林丹丹，曾 婷，張 曼，馮 興，王瑋明，王 凱

(1. 新疆醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)教研室，新疆 烏魯木齊 830011； 2. 新疆醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)工程技術(shù)學(xué)院數(shù)學(xué)教研室，新疆 烏魯木齊 830011； 3. 烏魯木齊市疾病控制預(yù)防中心性病艾滋病防治科，新疆 烏魯木齊 830026； 4. 淮陰師范學(xué)院數(shù)學(xué)科學(xué)學(xué)院，江蘇 淮安 223300)

人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)流行已成為全球最大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，到目前為止已造成3 500多萬人死亡[1]。2015年全球15至24歲的年輕男性、女性新增感染率分別為14%和20%，表明此兩個(gè)群體感染HIV的風(fēng)險(xiǎn)很高[2]。2017年估計(jì)有47%的HIV新發(fā)感染是發(fā)生在高危人群及其伴侶中間[1]。在高危人群中，男男性行為(men who have sex with men, MSM)人群感染HIV的風(fēng)險(xiǎn)是所有人群中最高的，是一般男性感染HIV風(fēng)險(xiǎn)的27倍[1]。由此可見，對(duì)MSM人群進(jìn)行HIV的防控應(yīng)當(dāng)成為當(dāng)前工作的主題。

近年來，中國通過性傳播引起的艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome, AIDS)迅速增長。性接觸已成為疫情的主要傳播方式。在HIV感染的病例中，男性與男性性傳播的增長顯著[3]。2013—2017年在每年新發(fā)現(xiàn)的HIV感染者/AIDS患者中，同性性傳播由21.4%上升至25.5%[4-5]，同性性傳播成為除異性性傳播以外，最嚴(yán)重的AIDS傳播方式。相比國外，中國MSM人群情況特殊，雖然近些年來在思想文化方面有所改善，但為了傳統(tǒng)觀念的傳宗接代，躲避世俗眼光而選擇結(jié)婚生子的MSM人群的比例仍然很高[6]。而MSM人群一般有多個(gè)性伴侶，其與性伴侶發(fā)生性關(guān)系時(shí)通常未采取保護(hù)措施，使得HIV不僅在MSM人群中傳播，而且也向一般人群和異性人群傳播[7]。新疆是全國AIDS疫情最為嚴(yán)重的省區(qū)之一，MSM群體總數(shù)高于吸毒和暗娼等高危人群，全區(qū)MSM總?cè)藬?shù)超過10萬人，HIV感染率遠(yuǎn)高于暗娼人群[8]。烏魯木齊市MSM人群的高危性行為普遍，HIV感染率水平較高，已超過5%，且逐年上升，并有向一般人群擴(kuò)散的趨勢[8]。因此，本研究建立HIV傳播的動(dòng)力學(xué)模型，分析影響疾病傳播和控制的關(guān)鍵因素，并預(yù)測未來十年新疆烏魯木齊市MSM人群HIV的流行趨勢，為制定合適的防控措施提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 數(shù)據(jù)來源于烏魯木齊市疾病預(yù)防控制中心2009—2017年烏魯木齊市MSM人群HIV的監(jiān)測數(shù)據(jù)。

1.2 方法

1.2.1 動(dòng)力學(xué)模型 根據(jù)HIV的傳播機(jī)制，構(gòu)建MSM人群HIV動(dòng)力學(xué)傳播的倉室模型，如圖1所示。該模型將人口分為三大類：HIV易感者、HIV病毒攜帶者和AIDS患者。由于傳播主要是性接觸，每一種類型都分為高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)。高危人群是指那些濫交的男性，經(jīng)常與不同的伴侶進(jìn)行高危險(xiǎn)性的性行為，低風(fēng)險(xiǎn)則代表那些有穩(wěn)定關(guān)系的人，通常與穩(wěn)定的伴侶進(jìn)行安全的性行為。因此，該模型將總?cè)丝贜(t)劃分為6個(gè)倉室：高危易感者[X(t)]、低危易感者[W(t)]、高危HIV者[Y(t)]、低危HIV感染者[V(t)]、高危AIDS患者[R(t)]和低危AIDS患者[Z(t)]。因此，總?cè)丝跀?shù)量N(t)=X(t)+W(t)+Y(t)+V(t)+R(t)+Z(t)。

