中老年女性甲狀腺功能亢進(jìn)癥低骨量患者131I 治療前后骨代謝特點

王超群 劉玉 喬燕燕 陳春如

(1海南省人民醫(yī)院,海南 ?？?570311；2海南醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所)

甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)時血液循環(huán)中過多的甲狀腺激素會干擾骨的正常代謝,引起骨量丟失,發(fā)生低骨量甚至骨質(zhì)疏松。目前臨床中對于代謝性骨病系統(tǒng)研究已日益深入，但是關(guān)于甲亢與低骨量及骨質(zhì)疏松臨床關(guān)系仍存分歧。研究發(fā)現(xiàn)年輕女性甲亢低骨量患者(<35歲)，131I治療后隨著高骨轉(zhuǎn)化的糾正，骨密度(BMD)可恢復(fù)至正常水平〔1〕。中老年女性甲亢低骨量患者骨代謝特點尚無報道。為了更好地為臨床防治提供依據(jù)，本研究對中老年女性甲亢低骨量患者的總Ⅰ型膠原氨基端延長肽(PINP)、β膠聯(lián)降解產(chǎn)物(β-CTX)及BMD進(jìn)行了131I 治療前后連續(xù)的動態(tài)觀察。

1 資料與方法

1.1研究對象 2013～2016年海南醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科初診的甲亢擬行131I治療的中老年女性患者。131I治療前均進(jìn)行完善的相關(guān)檢查及病史采集，并進(jìn)行了雙能X線BMD測量儀測定，其中甲亢低骨量女性患者104例，年齡45～72歲。按不同年齡及是否絕經(jīng)分為3組：絕經(jīng)前為A組(n=40例)，圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后10年內(nèi)且<60歲為B組(n=34例)，≥60歲的絕經(jīng)后患者為C組(n=30例)。3組患者除年齡外一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組一般參數(shù)比較

1.2儀器設(shè)備 檢測儀器為美國Hologic公司的ASY-00409型雙能BMD測量儀，測量精密度高〔變異系數(shù)(CV)<1.0%〕，由同一專業(yè)技術(shù)員〔通過國際臨床骨測量學(xué)會(ISCD)專業(yè)技術(shù)認(rèn)證〕操作測定股骨頸及L1～L4的BMD，使用本儀器數(shù)據(jù)庫提供的女性L1～L4峰值骨量〔(1.090±0.056)g/cm2〕、股骨頸峰值骨量〔(0.978±0.079)g/cm2〕為正常參考值。采用羅氏化學(xué)發(fā)光儀測定成骨細(xì)胞活性指標(biāo)PINP和破骨細(xì)胞活性指標(biāo)β-CTX,參照李梅等〔2〕對健康漢族女性血清骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)PINP和β-CTX濃度范圍再分析結(jié)果，正常參考值β-CTX：女性絕經(jīng)前0.08～0.72 ng/ml，女性絕經(jīng)后0.10～0.79 ng/ml；PINP：女性絕經(jīng)前15.13～58.59 ng/ml,女性絕經(jīng)后16.27～73.87 ng/ml。

1.3研究方法 篩選標(biāo)準(zhǔn)：患者均有典型的甲狀腺毒癥臨床表現(xiàn)，且甲狀腺功能指標(biāo)、碘攝取率檢查均符合格Graves病(GD)甲亢患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)；無吸煙史，無慢性胃腸疾病，無骨關(guān)節(jié)病，無肝腎疾病、風(fēng)濕系統(tǒng)疾病、糖尿病或其他內(nèi)分泌疾病病史(糖尿病、甲狀旁腺功能改變、生長激素缺乏、皮質(zhì)醇增多癥等)；無服用鈣劑、維生素D制劑及激素史。近1年內(nèi)未使用過雙膦酸鹽類藥物、近3個月無雌激素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、甲狀旁腺激素制劑、雷奈酸鍶或降鈣素治療史；近3個月未接受可能影響骨代謝的治療，主要包括類固醇類、糖皮質(zhì)激素或孕激素等。對本次研究方法知情并簽署知情同意書。根據(jù)國際骨質(zhì)疏松基金會(IOF)對成人骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)分組：以T值為標(biāo)準(zhǔn)，骨量正常組(T>-1.0)，骨量減少組(-2.5

