糖尿病足潰瘍患者多重耐藥菌感染危險(xiǎn)因素的Meta分析

章 毅，張利峰，陳麗燕，謝 文

(1. 中山大學(xué)護(hù)理學(xué)院，廣東 廣州 510080; 2. 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 510080 )

糖尿病足潰瘍(diabetic foot ulcer, DFU)是指糖尿病患者由于下肢血管和神經(jīng)病變引起的足部潰瘍和深部組織的破壞[1]。糖尿病足潰瘍患者感染的發(fā)生率居高不下[2]。研究[3-4]表明，40%～80%的糖尿病足潰瘍患者合并不同程度的感染，現(xiàn)已成為導(dǎo)致糖尿病足潰瘍患者住院和下肢截肢的首要原因。近年來，隨著廣譜抗菌藥物濫用的比例越來越高，細(xì)菌耐藥性及感染類型也在不斷發(fā)生變化。多重耐藥菌(multidrug-resistant organism, MDRO)定義為對(duì)臨床上三類或三類以上抗菌藥物同時(shí)耐藥的病原菌[5]，常見的MDRO包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)菌、多重耐藥銅綠假單胞菌(MDR-PA)、耐碳青霉烯類抗生素腸桿菌(CRE)等。由于MDRO感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)逐年上升，且菌株耐藥性復(fù)雜多變，不僅增加了感染控制的難度和醫(yī)療成本，也導(dǎo)致患者的截肢率和病死率升高，嚴(yán)重降低了治療效果和患者的生活質(zhì)量[3, 6]。為減少耐藥菌感染的發(fā)生，改善患者的預(yù)后，許多研究者針對(duì)MDRO感染的危險(xiǎn)因素展開了研究。部分研究結(jié)果[6-8]表明，既往抗菌藥物使用史、住院次數(shù)的增加為MDRO感染的危險(xiǎn)因素；研究[9-11]也證實(shí)，足潰瘍的病程、類型以及面積大小也會(huì)對(duì)MDRO的感染造成影響；此外，合并糖尿病腎病、低蛋白血癥及貧血也是導(dǎo)致MDRO感染的可能原因[12-14]。近年來，隨著對(duì)糖尿病足潰瘍患者M(jìn)DRO感染研究的不斷深入，所涉及的危險(xiǎn)因素也日益受到關(guān)注，但由于受到樣本類型、樣本量、研究對(duì)象及地域等因素的影響，得出的結(jié)果不盡相同，甚至相反，降低了研究的說服力。本研究旨在通過Meta分析綜合既往的研究結(jié)果，明確糖尿病足潰瘍患者M(jìn)DRO感染的危險(xiǎn)因素，為針對(duì)性的病情觀察及預(yù)防提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 已發(fā)表的中文文獻(xiàn)檢索通過中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫及維普中文醫(yī)學(xué)期刊數(shù)據(jù)庫，英文文獻(xiàn)檢索通過PubMed、Embase、Cochrane Library、Scopus以及Web of Science等數(shù)據(jù)庫。檢索時(shí)間范圍為建庫至2018年1月。中文檢索詞為“糖尿病足/糖尿病足潰瘍/耐藥/多藥耐藥/多重耐藥”；英文檢索詞為“diabetic foot/diabetic foot ulcer/DF/DFU/multi-drug resistant/multidrug-resistant/multidrug*/MDROS/MDRMS/MRSA/MDRPA/ESBL/CRE”，檢索策略為“(“diabetic foot” OR “diabetic foot ulcer” OR DF OR DFU) AND (“multi-drug resistant” OR multidrug-resistant OR multidrug* OR MDROS OR MDRMS OR MRSA OR MDRPA OR ESBL OR CRE)”。通過全文鏈接獲取經(jīng)篩選后所得文獻(xiàn)的全文。如檢索結(jié)果無全文、相關(guān)研究未提供研究數(shù)據(jù)或會(huì)議論文，則通過郵件與原作者聯(lián)系獲取。對(duì)于重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)僅保留發(fā)表年限較早、內(nèi)容完整全面的1篇。同時(shí)對(duì)所納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次追蹤檢索，以避免文獻(xiàn)的遺漏。