圖1 MSM人群HIV傳播機(jī)制圖

構(gòu)建的動(dòng)力學(xué)模型可用以下常微分方程組表示:

A表示每年新進(jìn)入MSM人口數(shù)；P表示進(jìn)入高危易感者的比例；β1表示高危易感者與高危HIV感染者的有效接觸率；β2表示高危易感者與低危HIV感染者的有效接觸率；q表示由高危易感者發(fā)展成為高危HIV感染者的比例；γ表示由HIV感染者發(fā)展成為AIDS患者的比例；v0表示由低危易感者發(fā)展成為高危易感者的比例；v1表示由高危易感者發(fā)展成為低危易感者的比例；v2表示由高危HIV感染者發(fā)展成為低危HIV感染者的比例；v3表示由高危AIDS患者發(fā)展成為低危AIDS患者的比例；μ表示人口自然死亡率；ω表示AIDS因病死亡率。

易得模型(1)的無病平衡點(diǎn)

E0=(X0,W0,0,0,0,0)=

設(shè)

計(jì)算F,V關(guān)于[Y(t),V(t),R(t),Z(t)]在E0處的Jacobian矩陣：

可計(jì)算得

則有R0=ρ(FV-1)=

R0是人群中AIDS傳播動(dòng)力學(xué)模型研究的一個(gè)基本指標(biāo)，表示在發(fā)病初期，當(dāng)所有人均為易感者時(shí)，一個(gè)病患在其平均患病期內(nèi)所傳染的人數(shù)[10]。通常，R0=1可作為決定疾病是否消亡的一個(gè)閾值，當(dāng)R0<1時(shí)，疾病會(huì)自然消亡；而當(dāng)R0>1時(shí)，疾病始終存在不會(huì)消亡，最終形成地方病。在模型(1)中，R0是指在感染初期，整個(gè)MSM人群均為易感者時(shí)，在MSM人群中一個(gè)有性行為的HIV病毒攜帶者或者AIDS患者，在平均患病期內(nèi)所傳染的MSM人數(shù)。

因此，從模型(1)可以變換為：

1.2.2 參數(shù)估計(jì) 運(yùn)用非線性最小二乘法估計(jì)模型中的參數(shù)，利用boostrap抽樣方法，獲取估計(jì)值的95%置信區(qū)間(95%CI)。

1.2.3 模型評(píng)價(jià)與預(yù)測 為評(píng)價(jià)模型的有效性，平均絕對(duì)百分比誤差(mean absolute percentage error,MAPE)與均方根百分比誤差(root mean square percentage error,RMSPE)是兩個(gè)重要的評(píng)價(jià)指標(biāo)，其計(jì)算公式分別為

公式中，I(t)*表示t時(shí)刻實(shí)際的HIV陽性率，I(t)表示t時(shí)刻模擬的HIV陽性率，n表示用于模擬的數(shù)據(jù)個(gè)數(shù)。通常，當(dāng)MAPE與RMSPE均<10%，說明模型的模擬非常精確；MAPE與RMSPE在10%～20%說明模擬良好；MAPE與RMSPE在20%～50%，說明模擬較合理；若MAPE與RMSPE均>50%，說明模擬不準(zhǔn)確[11]。若模型具有較好的擬合能力，可利用該模型對(duì)烏魯木齊市MSM人群HIV陽性率進(jìn)行預(yù)測。

1.2.4 參數(shù)敏感性分析與控制 敏感性分析是指從模型參數(shù)中找出對(duì)模型結(jié)果有重要影響的敏感性因素，分析各因素對(duì)模型結(jié)果的影響程度。利用拉丁超立方抽樣(Latin hypercube sampling, LHS)[12]和偏秩相關(guān)系數(shù)(partial rank correlation coefficient, PRCC)[13]，抽取樣本量n=2 000。感興趣的待研究參數(shù)作為輸入變量。基本再生數(shù)R0作為輸出變量，計(jì)算參數(shù)的PRCC值與P值。控制PRCC值顯著的參數(shù)，考察疾病的流行情況。

