賀金峰 蘇雅潔 阿米娜·艾買(mǎi)提 楊紅英 阿依努爾·牙森 茹克亞 李龍

出生缺陷已成為當(dāng)今社會(huì)越來(lái)越突出的公共衛(wèi)生問(wèn)題，目前主要篩查新生兒甲狀腺功能低下癥(congenital hypothyroidism，CH)和高苯丙氨酸血癥(Hyperphenylalaninemia，HPA)。新生兒疾病篩查是提高出生人口素質(zhì)、減少出生缺陷的三級(jí)預(yù)防措施之一。新疆阿克蘇地區(qū)自2009年12月開(kāi)展新生兒疾病篩查工作以來(lái)，確診CH和HPA患兒較新疆其他地州多，為全面地了解該地區(qū)兩病的發(fā)生率及確診患兒的隨訪情況，現(xiàn)對(duì)阿克蘇地區(qū)2010—2017年新生兒疾癥篩查情況做回顧性分析。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：阿克蘇地區(qū)2010年1月1日—2017年12月31日出生的所有活產(chǎn)新生兒。

2.診斷標(biāo)準(zhǔn)：血清TSH增高FT4降低者診斷為CH；血清TSH增高(>4.2 uIU/ml)FT4正常者診斷為高TSH血癥[1]。HPA診斷：血苯丙氨酸(phenylalanine,Phe濃度>120 μmol/L及血Phe與酪氨酸(tyrosine，Tyr)比值(Phe:Tyr)>2.0診斷為HPA[2]。HPA排除四氫生物蝶呤缺乏癥(BH4)后按照血Phe的濃度分類(lèi)。經(jīng)典型苯丙酮尿癥(phenylketonuria，PKU)：血Phe≥1 200 μmol/L；輕度PKU：血Phe 360～1200 μmol/L；輕度HPA：血Phe 120～360 μmol/L。

3.確診患兒的治療

(1)HPA患兒的治療：所有確診病例均建檔進(jìn)行管理，發(fā)放家長(zhǎng)飲食管理手冊(cè)，發(fā)放食品電子秤。①新生兒及嬰兒期：經(jīng)典型PKU患兒：暫停母乳或普通嬰兒奶粉，給予無(wú)Phe特殊奶粉；中度PKU患兒：根據(jù)血Phe濃度按3:1或2:1配置無(wú)Phe特殊奶粉與普通奶粉，根據(jù)血Phe濃度調(diào)節(jié)飲食配伍。治療3～7天后血Phe濃度下降接近正常后，逐步添加少量天然乳品(首選母乳)[3]。②嬰幼兒期：三餐選用純特殊米、面或混合特殊米面作為主食；不食用Phe含量高的食物；在醫(yī)生指導(dǎo)下選擇Phe含量較高食物；適當(dāng)食用Phe含量中等的食物[4]。

(2)CH患兒的治療：所有確診病例均建檔管理，完成相關(guān)輔助檢查：通過(guò)甲狀腺B超，評(píng)估甲狀腺發(fā)育情況；通過(guò)X線攝片判斷骨齡發(fā)育；甲狀腺球蛋白及抗甲狀腺抗體測(cè)定(使用電化學(xué)發(fā)光法，德國(guó)06368697190(2.0))；基因檢測(cè)(部分)。①原發(fā)性甲減：優(yōu)甲樂(lè)初始劑量6～15 μg/(kg·d)；②高TSH血癥：若第一次TSH>15 mIU/L或持續(xù)增高者，按3～5 μg /(kg·d)的初始劑量給藥[2,5]。

4.確診患兒的隨訪

(1)HPA患兒的隨訪：定期監(jiān)測(cè)血Phe濃度：患兒特殊奶粉治療開(kāi)始后7天測(cè)定血Phe濃度，以及時(shí)調(diào)整飲食，添加天然食物；代謝控制穩(wěn)定后，Phe測(cè)定可適當(dāng)調(diào)整：<1歲每周1次，1～12歲每2周～每月1次；12歲以上每1～3個(gè)月測(cè)定1次；感染等應(yīng)激情況下血Phe濃度升高、或血Phe波動(dòng)，或每次添加或更換食譜后7天，需密切監(jiān)測(cè)血Phe濃度。

(2)CH患兒的隨訪：定期監(jiān)測(cè)血清T4及TSH，首次治療后2～4周復(fù)查；隨訪過(guò)程中優(yōu)甲樂(lè)維持劑量因人而異，需及時(shí)調(diào)整，謹(jǐn)防劑量不足或過(guò)量，一般每次增加或減少1μg /(kg·d)；調(diào)整劑量后2周空腹復(fù)查。血FT4應(yīng)維持在平均值至正常上限范圍之內(nèi)，TSH應(yīng)維持在正常范圍內(nèi)[6]，優(yōu)甲樂(lè)的治療劑量應(yīng)隨靜脈血FT4、TSH值調(diào)整，嬰兒期一般在5～10μg /(kg·d)，1～5歲5～6μg /(kg·d)，5～12歲4～5μg/(kg·d)。甲狀腺功能穩(wěn)定后，1歲以?xún)?nèi)，2～3個(gè)月復(fù)查；1～3歲，3～4個(gè)月復(fù)查，3歲以后6個(gè)月復(fù)查。