1.4統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS17.0軟件行t檢驗。

2 結(jié) 果

2.1131I治療前、后3組PINP、β-CTX的變化 與正常參考值相比，治療前A、B、C 3組PINP、β-CTX均顯著高于正常參考值(P<0.05)，3組組間比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。131I治療后6個月、12個月，A、B、C 3組PINP、β-CTX值較治療前顯著降低(P<0.05)。治療后12個月，A、C兩組的PINP、β-CTX較治療后6個月進(jìn)一步降低(P<0.05)；而B組的PINP、β-CTX較6個月時數(shù)值降低，無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后12個月B組β-CTX及PINP顯著高于A、C兩組(P<0.05)。見表2。

表2 3組治療前后PINP、β-CTX比較

與治療前比較:1)P<0.05；與治療后6個月比較:2)P<0.05；與B組比較：3)P<0.05

2.2131I治療前、后3組BMD變化 治療前，3組BMD差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。 治療后，6個月、12個月，A組腰椎L1～L4及治療后12個月股骨頸BMD均顯著升高，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。A組治療后12個月腰椎L1～L4及股骨頸BMD顯著高于B組及C組(P<0.05)。B、C組治療后6個月、12個月及治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 3組治療前后BMD比較

與治療前比較:1)P<0.05，與A組比較:2)P<0.05

3 討 論

甲狀腺激素是維持人體正常生長和發(fā)育不可缺少的激素。在骨組織中存在著大量的核三碘甲狀腺原氨酸(T3)受體(TRs)，成年期機(jī)體正常分泌的甲狀腺激素，通過與TRs作用，在骨骼生長發(fā)育與骨代謝的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。骨量減低、骨質(zhì)疏松是一種由遺傳和環(huán)境因素相互影響的機(jī)制復(fù)雜的多因子疾病，中間環(huán)節(jié)錯綜復(fù)雜。甲亢患者治療前過量甲狀腺激素加速骨轉(zhuǎn)換，提示高骨轉(zhuǎn)換速率是甲亢患者骨代謝的顯著特征〔3〕。正常成人的骨轉(zhuǎn)換周期一般為5～7個月，甲亢時，血液循環(huán)中高水平的四碘甲狀腺原氨酸(T4)和T3可直接參與加速骨轉(zhuǎn)換及增加骨吸收，使得骨轉(zhuǎn)換周期縮短一半，其凈效應(yīng)就是引起骨量減少甚至發(fā)生骨質(zhì)疏松。促甲狀腺激素(TSH)對骨代謝直接產(chǎn)生影響，Abe等〔4〕發(fā)現(xiàn)TSH受體(TSHR)敲除的純合子小鼠呈現(xiàn)T3和T4水平降低，而TSH水平增高BMD減低，在甲狀腺激素補(bǔ)充后，降低的BMD未獲改善，表明TSH可能通過其受體直接作用于骨代謝。脂肪細(xì)胞因子趨化素(chemerin)，主要表達(dá)于骨、白色脂肪、肝等組織中，不僅參與調(diào)節(jié)骨髓基質(zhì)細(xì)胞(BMSCs)向成骨細(xì)胞或脂肪細(xì)胞分化，還與炎癥因子相互作用組成一個復(fù)雜的免疫、炎癥調(diào)控網(wǎng)絡(luò)共同調(diào)節(jié)甲亢患者的骨代謝活動。甲亢時chemerin水平增高，對骨代謝產(chǎn)生負(fù)性調(diào)控作用，參與甲亢患者BMD降低進(jìn)程〔5〕。甲亢患者骨量丟失加速，行BMD檢測時，常會提示有低骨量、骨質(zhì)疏松的發(fā)生。羅維思等〔6〕研究了GD對骨代謝相關(guān)指標(biāo)及BMD的影響，發(fā)現(xiàn)甲亢具有較高低骨量和骨質(zhì)疏松患病比例，占54.1%。由于生活節(jié)奏加快、工作壓力大、飲食機(jī)構(gòu)不合理等多種原因，甲亢患病率為1.2%～1.6%〔7〕。