1.2.5 變量和參數(shù)設(shè)置 參考相關(guān)文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)，模型的參數(shù)值與解釋如表1所示。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Matlab R2018a軟件和R 3.5.1軟件編程求解動(dòng)力學(xué)模型，并對(duì)模型進(jìn)行數(shù)值模擬。

2 結(jié)果

2.1 數(shù)據(jù)描述 除2009年和2011年以外，其余年份烏魯木齊市MSM人群HIV陽性率均在5%以上。見圖2。

2.2 模型初始值 烏魯木齊市2009年MSM人群HIV陽性率為3.5%，因此，我們假設(shè)Y(0)=0.03，V(0)=0.005。由MSM人群進(jìn)入高危易感者的比例0.5245，由高危易感者發(fā)展成為高危HIV感染者的比例為0.5397，由HIV感染者發(fā)展成為AIDS患者的比例為0.09，推測其他初始值分別為X(0)=0.50，W(0)=0.466，R(0)=0.0113，Z(0)=0.0096。其余各參數(shù)取值見表1。

表1 模型參數(shù)值與解釋

注：2010年第六次人口普查顯示烏魯木齊市男性人口數(shù)為1 610 775人。2009年我國幾個(gè)重點(diǎn)城市高危人群哨點(diǎn)監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示感染率在0.5%～3.3%[15]，因此，我們假設(shè)2009年烏魯木齊市MSM人群的初始總?cè)藬?shù) 。每年新進(jìn)入MSM人群的比例為0.02[14]， 新疆男性人口平均壽命為70.3[20]，因此估計(jì)人群的自然死亡率的取值為μ=1/70.3≈0.0142

圖22009—2017年烏魯木齊市MSM人群HIV的陽性率

Figure2HIV positive rate of MSM population in Urumqi from 2009 to 2017

2.3 參數(shù)估計(jì) 通過最小二乘擬合和Bootstrap方法，分別得到表2所示的傳播率的點(diǎn)估計(jì)和置信區(qū)間。表2所示，高危易感者與高危HIV感染者的

有效接觸率β1≈3.8271，95%CI(2.7809，4.2568)，高危易感者與低危HIV感染者的有效接觸率β2≈8.1619×10-17，95%CI(1.6987×10-19，0.8009)，基本再生數(shù)R0≈0.2616，95%CI(0.2394，0.9299)。采用Bootstrap方法給出了R0的直方圖(見圖3)，結(jié)果表明，R0<1，疾病不會(huì)在當(dāng)前形勢下暴發(fā)。

表2 參數(shù)和R 0的點(diǎn)估計(jì)和95%CI

圖3 R 0的頻率直方圖

2.4 模型評(píng)價(jià)與預(yù)測 由于2011年HIV陽性率為2.44%，遠(yuǎn)低于這幾年的數(shù)據(jù)，可以認(rèn)為該點(diǎn)是離群點(diǎn)，去除該點(diǎn)后，利用2009～2016年烏魯木齊市MSM人群HIV陽性率數(shù)據(jù)建模分析，估算出對(duì)應(yīng)年份HIV陽性率及其95%CI(見圖4)。圖4中紅色的點(diǎn)是烏魯木齊市MSM人群HIV陽性率實(shí)際值，黑色的曲線是模型擬合的MSM人群HIV陽性率，彩色區(qū)間是每個(gè)實(shí)際數(shù)據(jù)的95%CI，擬合的數(shù)據(jù)均在實(shí)際值的95%CI內(nèi)，模型的擬合效果良好。

利用該模型估計(jì)2009～2016年MSM人群HIV陽性率，并根據(jù)所有擬合的數(shù)據(jù)采用Bootstrap方法提供了置信帶(見圖5)，圖中紅色的點(diǎn)是烏魯木齊市MSM人群HIV陽性率實(shí)際值，藍(lán)色的曲線是模型擬合的MSM人群HIV陽性率，黃色部分是由該曲線95%CI形成的置信帶。除2015年，剩余6年的實(shí)際數(shù)據(jù)均在置信帶中。

