王若珺 李若瑜 王愛(ài)平

(北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚性病科, 北京大學(xué)真菌和真菌病研究中心, 皮膚病分子診斷北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 北京 100034)

皮膚癬菌通常寄生在人體的表面，侵犯皮膚的角質(zhì)層以及含有角蛋白的附屬器，包括甲和毛發(fā)。偶爾在宿主存在免疫受損狀態(tài)時(shí)，皮膚癬菌會(huì)侵犯皮下組織，引起皮膚癬菌肉芽腫。深在型皮膚癬菌感染分為3種類型，即Majocchi肉芽腫、真皮深部皮膚癬菌病和播散性皮膚癬菌病[1]。Majocchi肉芽腫是皮膚癬菌肉芽腫最常見(jiàn)的類型，包括毛囊周圍炎型和皮下結(jié)節(jié)型[2]。真皮深部皮膚癬菌病常累及免疫受損患者，可侵犯真皮、皮下組織，臨床上可呈現(xiàn)結(jié)節(jié)、膿腫等多種表現(xiàn)，嚴(yán)重患者致病真菌可播散至內(nèi)臟器官，累及淋巴結(jié)、骨、肌肉、肝臟等[3]。假足菌腫與真皮深部皮膚癬菌病具有相似的臨床表現(xiàn)，在部分文獻(xiàn)中被歸入同一組疾病，但前者組織病理表現(xiàn)具有特征性，且致病真菌和治療方法與后者有一定差異，因此目前認(rèn)為假足菌腫是單獨(dú)的一組疾病。皮膚癬菌假足菌腫臨床上非常罕見(jiàn)，目前全世界僅有十多例報(bào)道，我們于2018年報(bào)道了我國(guó)第1例皮膚癬菌假足菌腫病例[4,5]。本文就皮膚癬菌假足菌腫的臨床表現(xiàn)、組織病理特點(diǎn)、治療等方面進(jìn)行綜述。

1 概 述

皮膚癬菌假足菌腫是圍繞致病真菌菌絲形成的肉芽腫性或化膿肉芽腫性反應(yīng)，好發(fā)于兒童和年輕人群，常累及頭皮，尤其是枕部皮膚，多見(jiàn)于長(zhǎng)期患頭癬的非洲裔兒童，而身體其他部位受累時(shí)多發(fā)生于免疫受損患者[6]。近年來(lái)，陸續(xù)有文獻(xiàn)報(bào)道免疫抑制患者中出現(xiàn)假足菌腫病例，包括艾滋病、器官移植術(shù)后和自身免疫性疾病，例如重癥肌無(wú)力、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特應(yīng)性皮炎和糖尿病等[6]。

皮膚癬菌假足菌腫于1993年由Chen等首次提出[7]，在此之前，該病被歸入足菌腫。足菌腫(mycetoma)是指皮膚、皮下組織和骨骼的一種慢性局限性破壞性的感染，通常累及手足，表現(xiàn)為無(wú)痛性皮下腫物、多發(fā)性竇道和包含顆粒的膿性滲出物3種特征，又稱足菌腫三聯(lián)征[8]。通常是由不同種類的真菌(真菌性足菌腫)或放線菌(放線菌性足菌腫)通過(guò)傷口接種到皮下組織中引起，顆粒是由真菌或放線菌成分形成致密的團(tuán)塊，并通過(guò)竇道排出。足菌腫的顆粒(grains)在組織病理學(xué)上表現(xiàn)為無(wú)定型基質(zhì)中緊密黏合的放射狀菌絲團(tuán)塊，直徑約0.3～1 mm，光鏡下易見(jiàn)，根據(jù)不同致病病原體，顆粒的顏色可以為白色、黑色、紅色、黃色或棕色[9]。然而，假足菌腫在臨床上缺少皮膚竇道表現(xiàn)，亦無(wú)顆粒排出；在組織病理學(xué)上，菌絲形成的“顆?！睜罱Y(jié)構(gòu)與足菌腫的顆粒存在多處不同：①假性顆粒具有菌絲-小簇集性菌落-大簇集性菌落的順序變化；②周圍可見(jiàn)大量Splendore-Hoeppli現(xiàn)象；③相比真性顆粒，假性顆粒的菌絲數(shù)量和連接緊密性均較低；④缺少黏合成分；⑤毛囊破壞可能與Majocchi肉芽腫有關(guān)(見(jiàn)圖1, 2)。因此，假足菌腫的“顆?！苯Y(jié)構(gòu)被命名為假性顆粒(pseudoganule)。皮膚癬菌假足菌腫鑒別診斷要點(diǎn)見(jiàn)表1。

