蔡鵠 劉潔 方曉 龔黎燕 張波

摘要：甲狀腺未分化癌是一種致命的惡性腫瘤，病情進(jìn)展迅速，易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，生存期短。迄今為止，沒(méi)有任何治療方法明顯改變其療程，這就迫切需要開發(fā)新的藥物。從中藥及天然藥物中尋找抗甲狀腺未分化癌的活性成分是該領(lǐng)域的重要研究方向。綜述了近年來(lái)國(guó)內(nèi)外有關(guān)中藥及天然藥物中抗甲狀腺未分化癌活性成分的研究進(jìn)展，為甲狀腺未分化癌的治療和研究提供新的思路。

關(guān)鍵詞：中藥;天然藥物;活性成分;抗甲狀腺未分化癌

中圖分類號(hào)：R285.5?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?文章編號(hào)：1007-2349（2019）04-0080-03

1?概述

甲狀腺癌是人類最主要的內(nèi)分泌腫瘤。甲狀腺未分化癌（Anaplastic Thyroid Carcinoma，ATC）約占甲狀腺癌的2%，但死亡病例卻占50%以上，其惡性程度最高，手術(shù)切除率低，易局部復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，目前手術(shù)治療、放射治療、化療效果均不佳，中位存活時(shí)間為5個(gè)月，1年存活率僅有20%[1]。因此，研究開發(fā)治療甲狀腺未分化癌新藥物具有非常重要的臨床意義。傳統(tǒng)中藥及天然藥物由于較廣泛的抗腫瘤活性及較低的不良反應(yīng)逐漸被國(guó)內(nèi)外研究者所重視。本文對(duì)近10年來(lái)國(guó)內(nèi)外有關(guān)中藥及天然藥物中抗甲狀腺未分化癌活性成分的研究進(jìn)展予以綜述。

2?中藥及天然藥物中活性成分抗甲狀腺未分化癌的作用機(jī)制

2.1?二甲雙胍（Metformin）?二甲雙胍是一種天然藥物活性成分的衍生物，其發(fā)現(xiàn)源于草藥山羊豆及其活性成分山羊豆堿的長(zhǎng)期探索研究。二甲雙胍是一種被廣泛應(yīng)用治療糖尿病的口服藥物，具有降血糖、降低游離脂肪酸、改善胰島素敏感性、抗腫瘤等作用。目前二甲雙胍在甲狀腺未分化癌中的治療作用也被越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)外研究者所關(guān)注。郟文亭等研究發(fā)現(xiàn)[2]，二甲雙胍可以阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程，對(duì)甲狀腺未分化癌SW1736細(xì)胞有抑制增殖和促進(jìn)凋亡的作用。李敏等研究報(bào)道[3]，二甲雙胍可降低SW1736細(xì)胞中GLUT1、PKM2、LDHA的蛋白表達(dá)，抑制線粒體呼吸水平和細(xì)胞糖酵解，調(diào)控增殖和能量代謝，發(fā)揮抗腫瘤作用。張麗娟等[4]研究證實(shí)，二甲雙胍可下調(diào)SW1736細(xì)胞中Slug，Snail1的表達(dá)，上調(diào)E-cadherin的表達(dá)，進(jìn)而抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程，降低腫瘤細(xì)胞侵襲遷移能力。浮迎迎和Nozhat Zahra等研究進(jìn)一步揭示了相關(guān)機(jī)制[5-6]，二甲雙胍可上調(diào)甲狀腺未分化癌細(xì)胞中抑癌基因miR-34a、miR-101、miR-125b、miR-138的表達(dá)，抑制PI3K/AKT通路，激活A(yù)MPK/mTOR通路，從而發(fā)揮抗甲狀腺未分化癌的效應(yīng)。二甲雙胍對(duì)其它抗腫瘤藥物的增效作用也相關(guān)研究者所報(bào)道，二甲雙胍協(xié)同索拉非尼抑制甲狀腺未分化癌細(xì)胞系的增殖和其衍生腫瘤干細(xì)胞的增殖，其機(jī)制與抑制ERK蛋白磷酸化相關(guān)[7]。