131I治療甲亢具有療效顯著、安全方便等有優(yōu)點，在臨床上應(yīng)用日益廣泛。已成為美國和西方國家治療成人甲亢的首選方法〔8〕。對于甲亢患者出現(xiàn)低骨量、骨質(zhì)疏松采用單純的131I治療，還是聯(lián)合抗甲狀腺藥物對低骨量、骨質(zhì)疏松進(jìn)行積極地干預(yù)治療，目前存在爭議。有研究顯示：甲亢患者經(jīng)131I治療后，骨量可隨著甲亢的有效緩解而顯著改善〔9〕。Hong等〔10〕對100例甲亢低骨量患者展開了研究：甲亢低骨量患者單純的131I治療，在131I治療后12個月時，髖關(guān)節(jié)和股骨頸的BMD均有一定程度的回升；但不能恢復(fù)至正常，131I聯(lián)合鈣爾奇D與羅蓋全治療能有效防止甲亢低骨量患者骨量的進(jìn)一步下降及減少骨質(zhì)疏松的發(fā)生。絕經(jīng)前的中年女性甲亢低骨量患者131I治療后1年，隨著骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)的降低，BMD有一定程度的恢復(fù)，但不能自行恢復(fù)至正常水平。圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后10年內(nèi)<60歲中年女性131治療后，骨轉(zhuǎn)化指標(biāo)有所降低，但仍高于絕經(jīng)前的中年女性及>60歲的絕經(jīng)后女性，BMD與治療前相比略有減低。而>60歲的絕經(jīng)后女性甲亢低骨量患者131I治療后，骨轉(zhuǎn)化速率降低，BMD較治療前稍有回升。這種結(jié)果考慮可能與以下因素有關(guān)：(1)骨代謝的分期因素。骨骼生長發(fā)育根據(jù)骨代謝的特點可分為三個時期：①正鈣平衡期(約20歲前)：骨形成大于骨吸收，骨量持續(xù)增長。②零鈣平衡期(20～40歲)：鈣的攝入與排出相當(dāng)，骨形成等于骨吸收，峰值骨量在此期形成并長期維持。③慢性負(fù)鈣平衡期〔11〕：隨著年齡的增加，鈣吸收、攝入減少，骨吸收大于骨形成，骨量開始丟失。中老年女性患者處于慢鈣平衡期，雖然131I治療后降低了骨轉(zhuǎn)化的速率，但成骨細(xì)胞的活性并沒有增強(qiáng)，也就無法從根本上解決骨量減低的癥狀。(2)女性特有的生理特點。女性圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后10年內(nèi)，骨代謝處于高轉(zhuǎn)換狀態(tài)，進(jìn)入老年期后，破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的活性都下降，骨代謝處于低轉(zhuǎn)換狀態(tài)，故老年女性骨質(zhì)疏松是低轉(zhuǎn)換型〔12〕。女性圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后10年內(nèi)的甲亢低骨量患者，甲亢本身的骨代謝高轉(zhuǎn)化狀態(tài)與生理周期的高轉(zhuǎn)化狀態(tài)相疊加，進(jìn)一步加速了骨量的丟失。131I治療后，只是使得甲亢所致高骨轉(zhuǎn)化狀態(tài)得到控制，生理狀態(tài)的高轉(zhuǎn)換仍然存在，使得BMD可能會進(jìn)一步降低。(3)骨健康基本營養(yǎng)的攝入不足。美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(AACE)/美國內(nèi)分泌協(xié)會(ACE)在2016年絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松指南指出：≥50歲的女性應(yīng)當(dāng)保持充足的鈣攝入，每天元素鈣攝入量(包括日常膳食及必要時的鈣劑補(bǔ)充)應(yīng)達(dá)到1 200 mg〔13〕。目前膳食營養(yǎng)調(diào)查顯示我國老年人平均從飲食中獲鈣約400 mg〔14〕。IOF全球維生素D地圖顯示：中國的25羥維生素D水平顯著低于全球多個區(qū)域水平。Li等〔15〕對我國7個省份的調(diào)查研究顯示：55歲以上女性血清25羥維生素D平均濃度為45 nmol/L，61%的絕經(jīng)后女性存在維生素D缺乏。(4)131I的治療特點。一次治療劑量的131I對甲狀腺的持續(xù)作用時間可達(dá)30～60 d，通過輻射生物效應(yīng)使甲狀腺細(xì)胞變性和壞死，甲狀腺激素合成分泌減少。131I治療后，最初數(shù)周內(nèi)甲狀腺激素可能仍處于較高水平，導(dǎo)致骨量繼續(xù)快速流失。大多數(shù)患者甲狀腺功能趨于穩(wěn)定一般需3～5個月。隨后可能出現(xiàn)的甲減如未及時發(fā)現(xiàn)并糾正則導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)化速率減慢，影響骨修復(fù)〔16〕。

綜上，對于中老年女性甲亢低骨量患者，單純的131I治療并不能使得BMD得到顯著的改善，應(yīng)當(dāng)積極地干預(yù)、治療。