1.2 文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)為：(1)病例組定義為MDRO感染的糖尿病足潰瘍患者，包括單一類型MDRO感染(如MRSA)的患者，對(duì)照組為非MDRO感染的糖尿病足潰瘍患者；(2)研究設(shè)計(jì)類型為隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究或明確劃分為病例組和對(duì)照組進(jìn)行暴露因素比較的橫斷面研究；(3)提供明確的MDRO感染的確診方法或標(biāo)準(zhǔn)；(4)語言類型為中文或英文。文獻(xiàn)的排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病例報(bào)告、綜述類、重復(fù)發(fā)表及來源不明的文獻(xiàn)；(2)無法獲取全文及原始數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；(3)文中已報(bào)道的數(shù)據(jù)或所獲及的原始數(shù)據(jù)無法進(jìn)行轉(zhuǎn)換與合并的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)的資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)，如評(píng)價(jià)者對(duì)納入結(jié)果產(chǎn)生分歧時(shí)征求第三位研究者的意見后達(dá)成共識(shí)。文獻(xiàn)資料提取的內(nèi)容包括研究者、發(fā)表時(shí)間、研究對(duì)象、研究設(shè)計(jì)方法、MDRO感染的發(fā)生率、種類及診斷方法、相關(guān)危險(xiǎn)因素的種類及數(shù)據(jù)類型等。病例對(duì)照研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)參照紐卡斯卡～渥太華(the Newcastle-Ottawa Scale,NOS)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表[15]，分別圍繞病例與對(duì)照的選擇，病例組與對(duì)照組的可比性以及暴露對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)的整體評(píng)價(jià)，共8個(gè)條目，如滿足“*”號(hào)標(biāo)注的選項(xiàng)得1分，滿分9分，得分越高表明文獻(xiàn)的質(zhì)量越高。橫斷面研究文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)參照美國衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機(jī)構(gòu)(Agency for Healthcare Research and Quality,AHRQ)推薦的對(duì)橫斷面研究的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)[16]，共11個(gè)條目，每個(gè)條目分別回答“是”、“否”或“不清楚”，回答“是”得1分，得分越高代表文獻(xiàn)的質(zhì)量越高。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析方法 應(yīng)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。通過異質(zhì)性檢驗(yàn)評(píng)價(jià)納入研究的異質(zhì)性大小，如無異質(zhì)性(P>0.1)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)值；如存在異質(zhì)性(P<0.1)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)值，并根據(jù)研究對(duì)象特點(diǎn)、樣本量大小、研究設(shè)計(jì)類型及數(shù)據(jù)類型等進(jìn)行亞組分析或敏感性分析，尋找異質(zhì)性來源。連續(xù)型變量如足潰瘍病程、潰瘍面積、糖化血紅蛋白值(HbA1c)等采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)和95%置信區(qū)間(CI)，二分類變量如缺血性潰瘍、抗菌藥物暴露史、合并骨髓炎等采用比值比(odds ratio,OR)和95%CI進(jìn)行綜合效應(yīng)值描述。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索文獻(xiàn)1 222篇，其中中文文獻(xiàn)674篇，英文文獻(xiàn)548篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)680篇，通過閱讀標(biāo)題和摘要排除文獻(xiàn)466篇。進(jìn)一步閱讀全文后，排除重復(fù)發(fā)表、綜述、數(shù)據(jù)有誤、研究對(duì)象與設(shè)計(jì)類型不符、研究內(nèi)容為非危險(xiǎn)因素或預(yù)測因素及來源不明的53篇文獻(xiàn)，以及與原作者聯(lián)系后未得到回復(fù)而無法獲取全文或原始數(shù)據(jù)的3篇文獻(xiàn)，最后保留20篇文獻(xiàn)[4, 6-14, 17-26]納入本次Meta分析，納入MDRO感染的危險(xiǎn)因素共13個(gè)。

2.2 文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)的基本情況和質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表1。

表1糖尿病足潰瘍患者M(jìn)DRO感染危險(xiǎn)因素Meta分析納入文獻(xiàn)基本情況和質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

Table1Basic information and quality assessment of literatures in Meta-analysis on risk factors for MDRO infection in patients with DFU