2 臨床表現(xiàn)

皮膚癬菌假足菌腫常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為頭皮的多發(fā)性結(jié)節(jié)性皮損，不同于真菌性足菌腫，該病通常不出現(xiàn)竇道、流膿等表現(xiàn)，但免疫功能受損患者可出現(xiàn)皮膚泛發(fā)性感染(見(jiàn)圖3)。Tirado-González曾報(bào)道2例全身皮膚泛發(fā)性病例，均表現(xiàn)為頭皮和全身廣泛多發(fā)結(jié)節(jié)、斑塊，且無(wú)內(nèi)臟受累表現(xiàn)；第1例患者伴隨不明原因的低淋巴細(xì)胞血癥和低免疫球蛋白M，第2例患者長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素并患有I型糖尿病[6]。我院近2年發(fā)現(xiàn)2例假足菌腫病例，1例泛發(fā)性皮膚感染病例表現(xiàn)為頭頸部、四肢、軀干出現(xiàn)多發(fā)性斑塊、結(jié)節(jié)、膿腫，伴鄰近骨骼和肌肉受累，伴不明原因CD4+T細(xì)胞水平的顯著降低，皮損直接真菌鏡檢陽(yáng)性。另1例患者表現(xiàn)為左手腕伸側(cè)多個(gè)融合性暗紅色結(jié)節(jié)，不伴膿腫、潰瘍、竇道等表現(xiàn)[5]。因此，假足菌腫臨床表現(xiàn)具有非特異性，需要結(jié)合組織病理以明確診斷。

表1 皮膚癬菌假足菌腫的鑒別診斷

圖1假性顆粒。真菌菌絲周圍嗜酸性基質(zhì)沉積，Splendore-Hoeppli現(xiàn)象(PAS染色，×400)圖2顆粒。無(wú)定型基質(zhì)內(nèi)緊密黏合的菌絲團(tuán)塊(H&E染色，×200)圖3皮膚癬菌假足菌腫臨床照片。(A) 枕部皮膚多發(fā)性腫物[7]；(B) 堅(jiān)硬的紫紅色結(jié)節(jié)[10]；(C) 左腕部多個(gè)紫紅色結(jié)節(jié)[5]；(D) 枕部多發(fā)外生性結(jié)節(jié)，伴結(jié)痂[4]

Fig.1Pseudoganule of pseudomycetoma. Fungal hyphae with surrounding eosinophilic material desposition, Splendore-Hoeppli phenomenon (PAS staining, original magnification ×400)Fig.2Grains. Tightly compacted filamentous granules surrounded by an amorphous substanceFig.3Clinical figures of dermatophytic pseudomycetoma. (A) Multiple masses on the occipital scalp[7]. (B) Firm, violaceous nodules[10]. (C) Multiple subcutaneous violaceous nodules on left wrist[5]. (D) Exophytic nodules on the occipital scalp, with crust[4]

3 組織病理學(xué)