利用2017年烏魯木齊市MSM人群HIV陽性率數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證，2017年的實(shí)際值與預(yù)測值相差不大且落在置信帶內(nèi)，模型擬合結(jié)果良好(見圖6)。圖中紅色的點(diǎn)是烏魯木齊市MSM人群HIV陽性率實(shí)際值，咖色的點(diǎn)是2017年MSM人群HIV陽性率的實(shí)際值，藍(lán)色的點(diǎn)是預(yù)測值，藍(lán)色的曲線是模型擬合的MSM人群HIV陽性率，黃色部分是由該曲線95%CI形成的置信帶。

圖4 2009～2015烏魯木齊市MSM人群HIV 陽性擬合模型

Figure4HIV-positive fitting model for MSM population in Urumqi from 2009 to 2015

圖52009～2015烏魯木齊市MSM人群HIV 陽性Bootstrap 擬合模型

Figure5Fitting model of HIV-positive Bootstrap for MSM population in Urumqi from 2009 to 2015

圖6 MSM人群HIV陽性率動(dòng)力學(xué)模型驗(yàn)證

Figure6Dynamic model validation of HIV positive rate in MSM population

該模型的MAPE=10.89%，在10%～20%；RMSPE=25.74%，在20%～50%，說明建立的模型合理，可以用于預(yù)測?？梢愿鶕?jù)已有的參數(shù)值及初始值，利用模型預(yù)測MSM人群未來十年HIV流行趨勢，在2027左右MSM人群HIV陽性率將下降至2%，見圖7。

圖7 MSM人群HIV的流行趨勢

2.5 參數(shù)敏感性分析與控制 在敏感性分析中，采用拉丁超立方體抽樣對(duì)推導(dǎo)出來的基本再生數(shù)R0表達(dá)式中出現(xiàn)的參數(shù)進(jìn)行抽樣。感興趣的參數(shù)有P、β1、β2、q、γ、v0、v1、v2，其與R0的PRCC值和P值，見表3、圖8。PRCC的順序反映參數(shù)對(duì)基本再生數(shù)R0可變性的統(tǒng)計(jì)影響程度：PRCC的絕對(duì)值越大，響應(yīng)R0變化的參數(shù)越重要，正、負(fù)值號(hào)分別表示有正面影響和負(fù)面影響。P、β1、q和v0對(duì)R0具有正面影響，而γ、v1和v2具有負(fù)面影響，參數(shù)β2對(duì)R0不敏感(P>0.05)。由低危易感者發(fā)展成為高危易感者的比例v0(|PRCC|=0.9675)對(duì)R0的影響最大，其次是HIV感染者發(fā)展成為AIDS的比例γ(|PRCC|=0.8977)對(duì)R0的影響比較大，最后是高危易感者發(fā)展成為低危易感者的比例v1。因此，通過敏感性和數(shù)學(xué)分析，得出結(jié)論減少M(fèi)SM人群HIV陽性率最有效方法是控制參數(shù)v0和γ。

當(dāng)v0=0.01時(shí)，即由低危易感者發(fā)展成為高危易感者的比例下降至0.01時(shí)，MSM人群HIV陽性率將在2030年降至1%以下。低危易感者減少高危性行為，降低成為高危易感者的機(jī)會(huì)，則可以很快地降低HIV的陽性率，可以消滅MSM人群中的AIDS。當(dāng)HIV感染者發(fā)展成為AIDS患者的比例γ上升至0.49時(shí)，MSM人群HIV陽性率將在2021年降至0.5%以下，參數(shù)v0和γ對(duì)MSM人群HIV陽性率的影響見圖9、10。

表3 參數(shù)的PRCC值與P值

圖8 參數(shù)與R 0的偏相關(guān)系數(shù)