研究者發(fā)表年份(年)涉及的MDRO研究設(shè)計(jì)類型樣本量(MDRO感染/非MDRO感染)(例)MDRO感染發(fā)生率(%)危險(xiǎn)因素的數(shù)字標(biāo)識(shí)質(zhì)量評(píng)價(jià)得分(分)黃德斌等[4]2012MRSA、MDR-PA等病例對(duì)照研究107(34/73)31.81、2、4、5、8、9、10、117楊雪等[6]2017MRSA、MDR-PA等病例對(duì)照研究192(61/131)31.84、5、8、9、10、11、5Kandemir等[7]2007MRSA、MRCNS、MDR-EC、MDR-PA等橫斷面研究102(36/66)35.31、4、5、7、8、96徐娜等[8]2014MRSA、MDR-PA等病例對(duì)照研究209(66/143)31.64、5、8、9、10、116Zubair等[9]2011ESBL、MRSA等橫斷面研究102(46/56)45.11、3、4、5、6、96Noor等[10]2017ESBLs、MRSA等橫斷面研究65(37/28)56.91、2、3、4、5、6、76陸靜爾等[11]2017MRSA、MRSE、MDR-EC、MDR-PA等橫斷面研究121(45/76)37.21、2、3、4、6、86丁群等[12]2012MRSA、MRSE病例對(duì)照研究98(24/74)68(18/50)24.526.51、3、4、5、6、7、8、9、12、136Richard等[13]2008MRSA、CRE、MDR-PA等橫斷面研究188(45/143)23.91、7、87Feng等[14]2013MRSA病例對(duì)照研究197(57/140)28.91、3、4、5、6、7、8、9、12、137Ji等[17]2014MRSA、MRSE、MDR-PA、MDR-EC等病例對(duì)照研究118(64/54)54.21、2、3、4、7、87Lavery等[18]2014MRSA病例對(duì)照研究57(17/40)29.81、75Wang等[19]2010MRSA病例對(duì)照研究118(21/97)17.81、2、3、4、5、6、76Gadepalli等[20]2006ESBL、MRSA等橫斷面研究80(58/22)72.51、2、3、4、5、66Hartemann等[21]2004MRSA、MDR-EF、MDR-PA、MDR-EC等橫斷面研究180(32/148)17.81、2、4、5、77吳旭紅等[22]2017MRSA、MRSE、MDR-PA、MDR-EC等病例對(duì)照研究100(50/50)50.01、4、5、8、96王濤等[23]2015MRSA、MDR-PA等橫斷面研究56(24/32)42.91、4、5、7、8、106許蕾等[24]2015MRSA橫斷面研究127(65/62)51.21、7、96張靖航等[25]2014MDR-PA橫斷面研究117(43/74)36.81、2、3、4、5、7、8、9、12、136趙琪等[26]2013MRSA、MRSE、MDR-PA、MDR-EC等病例對(duì)照研究166(83/83)50.01、4、5、8、9、11、6

注： MDR-EC指多重耐藥大腸埃希菌； MRCNS指耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌；MDR-PA指多重耐藥銅綠假單胞菌；MDR-EF指多重耐藥糞腸球菌；危險(xiǎn)因素1=年齡；2=足潰瘍病程；3=足潰瘍面積；4=合并骨髓炎；5=合并糖尿病腎??；6=合并高血壓；7=HbA1c；8=缺血性潰瘍；9=抗菌藥物暴露史；10=因同一潰瘍住院次數(shù)>2次；11=使用第三代頭孢菌素；12=合并低蛋白血癥；13=合并貧血

2.3 MDRO感染危險(xiǎn)因素的Meta分析

2.3.1 與患者年齡相關(guān)危險(xiǎn)因素 18篇文獻(xiàn)[4, 7, 9-14, 17-26]報(bào)道了患者年齡與MDRO感染間的關(guān)系。對(duì)數(shù)據(jù)類型為連續(xù)型變量的15篇文獻(xiàn)[4, 7, 10, 12-14, 17-19, 21-26]進(jìn)行效應(yīng)值合并，由于研究間存在異質(zhì)性(I2=35%,P=0.08)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行綜合分析，結(jié)果顯示無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=0.58,95%CI(-0.58～1.73),P=0.33]；對(duì)數(shù)據(jù)類型為分類變量的3篇文獻(xiàn)[9, 11, 20]進(jìn)行效應(yīng)值合并，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明研究間不存在異質(zhì)性(I2=0,P=0.78)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行綜合分析，結(jié)果顯示無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=0.86,95%CI(0.51～1.43),P=0.55]。

2.3.2 與足潰瘍特征相關(guān)危險(xiǎn)因素 8篇文獻(xiàn)[4, 10, 11， 17, 19-21, 25]報(bào)道了足潰瘍病程與MDRO感染間的關(guān)系，7篇文獻(xiàn)可提取數(shù)據(jù)進(jìn)行合并，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明，研究間不存在異質(zhì)性(I2=30%,P=0.20)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行綜合分析，結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=5.25,95%CI(0.13～10.37),P=0.04]。見圖1。