假足菌腫組織病理表現(xiàn)為彌漫性混合炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。在真皮全層散在分布多數(shù)成群的肉芽腫，在每個(gè)肉芽腫中央有假性顆粒結(jié)構(gòu)，其中包含致病真菌的微小菌落。假性顆粒在組織病理上排列有序，缺乏粘合性，周圍可見(jiàn)明顯嗜酸性物質(zhì)沉積，主要為壞死組織和免疫球蛋白沉積所形成，即Splendore-Hoeppli現(xiàn)象。該現(xiàn)象多見(jiàn)于銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌導(dǎo)致的葡萄狀菌病，也可見(jiàn)于球孢子菌等真菌感染[6]。周圍包繞朗漢斯巨細(xì)胞和多種炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，包含中性粒細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞[11]。每個(gè)肉芽腫的中心過(guò)碘酸-希夫氏染色(PAS)和六胺銀染色(GMS)均可清楚顯示菌絲成分，但在表皮的角質(zhì)層看不到真菌成分。

4 致病菌

犬小孢子菌是假足菌腫的最常見(jiàn)致病真菌，其他病原體還包括鐵銹色小孢子菌(M.ferrugineum)、奧杜盎小孢子菌(M.audouinii)、紅色毛癬菌(T.rubrum)、須癬毛癬菌(T.mentagrophytes)、斷發(fā)毛癬菌(T.tonsurans)和許蘭毛癬菌(T.schoenleinii)[12]。我科發(fā)現(xiàn)的2例皮膚癬菌假足菌腫致病菌經(jīng)DNA分子學(xué)測(cè)序鑒定均為犬小孢子菌，且在在沙氏培養(yǎng)基、米飯培養(yǎng)基和玻片培養(yǎng)上均不產(chǎn)孢，是否不產(chǎn)孢的犬小孢子菌容易導(dǎo)致假足菌腫，有待今后進(jìn)一步研究探討。

5 發(fā)病機(jī)制

皮膚癬菌假足菌腫的具體發(fā)病機(jī)制尚未明確。該病發(fā)病前通常無(wú)明顯皮膚外傷史，表明不通過(guò)破損皮膚接種感染。由于皮損常位于頭皮等毛囊豐富部位，且好發(fā)于長(zhǎng)期患頭癬患兒，推測(cè)可能為真菌菌絲通過(guò)毛囊侵入真皮及皮下組織引起的免疫炎癥反應(yīng)。此發(fā)病過(guò)程與Majocchi肉芽腫發(fā)病機(jī)制類似，可能為同一病理過(guò)程的不同嚴(yán)重程度[6,13]。然而，部分病例中皮損可同時(shí)存在于頭皮等毛囊較多和足底等毛囊稀少部位，推測(cè)頭皮外皮損可能為經(jīng)破損皮膚自身接種所致。

犬小孢子菌在人體內(nèi)通過(guò)模式識(shí)別受體(pattern recognition receptors, PRRs)引起下游免疫反應(yīng)。其中C型凝集素受體(C-type lectin receptors, CLRs)主要包括dectin-1和dectin-2，是介導(dǎo)真菌固有免疫的重要受體，通過(guò)識(shí)別皮膚癬菌表面β-葡聚糖和α-甘露聚糖，分泌細(xì)胞因子白介素(IL)-1β、IL-6和IL-23，進(jìn)而激活Th17細(xì)胞分泌IL-17，產(chǎn)生抗菌肽并募集中性粒細(xì)胞，促進(jìn)真菌的清除[14]。既往曾有文獻(xiàn)報(bào)道，慢性泛發(fā)性真菌感染而免疫健全的患者常伴隨細(xì)胞免疫失衡，Th2細(xì)胞因子(IL-4、IL-5和IL-10)水平升高而Th1細(xì)胞因子(INFγ和TNFα)水平降低[15]。我科的泛發(fā)性假足菌腫患者，總T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，T輔助/調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞(CD3+/CD4+)比例顯著降低，而T抑制/細(xì)胞毒淋巴細(xì)胞(CD3+/CD8+)比例輕度升高，提示患者體液免疫功能受損。Petrov等[10]報(bào)道的另一例泛發(fā)性感染患者中，CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞水平均顯著下降，提示細(xì)胞免疫和體液免疫均受損，但其中具體發(fā)病機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