圖9 參數(shù)v 0對(duì)MSM人群HIV陽性率的影響

Figure9Effect of parameterv0on HIV positive rate in MSM population

圖10 參數(shù)γ對(duì)MSM人群HIV陽性率的影響

Figure10Effect of parameterγon HIV positive rate in MSM population

3 討論

HIV感染已經(jīng)在全世界流行，是當(dāng)前最大的公共衛(wèi)生危機(jī)之一。新疆是我國AIDS疫情最嚴(yán)重的省區(qū)之一。自1995年烏魯木齊市發(fā)現(xiàn)首例HIV感染者以來，烏魯木齊市AIDS疫情發(fā)展迅速，已成為新疆HIV感染的主要地區(qū)之一，性傳播是HIV最主要的傳播方式。近年來，隨著MSM人群的擴(kuò)大，MSM人群成為高危易感人群，其HIV/AIDS的患病率逐年上升，MSM已經(jīng)成為主要的傳播途徑[21]。本研究通過建立MSM人群HIV動(dòng)力學(xué)模型，探討烏魯木齊市HIV的流行動(dòng)態(tài)，預(yù)測HIV感染的趨勢。與其他HIV動(dòng)力學(xué)模型[18,22-23]不同，本研究將MSM人群的傳播特點(diǎn)分為高風(fēng)險(xiǎn)性行為和低風(fēng)險(xiǎn)性行為，通過數(shù)值模擬得到了基本再生數(shù)(95%CI:0.2394～0.9299)，理論上意味著AIDS可以在烏魯木齊市MSM人群中消亡。模擬結(jié)果可以反映烏魯木齊市MSM人群中HIV流行的主要趨勢，估計(jì)的HIV陽性率與2009～2015的實(shí)際數(shù)據(jù)接近。利用實(shí)際數(shù)據(jù)構(gòu)建的動(dòng)力學(xué)模型，通過模型的驗(yàn)證以及模型的有效性評(píng)價(jià)(MAPE=10.89%，RMSPE=25.74%)，證明該模型的擬合效果是合理的，因此，利用該模型預(yù)測HIV感染趨勢是有效的。2016年和2017年的實(shí)際數(shù)據(jù)和預(yù)測數(shù)據(jù)均在置信帶內(nèi)。該模型的預(yù)測結(jié)果顯示，如果按照當(dāng)前的防控策略，消滅MSM人群中的AIDS很難實(shí)現(xiàn)。研究每個(gè)參數(shù)與R0的偏相關(guān)系數(shù)(PRCC)，結(jié)果表明，由低危易感者發(fā)展成為高危易感者的比例v0和由HIV感染者發(fā)展成為AIDS患者的比例γ比其他參數(shù)對(duì)R0更敏感，因此，讓低危易感者減少高危性行為，降低其發(fā)展成為高危易感者的比例，可以有效地降低HIV的感染率。此外，其他參數(shù)也對(duì)R0敏感，如由高危易感者發(fā)展成為低危易感者的比例(v1)。v1與v0的意義是相同的，都是讓MSM人群減少高危性行為。因此，減少高危性行為是降低MSM人群HIV感染的有效措施。當(dāng)HIV感染者發(fā)展成為AIDS患者的比例γ上升至0.49時(shí)，MSM人群HIV陽性率將在2021年降至0.5%以下，但是，隨著抗病毒治療的發(fā)展，大量HIV感染者通過治療可以延長發(fā)展到AIDS的時(shí)間[24]，因此，由HIV感染者發(fā)展成為AIDS患者的比例γ是不可能持續(xù)上升的。

為有效控制MSM人群HIV的流行，研究人員應(yīng)根據(jù)人群特征采取不同的宣傳措施，如針對(duì)文化程度低、年齡偏大的人群，在開展宣傳教育、安全套推廣等干預(yù)措施的同時(shí)，采取有針對(duì)性的干預(yù)方式，加大干預(yù)力度，降低其感染HIV的風(fēng)險(xiǎn)。倡導(dǎo)MSM人群減少性伴侶人數(shù)，停止高危性行為，進(jìn)行有保護(hù)的性行為。在MSM人群中推廣全程、正確使用安全套，強(qiáng)調(diào)堅(jiān)持使用安全套的重要性，糾正知行分離現(xiàn)象[21,25]。

HIV的傳播過程非常復(fù)雜，本研究的模型是將實(shí)際問題簡化后構(gòu)建的，未考慮人群的年齡、性活躍程度、抗病毒治療等影響因素，模型可能會(huì)存在不確定性。此外，本模型僅利用MSM人群顯性HIV感染者構(gòu)建動(dòng)力學(xué)模型，未考到隱藏未被發(fā)現(xiàn)的MSM人群HIV感染者和MSM人群可能通過注射吸毒和與異性性交等途徑將HIV傳播給其他人群。若能豐富實(shí)際數(shù)據(jù)，并保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，模型精度可能會(huì)更加準(zhǔn)確。