圖1 糖尿病患者足潰瘍病程與MDRO感染間關(guān)系的Meta分析森林圖

13篇文獻(xiàn)[4, 6-8, 11-14, 17, 22-23, 25-26]報(bào)道了缺血性潰瘍與MDRO感染之間的關(guān)系，12篇文獻(xiàn)[4, 6-8, 11-13, 17, 22-23, 25-26]可提取數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，由于研究間存在異質(zhì)性(I2=64%,P<0.001)，敏感性分析表明吳旭紅等[22]的研究可能為異質(zhì)性的主要來源，排除后對(duì)其余研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果表明無異質(zhì)性(I2=0,P=0.61)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行綜合分析，結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.84,95%CI(2.25～3.60),P<0.001]。見圖2。

圖2 糖尿病患者足缺血性潰瘍與MDRO感染間關(guān)系的Meta分析森林圖

9篇文獻(xiàn)[9-12, 14, 17, 19, 20, 25]報(bào)道了潰瘍面積與MDRO感染之間的關(guān)系，8篇文獻(xiàn)[10-12, 14, 17, 19, 20, 25]可提取數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析。對(duì)數(shù)據(jù)類型為分類變量的4篇文獻(xiàn)[11-12, 14, 20]進(jìn)行效應(yīng)值合并，由于存在異質(zhì)性(I2=53%,P=0.08)，經(jīng)敏感性分析后發(fā)現(xiàn)Gadepalli等[20]的研究地點(diǎn)為印度，排除后對(duì)其余研究地點(diǎn)在國內(nèi)的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明無異質(zhì)性(I2=0%,P=0.39)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=2.43,95%CI(1.58～3.72),P<0.001]。對(duì)數(shù)據(jù)類型為連續(xù)型變量的4篇文獻(xiàn)[10, 17, 19, 25]進(jìn)行效應(yīng)值合并，由于研究間異質(zhì)性較大(I2=81%,P=0.001)，分別對(duì)2篇[17, 25]糖尿病平均病程>10年的文獻(xiàn)和2篇[10, 19]≤10年的文獻(xiàn)進(jìn)行亞組分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明均無異質(zhì)性(I2分別為0、54%,均P>0.05)，分別采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行綜合分析，結(jié)果顯示均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=0.93,95%CI(0.24～1.62),P=0.008]和[WMD=4.24,95%CI(2.60～5.87),P<0.001]。

2.3.3 與住院次數(shù)及抗菌藥物使用相關(guān)危險(xiǎn)因素 4篇文獻(xiàn)[4, 6, 8, 23]報(bào)道了因同一潰瘍住院次數(shù)>2次與MDRO感染間的關(guān)系。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明研究間無異質(zhì)性(I2=0,P=0.66)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行綜合分析，結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=16.82,95%CI(10.85～26.09),P<0.001]。

11篇文獻(xiàn)[4, 6-9, 12, 14, 22, 24-26]報(bào)道了抗菌藥物暴露史與MDRO感染間的關(guān)系。由于研究間存在異質(zhì)性(I2=66%,P<0.001)，經(jīng)敏感性分析后發(fā)現(xiàn)吳旭紅等[22]的研究可能為異質(zhì)性來源，予排除后采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行綜合分析，結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=5.86,95%CI(3.79～9.07),P<0.001]。根據(jù)研究對(duì)象特點(diǎn)劃分為單類MDRO感染組和普通MDRO感染組2個(gè)亞組，分別進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果表明無異質(zhì)性(I2分別為18%、44%,均P>0.05)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行綜合分析，結(jié)果顯示差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.04,95%CI(2.67～6.09),P<0.001]和[OR=8.90,95%CI(5.70～13.90),P<0.001]。見圖3。

圖3 糖尿病足潰瘍患者抗菌藥物暴露史與MDRO感染間關(guān)系的Meta分析森林圖

Figure3Forest plot for Meta-analysis on relationship between history of antimicrobial exposure and MDRO infection in DFU patients

4篇文獻(xiàn)[4, 6, 8, 26]報(bào)道了使用三代頭孢菌素與MDRO感染間的關(guān)系。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明，研究間無異質(zhì)性(I2=0,P=0.83)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行綜合分析，結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=5.15,95%CI(3.51～7.56),P<0.001]。