(3)體格及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育評(píng)估：HPA及CH患兒定期進(jìn)行體格及神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估，治療后每3～6月測(cè)量：身高、體重、營(yíng)養(yǎng)，使用Alberta量表(12月齡內(nèi))：大運(yùn)動(dòng)發(fā)育量表小于第10百分位認(rèn)為落后、 Gesell量表(大于12月齡)：發(fā)展商數(shù)低于65～75，表明發(fā)育嚴(yán)重落后，發(fā)展商數(shù)低于85，表明發(fā)育中度落后[7]。

5.統(tǒng)計(jì)分析：資料審核、匯總、統(tǒng)一整理后，采用百分比(%)描述不同時(shí)期、不同區(qū)域及不同年齡別的篩查率、召回率、檢出率等。

結(jié)果

1.2010年—2017年阿克蘇地區(qū)新生兒篩查基本情況

2010年—2017年阿克蘇地區(qū)共篩查新生兒237 653人，篩查率由13.5%上升至96.2%。可疑HPA患兒的平均召回率為77.2%，可疑CH患兒的平均召回率為72.3%。共確診HPA患兒68例，平均檢出率1∶3 495，確診CH患兒41例，平均檢出率1∶5 796，2012年共確診HPA患兒22例，陽(yáng)性檢出率1∶1 313，此值為異常值。見(jiàn)表1。

2.確診PKU患兒治療及隨訪情況

確診PKU患兒 50 例，隨訪人數(shù)45例，隨訪率90%。放棄治療或因其他疾病死亡的患兒5例，所有隨訪人數(shù)中按照國(guó)家專(zhuān)家組要求隨訪時(shí)間的隨訪人數(shù)僅有5例，血phe濃度控制在2～6 mg/dl的人數(shù)占46.7%(21/45)，智力發(fā)育正常的人數(shù)占60.0%(27/45)，詳見(jiàn)表2。

表1 2010—2017年新疆阿克蘇地區(qū)新生兒疾病篩查情況

注：*2012年阿克蘇地區(qū)確診的22例中，10例為Phe在2～6 mg/dl范圍的HPA患兒，此類(lèi)患兒不需要特殊飲食治療

表2 2010～2017年阿克蘇地區(qū)確診PKU患兒隨訪情況[n(%)]

注：10次血Phe濃度檢測(cè)中，有7次在2～6mg/dl之間，則入Phe 2～6mg/dl組。10次血Phe濃度檢測(cè)中，有7次>6mg/dl之間，則入>6mg/dl組。

表3 2010～2017年阿克蘇地區(qū)確診CH患兒隨訪情況[n(%)]

注：10次甲狀腺功能檢測(cè)中，有7次TSH或FT4在正常范圍，則入甲狀腺功能正常組。10次甲狀腺功能檢測(cè)中，有7次TSH或FT4在異常范圍，則入甲狀腺功能異常組。

3.確診CH患兒治療及隨訪情況

確診CH患兒 42 例，隨訪人數(shù)39例，隨訪率92.9%。放棄治療或因其他疾病死亡的患兒3例，所有隨訪人數(shù)中按照國(guó)家專(zhuān)家組要求隨訪時(shí)間的隨訪人數(shù)有26例，甲狀腺功能正常的人數(shù)占56.4%(22/39)，智力發(fā)育正常的人數(shù)占60.6%(26/39)，詳見(jiàn)表3。

討論

2009年6月1日新生兒疾病篩查項(xiàng)目在新疆全疆啟動(dòng)，阿克蘇地區(qū)為南疆片區(qū)最早開(kāi)展此項(xiàng)工作的地州之一。2010年全年阿克蘇地區(qū)篩查人數(shù)僅為1 358人，篩查率為13.5%，在政府和衛(wèi)生主管部門(mén)的領(lǐng)導(dǎo)與支持下不斷努力下，2017年篩查率為96.2%，僅4個(gè)縣達(dá)到100%的篩查率，因此要做到該地區(qū)的新生兒篩查全覆蓋，仍需當(dāng)?shù)匦l(wèi)生行政部門(mén)的重視和政策支持。

文獻(xiàn)報(bào)道我國(guó)HPA發(fā)病率為 1/11 148；CH發(fā)病率為1/3 009[8]。本文中8年來(lái)阿克蘇地區(qū)HPA平均檢出率為1/3 495，這雖符合我國(guó)北方發(fā)病率高的規(guī)律[9]，但明顯高于全國(guó)發(fā)病率，考慮可能以下原因：(1)阿克蘇地區(qū)在南疆范圍內(nèi)雖然開(kāi)展篩查工作較早，但各縣市篩查工作開(kāi)展不均勻，在2010—2013年之間，確診的病人分布在集中的縣市，影響了發(fā)病率的統(tǒng)計(jì)；(2)阿克蘇地區(qū)是少數(shù)民族聚居區(qū)，少數(shù)民族比人口約占總?cè)丝诘?6.5%[10]，與民族地域性、通婚有重要關(guān)系。另外，本文總結(jié)的 CH 檢出率低于全國(guó)平均水平，雖有文獻(xiàn)報(bào)道，CH的發(fā)病率與患兒出生時(shí)的胎齡及體重相關(guān)[11]，但阿克蘇地區(qū)的CH檢出率偏低考慮與種族和篩查率偏低有關(guān)。

