(cè)肢體運(yùn)動(dòng)障礙累及大腦左側(cè)半球有關(guān)[23]。此外，研究表明超過半數(shù)CBD患者起病時(shí)即存在認(rèn)知障礙，70%患者在病程中出現(xiàn)，多為明顯的近期記憶受損，執(zhí)行、語言和視覺空間域記憶受累，而情景記憶相對保留[24]；行為異常，如淡漠、人格變化、易怒、臨床抑郁狀態(tài)亦可見報(bào)道；這是臨床常與阿爾茨海默病混淆的重要原因[25]。

本患發(fā)病年齡>50歲，隱匿起病，緩慢進(jìn)展，癥狀持續(xù)5 y，否認(rèn)遺傳史和類似疾病家族史；臨床表現(xiàn)為非對稱的耐左旋多巴的肢體強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)遲緩、刺激敏感性肌陣攣、觀念運(yùn)動(dòng)性失用、皮質(zhì)感覺缺失(圖形覺與兩點(diǎn)間辨別覺)、伴認(rèn)知障礙與抑郁狀態(tài)，與Armstrong等人提出的很可能的CBD診斷標(biāo)準(zhǔn)一致[11]。雖然上述診斷標(biāo)準(zhǔn)拓展了人們對CBD臨床表型的認(rèn)識(shí)，目前應(yīng)用較為廣泛，但Alexander等人后期通過對該診斷標(biāo)準(zhǔn)的印證發(fā)現(xiàn)其并未明顯增加CBD診斷的特異性[26]。因此，有效的生化指標(biāo)以及神經(jīng)影像學(xué)特異性的探索對于早期識(shí)別該病十分必要。

既往研究表明，CBD疾病早期頭部CT或MRI通常無明顯異常；隨著病情進(jìn)展可有不對稱(受累肢體對側(cè))的額、頂葉皮質(zhì)以及基底節(jié)區(qū)萎縮，伴或不伴同側(cè)側(cè)腦室擴(kuò)張[27]。

其他帕金森綜合征，如進(jìn)行性核上性麻痹常表現(xiàn)為中腦和被蓋區(qū)萎縮伴第三腦室擴(kuò)張，軸位觀上丘水平中腦前后徑縮小(“米老鼠征”)，上部中腦扁平或凹陷，而腦橋相對保留(“企鵝征”)；而AD多為雙側(cè)對稱的顳葉、海馬萎縮[28]。眾所周知，核醫(yī)學(xué)成像技術(shù)利用不同放射性標(biāo)記配體來量化腦內(nèi)區(qū)域代謝、血流灌注、受體或轉(zhuǎn)運(yùn)體的淀粉樣蛋白沉積在神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病應(yīng)用較為廣泛，目前以單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(single-photon emission computed tomography，SPECT)和18氟脫氧葡萄糖代謝正電子發(fā)射斷層掃描(18furodeoxyglucose positron emission tomography,18F-FDG-PET)最常見[29]。上個(gè)世紀(jì)末，PET和SPECT診斷CBS的主要證據(jù)為額頂葉、基底節(jié)區(qū)與丘腦血流灌注與葡萄糖代謝的不對稱減低[30]；而近幾年，研究發(fā)現(xiàn)CBD患者雙側(cè)額頂葉皮質(zhì)，皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)尤以尾狀核、殼核為甚均可出現(xiàn)低代謝和低灌注，但臨床受累肢體對側(cè)腦區(qū)更為顯著[31,32]。