2.3.4 與并發(fā)癥及合并癥相關(guān)危險(xiǎn)因素 17篇文獻(xiàn)[4, 6-12, 14, 17, 19-23, 25-26]報(bào)道了合并骨髓炎與MDRO感染間的關(guān)系。由于研究間存在異質(zhì)性(I2=79%,P<0.001)，根據(jù)研究對(duì)象病原菌感染類型、研究設(shè)計(jì)類型、樣本量及研究地點(diǎn)等進(jìn)行亞組分析和敏感性分析后未找到異質(zhì)性來源，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行綜合分析，結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=7.22,95%CI(4.45～11.69),P<0.001]。見圖4。

圖4 糖尿病足潰瘍患者合并骨髓炎與MDRO 感染間關(guān)系的Meta分析森林圖

15篇文獻(xiàn)[4, 6-10, 12, 14, 19-23, 25-26]報(bào)道了合并糖尿病腎病與MDRO間的關(guān)系。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明研究間無異質(zhì)性(I2=13%,P=0.31)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行綜合分析，結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.41,95%CI(1.12～1.76),P=0.003]。見圖5。

圖5 糖尿病足潰瘍患者合并糖尿病腎病與MDRO感染間關(guān)系的Meta分析森林圖

7篇文獻(xiàn)[9-12, 14, 19-20]報(bào)道了合并高血壓與MDRO感染間的關(guān)系，但效應(yīng)值合并結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且研究間的異質(zhì)性較大(I2=71%,P<0.001)。進(jìn)一步經(jīng)敏感性分析排除3篇[9-10, 20]研究地點(diǎn)為印度的文獻(xiàn)，對(duì)其余國內(nèi)的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果表明無異質(zhì)性(I2=25%,P=0.26)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行綜合分析，結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.51,95%CI(1.03～2.21),P=0.03]。

3篇文獻(xiàn)[12, 14, 25]報(bào)道了合并低蛋白血癥與MDRO感染間的關(guān)系。由于研究間存在異質(zhì)性(I2=73%,P=0.01)，經(jīng)敏感性分析后排除1篇[25]研究對(duì)象為MDR-PA感染的文獻(xiàn)，對(duì)其余研究對(duì)象為耐甲氧西林葡萄球菌的文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果表明研究間無異質(zhì)性(I2=0,P=0.92)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行綜合分析，結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=8.98,95%CI(4.00～20.19),P<0.001]。

3篇文獻(xiàn)[12, 14, 25]報(bào)道了合并貧血與MDRO感染間的關(guān)系。由于研究間存在異質(zhì)性(I2=60%,P=0.06)，敏感性分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)丁群等[12]針對(duì)MRSE感染的研究樣本量最少，可能為異質(zhì)性來源，予排除后其余研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果表明無異質(zhì)性(I2=39%,P=0.19)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行綜合分析，結(jié)果顯示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.18,95%CI(2.04～4.95),P<0.001]。

2.3.5 與血糖控制水平相關(guān)危險(xiǎn)因素 12篇文獻(xiàn)[7, 10, 12-14, 17-19, 21, 23-25]報(bào)道了HbA1c值的高低與MDRO間的關(guān)系。由于研究間存在異質(zhì)性(I2=59%,P=0.004)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行綜合分析，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=0.23,95%CI(-0.33～1.33),P=0.19]。

3 討論

3.1 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量分析 本研究中納入的10項(xiàng)病例對(duì)照研究中，8項(xiàng)的質(zhì)量評(píng)價(jià)得分≥6分，僅有2項(xiàng)得分為5分，總體質(zhì)量為中等。其中8項(xiàng)研究[4, 6, 8, 14, 17, 19, 22, 26]明確闡明了病例及對(duì)照的定義，以及病例的代表性；8項(xiàng)研究[4, 8, 12, 14, 17, 18, 22, 26]控制了年齡及其他重要混雜因素對(duì)結(jié)果的影響；6項(xiàng)研究[4, 6, 12, 14, 17, 19]強(qiáng)調(diào)了暴露的確認(rèn)方法?？赡苁苎芯康攸c(diǎn)及人員的限制，所有研究均未選擇“社區(qū)對(duì)照”，且尚未描述病例組及對(duì)照組的無應(yīng)答率是否相同。納入的10項(xiàng)橫斷面研究中，質(zhì)量評(píng)價(jià)得分均≥6分，總體質(zhì)量為中等，所有研究均明確了資料的來源和時(shí)間段，說明了分組的標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)了研究對(duì)象的延續(xù)性以及對(duì)研究者主觀因素影響的控制方法。但均未說明數(shù)據(jù)的完整性和患者的應(yīng)答率。其中9項(xiàng)研究[7, 9-11, 13, 20-21, 24-25]提及了質(zhì)量控制的評(píng)估措施，2項(xiàng)研究[13, 23]描述了控制混雜因素的方法。