針對(duì)發(fā)展比較落后地區(qū)，應(yīng)大力加強(qiáng)宣傳力度，注重孕婦的孕期檢查，為孕婦提供優(yōu)質(zhì)保健服務(wù)。新疆對(duì)PKU患兒的隨訪存在較大困難，分析原因如下：(1)新疆地域遼闊，患兒居住地離婦幼保健站較遠(yuǎn)，家長(zhǎng)不能及時(shí)去當(dāng)?shù)貗D幼保健院采血復(fù)查；(2)新疆南部地區(qū)以維吾爾族居民為主，該民族飲食結(jié)構(gòu)單一，喜食肉類(lèi)、堅(jiān)果，蔬菜以胡蘿卜、恰瑪古(藥學(xué)名稱(chēng)叫蕪菁，是一種兩年生十字花科草本植物，富含有機(jī)活性堿等多種有機(jī)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，生產(chǎn)在新疆天山南部)為主，對(duì)苯丙氨酸的攝入量不易掌握；(3)南疆地區(qū)沒(méi)有新生兒篩查檢測(cè)機(jī)構(gòu)，患兒采血后需郵寄至烏魯木齊進(jìn)行檢測(cè)，延長(zhǎng)了隨訪的時(shí)間，同時(shí)增加了隨訪的成本及難度，因此國(guó)家專(zhuān)家組推薦的隨訪方案需要在新疆進(jìn)行適度調(diào)整。隨著近年多次開(kāi)展的新生兒篩查培訓(xùn)，當(dāng)?shù)貗D幼專(zhuān)干基本認(rèn)識(shí)到了PKU的嚴(yán)重性，本文中仍有7例患兒存在發(fā)育落后，雖然新疆給予確診PKU患兒每年報(bào)銷(xiāo)及補(bǔ)助政策，但由于部分確診患兒家庭極度貧困，居住地偏遠(yuǎn)，父母對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)不足，導(dǎo)致患兒無(wú)法給予正規(guī)的治療。

CH的治療相對(duì)PKU較為容易，南疆地區(qū)各個(gè)縣市的醫(yī)院可以進(jìn)行甲狀腺功能的檢查，因此確診患兒中大部分患兒均可以按照國(guó)家專(zhuān)家組推薦的隨訪時(shí)間進(jìn)行隨訪，但也存在以下問(wèn)題：(1)部分醫(yī)院的兒科醫(yī)生不會(huì)調(diào)整藥量；(2)少數(shù)民族家長(zhǎng)語(yǔ)言溝通困難，無(wú)法準(zhǔn)確理解藥量的分配；(3)患兒家長(zhǎng)的文化水平低，對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)不足以及當(dāng)?shù)貗D幼專(zhuān)干未能及時(shí)對(duì)確診患兒進(jìn)行隨訪、宣教有關(guān)。

新疆阿克蘇地區(qū)的新生兒疾病篩查工作在全疆范圍內(nèi)開(kāi)展較早，近年來(lái)篩查率、血片合格率、陽(yáng)性召回率等處于瓶頸期，仍需當(dāng)?shù)卣o予相應(yīng)政策，同時(shí)加強(qiáng)民眾健康教育，進(jìn)一步提高新生兒篩查率及追訪率，充分發(fā)揮新生兒疾病篩查的意義。對(duì)于確診患兒的管理，阿克蘇各縣市應(yīng)徹底執(zhí)行專(zhuān)人管理，建立轄區(qū)與篩查自治區(qū)篩查中心的隨訪系統(tǒng)，由被動(dòng)隨訪變?yōu)橹鲃?dòng)隨訪，同時(shí)積極與當(dāng)?shù)蒯t(yī)保部門(mén)溝通，針對(duì)確診患行綠色通道，及時(shí)落實(shí)報(bào)銷(xiāo)補(bǔ)助政策，反復(fù)對(duì)確診患兒家屬進(jìn)行宣教，以徹底減少當(dāng)?shù)爻錾毕莸陌l(fā)生。

致謝：新疆維吾爾自治區(qū)阿克蘇地區(qū)婦幼保健院兒童保健科(王軍梅)；庫(kù)車(chē)縣婦幼保健站兒童保健科(阿孜古麗·阿不力肯木)；拜城縣婦幼保健站兒童保健科(瑪依努爾·買(mǎi)買(mǎi)提)；新和縣婦幼保健站兒童保健科(艾尼玩爾·依明江)；沙雅縣婦幼保健站兒童保健科(哈里坦木·買(mǎi)合木提)；溫宿縣婦幼保健站兒童保健科(侯云麗)；柯坪縣婦幼保健站兒童保健科(古麗巴哈爾·阿不力孜)