2.2?黃連素（Berberine）?黃連素是中藥黃連中提取的一種重要天然異喹啉生物堿，具有抗腫瘤、抗菌、抗糖尿病、抗肥胖、抗炎等作用。Liang Li等[8]應(yīng)用甲狀腺未分化癌細(xì)胞C643細(xì)胞（ATC，H-RAS突變）和正常甲狀腺細(xì)胞作為研究對(duì)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃連素以劑量和時(shí)間依賴性的方式抑制C643細(xì)胞的增殖，而正常甲狀腺細(xì)胞對(duì)黃連素細(xì)胞毒性的敏感性較低;黃連素能夠誘導(dǎo)甲狀腺癌細(xì)胞線粒體凋亡、G0/G1細(xì)胞周期阻滯、腫瘤細(xì)胞遷移抑制;黃連素能夠降低C643細(xì)胞中Bax/Bcl-2、cleaved Caspase3、P21、Cyclin E1、CDK2、Vimentin的表達(dá);進(jìn)一步揭示機(jī)制發(fā)現(xiàn)，黃連素能夠抑制甲狀腺癌細(xì)胞中p-AKT1的表達(dá)，干擾經(jīng)典的ERK/MAPK和P38/JNK MAPK通路。

2.3?姜黃素（Curcumin）?姜黃素是一種從姜科姜黃屬植物郁金、姜黃、莪術(shù)等根莖中提取的二酮類化合物，具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗病毒、抗細(xì)菌等作用。李興佳等[9]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素具有抑制甲狀腺未分化癌HTh74細(xì)胞和HTh74Rdox細(xì)胞（阿霉素耐藥株）活性，同時(shí)相比非耐藥HTh74細(xì)胞，耐藥HTh74Rdox細(xì)胞對(duì)姜黃素更為敏感，作用機(jī)制與姜黃素抑制HTh74Rdox細(xì)胞中p-mTOR、p-S6K、p-Akt的蛋白表達(dá)密切相關(guān)。

2.4?吳茱萸堿（Evodiamine）?吳茱萸堿是一種中藥吳茱萸提取的色胺吲哚類生物堿，具有抗腫瘤、改善心臟血管功能、降血糖、改善阿爾茨海默癥等作用。Ying-Ray Lee等[10]研究發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿對(duì)甲狀腺未分化癌細(xì)胞的生長(zhǎng)具有劑量依賴性和時(shí)間依賴性的抑制作用，可誘發(fā)腫瘤細(xì)胞G2/M期細(xì)胞周期阻滯;吳茱萸堿通過(guò)激活內(nèi)源性、外源性通路和PARP切割來(lái)誘導(dǎo)凋亡;克?。洌┬纬稍囼?yàn)和細(xì)胞侵襲實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿也能抑制甲狀腺未分化癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移。

2.5?黃芩苷（Baicalein）?黃芩苷是是中藥黃芩中所含有的一種重要黃酮類化合物，具有抗腫瘤、降壓、抗炎、保肝、利膽、鎮(zhèn)靜、解痙等作用。多西他賽是一種微管穩(wěn)定劑，是一種甲狀腺未分化癌常用的化療藥物。Park CH等[11]研報(bào)道，針對(duì)甲狀腺未分化癌8505c細(xì)胞，黃芩苷（50或100 muM）與多西他賽（10 nM）聯(lián)合應(yīng)用明顯抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，黃芩苷對(duì)多西他賽具有增效作用;進(jìn)一步探討其機(jī)制發(fā)現(xiàn)，兩藥聯(lián)合處理顯著抑制Bax、caspase-3、VEGF、TGF-beta1、E-cadherin、N-cadherin、mTOR的表達(dá)，同時(shí)減少Bcl-2的表達(dá)，抑制 ERK和Akt的磷酸化，黃芩苷通過(guò)下調(diào)凋亡和血管生成蛋白表達(dá)，阻斷ERK和Akt/mTOR通路，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞。