Lanternier等[16]對(duì)8個(gè)家系17例皮膚癬菌肉芽腫患者的研究發(fā)現(xiàn)，常染色體CARD9基因隱性缺陷與疾病的發(fā)生相關(guān)，包括紅色毛癬菌和紫色毛癬菌導(dǎo)致的侵襲性感染，患者均治療困難，并且嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致死亡。然而，目前尚未在皮膚癬菌假足菌腫病例中發(fā)現(xiàn)CARD9、STAT1等相關(guān)基因突變。

6 治 療

皮膚癬菌假足菌腫的治療建議根據(jù)藥敏結(jié)果選擇抗真菌藥物。一項(xiàng)對(duì)28株犬小孢子菌的藥物敏感性檢測(cè)研究顯示，灰黃霉素、伊曲康唑、特比萘芬、泊沙康唑等抗真菌藥物對(duì)犬小孢子菌均有抗菌活性?；尹S霉素對(duì)多數(shù)犬小孢子菌有抗菌活性，MIC值0.064～8 μg/mL，MIC500.25 μg/mL，MIC902 μg/mL；伊曲康唑MIC值0.064～1 μg/mL，MIC500.125 μg/mL，MIC900.5 μg/mL；特比萘芬MIC值0.032～4 μg/mL，MIC500.25 μg/mL，MIC904 μg/mL；氟康唑MIC值遠(yuǎn)高于上述藥物，為0.25～64 μg/mL，MIC508 μg/mL，MIC9064 μg/mL[17]。

目前對(duì)于成人假足菌腫的治療，通常首選伊曲康唑200～400 mg/d。然而，不同于Majocchi肉芽腫和小孢子菌屬引起的頭癬，皮膚癬菌假足菌腫對(duì)灰黃霉素、氟康唑、特比萘芬、伊曲康唑等多種抗真菌藥物的治療反應(yīng)均欠佳，通常需要伊曲康唑、泊沙康唑、特比萘芬等多藥聯(lián)合治療，并聯(lián)合外科手術(shù)、局部微波治療等方法。但部分患者，特別是在泛發(fā)性感染的患者中，即使長(zhǎng)期使用抗真菌藥物仍無(wú)法取得很好治療效果，嚴(yán)重者甚至可危及生命[15]。推測(cè)其治療效果欠佳的原因可能與患者免疫抑制狀態(tài)有關(guān)。

我科1例泛發(fā)性假足菌腫患者經(jīng)過(guò)伊曲康唑、特比萘芬單藥和聯(lián)合治療皮損僅略有好轉(zhuǎn)，之后也改用泊沙康唑治療，療效均欠佳，之后患者死亡。另1例患者先后給予伊曲康唑400 mg/d、特比萘芬250 mg/d抗真菌治療，一年半后皮損明顯好轉(zhuǎn)，但未完全消退，目前繼續(xù)口服伊曲康唑400 mg/d，仍在隨訪中。

7 小 結(jié)

皮膚癬菌假足菌腫非常罕見(jiàn)，臨床表現(xiàn)無(wú)明顯特異性，易誤診而耽誤治療，導(dǎo)致疾病進(jìn)展，需要引起臨床重視。該病組織病理學(xué)表現(xiàn)具有特征性的假性顆粒結(jié)構(gòu)，結(jié)合臨床、真菌培養(yǎng)等結(jié)果，可以進(jìn)行診斷。皮膚癬菌假足菌腫對(duì)抗真菌藥物治療反應(yīng)欠佳，常需要聯(lián)合局部手術(shù)切除或局部加熱療法，但仍有部分患者無(wú)法取得滿意治療效果。目前對(duì)于假足菌腫的發(fā)病機(jī)制和治療方案選擇仍需要更多研究和臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)。