目前，新型的核醫(yī)學(xué)成像技術(shù)應(yīng)用在CBD的診斷亦可見部分報(bào)道，如利用特異的SPECT(多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體成像或D2受體成像)探究CBD患者尾狀核和殼核多巴胺功能的不對稱下降及高度變異性，疾病早期突觸前黑質(zhì)紋狀體功能可保留，而疾病晚期多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體活性降低，紋狀體D2受體結(jié)合數(shù)目不對稱性減少，這也解釋了為什么多巴胺治療對CBD患者的運(yùn)動(dòng)癥狀無明顯效果[33,34]；11CN-甲基哌啶-4-基乙酸顯像PET提示CBS患者在旁中央?yún)^(qū)、額葉、頂葉和枕葉皮質(zhì)膽堿能傳遞活性改變[35]；18F-AV-1451和18F-THK5351顯像PET發(fā)現(xiàn)受累肢體對側(cè)腦區(qū)維持高tau結(jié)合率[36,37]。然而，盡管各種新型核醫(yī)學(xué)成像技術(shù)在輔助CBD診斷的報(bào)道層出不窮，但其實(shí)用性均缺乏大型的臨床研究證實(shí)，相比而言經(jīng)典的18F-FDG-PET雖可見較多報(bào)道，但其成本效益分析、用于臨床診斷CBD的價(jià)值仍缺乏研究證據(jù)支持[29,38]。因此，考慮目前國內(nèi)外對診斷CBD核醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的研究進(jìn)展，我國醫(yī)療國情以及神經(jīng)影像在診斷CBD的輔助價(jià)值，我們僅對該患者完善頭部MRI+DWI，腦血流灌注成像評估腦功能，檢查提示受累肢體對側(cè)(左側(cè))額頂葉、顳葉明顯萎縮，額葉、顳葉上部以及基底節(jié)區(qū)腦血流灌注明顯低于右側(cè)，其病變與臨床癥狀和體癥呼應(yīng)，與既往文獻(xiàn)報(bào)道一致。

綜上，與其他非典型帕金森綜合征不同，CBD多以不對稱的高級(jí)皮質(zhì)受累和基底節(jié)區(qū)病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)，神經(jīng)影像學(xué)多提示受累肢體對側(cè)皮質(zhì)(額、頂葉多見)和基底節(jié)區(qū)明顯萎縮、血流灌注與葡萄糖代謝減低。雖然CBD的診斷仍以病理學(xué)為“金標(biāo)準(zhǔn)”，但加強(qiáng)對其臨床表型的認(rèn)識(shí)，早期準(zhǔn)確識(shí)別該病對于減輕患者疾病負(fù)擔(dān)、改善預(yù)后具有重要意義。未來期待開展更多關(guān)于CBD特異性生物學(xué)標(biāo)志物及核醫(yī)學(xué)成像實(shí)用性的研究。

A:矢狀位示額、頂葉處腦溝池裂明顯增寬；B:冠狀位示雙側(cè)額葉萎縮，左側(cè)較右側(cè)尤以額下回蛛網(wǎng)膜裂隙明顯增寬；C:冠狀位示左側(cè)額、頂葉蛛網(wǎng)膜裂隙較右側(cè)明顯增寬，提示左側(cè)額、頂、顳皮質(zhì)明顯萎縮

圖1 頭部磁共振T1加權(quán)成像

A～E:雙側(cè)額、顳葉腦溝池裂明顯增寬，左側(cè)明顯重于右側(cè)；F～J:左側(cè)額葉(額下回明顯)、頂葉腦外間隙明顯增寬，提示左側(cè)額、顳、頂葉皮質(zhì)明顯萎縮；D、E、I、J:頭部DWI與ADC圖示未見彌散受限信號(hào)

圖2 頭部磁共振平掃+彌散加權(quán)成像

A，B：平均腦血流量：右半腦 34.4 ml/100 g·min，左半腦 30.0 ml/100 g·min；局部腦血流量：右額葉49.96 ml/100 g·min，左額葉36.76 ml/100 g·min，右顳葉56.89 ml/100 g·min，左顳葉47.75 ml/100 g·min；C，D：右基底節(jié)：65.29 ml/100 g·min，左基底節(jié)56.19 ml/100 g·min；提示左側(cè)額葉(下回為著)、顳葉、基底節(jié)區(qū)較右側(cè)血流灌注量明顯降低

圖3 腦血流灌注斷層顯像