2.6?人參皂苷Rg3（Ginsenoside Rg3）?人參皂苷Rg3是一種人參中含有的具有多種生物活性的二醇類四環(huán)三萜皂苷，具有抗腫瘤、提高免疫力，抗血小板凝集、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞等作用。血管生成是腫瘤轉(zhuǎn)移中的重要機(jī)制，Wenshuang Wu等[12]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg3能夠下調(diào)甲狀腺未分化癌細(xì)胞中VEGF-A和CD31的表達(dá)，抑制腫瘤血管的生成，提示該藥物可能是抗甲狀腺未分化癌轉(zhuǎn)移的有效藥物。

2.7?丹皮酚（Paeonol）?丹皮酚是一類自牡丹皮內(nèi)分離的小分子酚類物質(zhì)，具有抗腫瘤、降血脂、抗氧化、抗炎、利膽等作用。相萍萍等[13]研究發(fā)現(xiàn)丹皮酚可以降低甲狀腺未分化癌FRO細(xì)胞中H19、HOT、PCA三種癌癥相關(guān)lncRNA的表達(dá)，抑制腫瘤生長(zhǎng)。

2.8?七葉皂苷鈉（Sodium Aescinate）?七葉皂苷鈉是一種從七葉樹的干燥成熟果實(shí)（中藥娑羅子）中提取的皂苷鈉鹽，具有抗炎、消腫、改善微循環(huán)、減少滲出、增加靜脈張力等作用。李興佳等[14]研究發(fā)現(xiàn)七葉皂苷鈉干預(yù)后，甲狀腺未分化癌HTh74細(xì)胞發(fā)生明顯皺縮;七葉皂苷鈉對(duì)HTh74細(xì)胞生長(zhǎng)有顯著的抑制作用，呈現(xiàn)時(shí)間與劑量依賴性;同時(shí)發(fā)現(xiàn)七葉皂苷鈉下調(diào)Akt、p-Akt、CDK2的蛋白表達(dá)。

2.9?洋薊苦素（cynaropicrin）?洋薊苦素是一種朝鮮薊葉中提取的倍半萜內(nèi)酯，在許多藥理研究中顯示出多種生物活性，包括抗增殖作用。Lepore SM等[15]研究發(fā)現(xiàn)洋薊苦素在劑量和時(shí)間上顯著降低了甲狀腺未分化癌CAL-62、8505C、SW1736細(xì)胞的存活率，使用該化合物48 h后觀察到EC50約為5 mM，同時(shí)觀察到腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制伴隨著細(xì)胞周期的停止（主要在G2/M期）和大量細(xì)胞的壞死;10 mM的洋薊苦素處理48小時(shí)后，NF-κB的核表達(dá)減少，STAT3的磷酸化增加;最后研究者還觀察到洋薊苦素干預(yù)后，甲狀腺未分化癌細(xì)胞中脂質(zhì)過(guò)氧化作用的增加，活性氧的產(chǎn)生沒(méi)有顯著影響。

2.10?金絲桃素（Hypericin）?金絲桃素是一種中藥貫葉連翹中提取的二蒽酮類化合物，具有抗腫瘤、抗抑郁、止血消炎、抗病毒、光動(dòng)活性等作用。金絲桃素是臨床光動(dòng)力治療（Photodynamic Therapy，PDT）中的一種天然光敏劑，PDT因其優(yōu)異的抗腫瘤效應(yīng)而成為治療癌癥的有效方法之一。Hyejin Kim等[16]在體內(nèi)研究中將甲狀腺未分化癌FRO細(xì)胞被注射到裸鼠體內(nèi)，構(gòu)建荷瘤動(dòng)物模型，在第4、7、14天對(duì)裸鼠靜脈注射金絲桃素后再進(jìn)行激光照射治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，金絲桃素和激光照射可提高腫瘤死亡率，存在劑量依賴性;金絲桃素和激光誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞死亡是由細(xì)胞內(nèi)ROS生成和線粒體損傷介導(dǎo)的;金絲桃素可輔助PDT在小鼠體內(nèi)清除細(xì)胞腫瘤。這些數(shù)據(jù)表明金絲桃素可能是一種有效的人體甲狀腺未分化癌治療光敏劑。

2.11?楊梅素（Myricetin）?楊梅素是一種核桃、香草和各種漿果中富含的黃酮醇化合物，具有抗腫瘤、降血糖、抗氧化、拮抗血小板活化因子等作用。Jo S等[17]研究發(fā)現(xiàn)楊梅酮顯著抑制甲狀腺未分化癌SNU-80細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)亞G1期細(xì)胞周期阻滯;楊梅素還表現(xiàn)出細(xì)胞毒性，并以劑量依賴性的方式誘導(dǎo)SNU-80細(xì)胞的DNA凝聚;楊梅素抗甲狀腺未分化癌的機(jī)制涉及Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活、Bax/Bcl-2比值的增加、誘導(dǎo)線粒體凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)從而改變線粒體膜電位。

2.12?莪術(shù)油（Zedoary Turmeric Oil）?莪術(shù)油是溫郁金、蓬莪術(shù)、廣西莪術(shù)根莖的揮發(fā)成分，主要成分為多種倍半萜類：莪術(shù)酮、新郁金二酮、原莪術(shù)醇、莪術(shù)雙酮、表莪術(shù)酮等，具有抗腫瘤、抗血栓、保肝、抗早孕等作用。周臨娜等[18]研究發(fā)現(xiàn)莪術(shù)油對(duì)耐藥甲狀腺未分化癌HTh74Rdox細(xì)胞的增殖具有顯著的抑制作用，明顯誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，聯(lián)合用藥可減少阿霉素劑量;同時(shí)發(fā)現(xiàn)其機(jī)制涉及抑制MDR1、ABCG2的mRNA表達(dá)，上調(diào)Bax/Bcl-2比值。

2.13?威靈仙水提物（Water Extract of Clematis Chinensis Osbeck）?威靈仙為毛茛科植物威靈仙、東北鐵線蓮或棉團(tuán)鐵線蓮的根莖，其提取物主要含有五環(huán)三萜皂苷、原白頭翁素、白頭翁素、3，5，6，7，8，3，4-七甲氧基黃酮、香豆素等成分。周臨娜等[19]研究發(fā)現(xiàn)威靈仙水提物對(duì)甲狀腺未分化癌HTh74Rdox細(xì)胞的具有抑制增殖和促凋亡的作用，其機(jī)制與提高Bax/Bcl-2、cleaved-Caspase-3/Caspase-3有關(guān)。

2.14?白頭翁提取物（Extract of Pulsatilla Koreana）?白頭翁是毛茛科植物白頭翁的干燥根，其提取物主要包含木酯素、白頭翁素、原白頭翁素、三萜皂苷、胡蘿卜苷等成分，在韓國(guó)及中國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)中被廣泛用于治療痢疾。Park BH等[20]研究發(fā)現(xiàn)白頭翁提取物以劑量依賴性的方式抑制甲狀腺未分化癌細(xì)胞的生長(zhǎng);白頭翁提取物增加甲狀腺未分化癌細(xì)胞中cleaved PARP和caspase-3的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡;白頭翁提取物抑制HIF1-α、VEGF的表達(dá)，抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）的管腔形成和遷移;此外，在體內(nèi)研究證實(shí)，白頭翁提取物在小鼠異種移植模型中顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。

3?小結(jié)

綜上所述，國(guó)內(nèi)外研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種對(duì)甲狀腺未分化癌增殖、凋亡、侵襲轉(zhuǎn)移環(huán)節(jié)具有顯著療效的中藥及天然藥物活性成分。然而，目前研究除二甲雙胍外，其他抗甲狀腺癌活性成分多是單個(gè)研究者所作的獨(dú)立研究報(bào)道，缺乏有眾多研究者的共同參與驗(yàn)證、持續(xù)性探索以及體系化深入研究。上述研究水平多停留在細(xì)胞、動(dòng)物模型等基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)中，缺乏進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。相信隨著對(duì)中藥及天然藥物活性成分抗甲狀腺未分化癌作用的深入研究，中藥及天然藥物活性成分必將成為甲狀腺未分化癌治療的常規(guī)選擇之一，以改善甲狀腺未分化癌治療的臨床療效，延長(zhǎng)患者生存期。

參考文獻(xiàn)：

[1]XM.K，S.SM，K.E.Management of anaplastic thyroid cancer[J].2015，4（1）：44-45.