3.2 足潰瘍病程越長，缺血性潰瘍及潰瘍面積越大可導(dǎo)致MDRO感染 Zubair等[9]研究表明，足潰瘍病程>1個(gè)月是MDRO感染的獨(dú)立預(yù)測因素，與本次研究結(jié)果一致。潰瘍病程較長會(huì)增加傷口感染的概率，延長抗菌藥物使用周期及傷口的開放時(shí)間，增加MDRO感染的風(fēng)險(xiǎn)[12, 17]。除潰瘍病程外，潰瘍的類型及自身特點(diǎn)也與MDRO感染密切相關(guān)。與普通傷口相比，缺血性潰瘍神經(jīng)病變與微循環(huán)障礙更為突出，傷口周圍血運(yùn)受阻，使得抗菌藥物難以滲透至病變部位，因此抗菌藥物作用效果減弱，治療周期延長；再加上傷口缺血引起吞噬細(xì)胞功能下降和炎性因子的異常表達(dá)，導(dǎo)致傷口愈合緩慢，從而誘導(dǎo)了MDRO的產(chǎn)生[4, 17]，此點(diǎn)本Meta分析也得到了證實(shí)。

潰瘍面積越大的糖尿病足潰瘍患者復(fù)合感染發(fā)生率較高，MDRO感染風(fēng)險(xiǎn)上升。本研究為消除糖尿病病程對(duì)潰瘍面積與MDRO感染間關(guān)系的影響，分別對(duì)病程>10年的2篇文獻(xiàn)和病程≤10年的2篇文獻(xiàn)進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)兩組Meta分析結(jié)果與綜合效應(yīng)相同，且病程>10年的患者潰瘍面積越大，對(duì)MDRO感染的影響大于病程≤10年的患者，可能是病程長的患者免疫力顯著下降，足潰瘍?cè)斐傻母腥究刂撇焕硐胨耓27]。因此，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)特別關(guān)注潰瘍病程長、面積大以及以缺血性病變?yōu)橹鞯奶悄虿∽銤兓颊撸皶r(shí)采集細(xì)菌培養(yǎng)標(biāo)本，并根據(jù)培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)的結(jié)果針對(duì)性使用抗菌藥物，預(yù)防MDRO產(chǎn)生。

3.3 住院次數(shù)越多、存在抗菌藥物暴露史可導(dǎo)致MDRO感染 本組Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，因同一潰瘍住院次數(shù)>2次可使MDRO感染的風(fēng)險(xiǎn)增加15.82倍，提示MDRO感染多為醫(yī)源性感染。研究[19]證實(shí)，醫(yī)院相關(guān)性MRSA感染的發(fā)生率可達(dá)67%，且相比于社區(qū)相關(guān)性MRSA感染，醫(yī)院相關(guān)性MRSA感染更不利于患者的預(yù)后和治療結(jié)局。抗菌藥物暴露史可以使MDRO感染的風(fēng)險(xiǎn)增加4.86倍，且經(jīng)亞組分析后，單類MDRO感染及普通MDRO感染兩組的綜合效應(yīng)與總體效應(yīng)相同。曾應(yīng)用過第三代頭孢菌素也可使MDRO感染概率增加4.15倍。長期反復(fù)使用抗菌藥物可誘導(dǎo)病原菌耐藥基因的突變和多重耐藥基因復(fù)合體的產(chǎn)生[4, 8]。第三代頭孢菌素作為一種廣譜的抗菌藥物，對(duì)革蘭陰性桿菌發(fā)揮抗菌作用的同時(shí)也會(huì)降低其敏感性[8]，導(dǎo)致多重耐藥的發(fā)生。臨床上針對(duì)反復(fù)多次住院的糖尿病足潰瘍患者，醫(yī)護(hù)人員在進(jìn)行換藥等護(hù)理操作時(shí)應(yīng)加強(qiáng)無菌操作和標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防的觀念，防止交叉感染。同時(shí)應(yīng)向患者強(qiáng)調(diào)及時(shí)就診的重要性，避免自行不規(guī)范使用抗菌藥物導(dǎo)致耐藥的風(fēng)險(xiǎn)增加。

3.4 合并骨髓炎及糖尿病腎病可增加MDRO感染的風(fēng)險(xiǎn) 合并骨髓炎是目前公認(rèn)的MDRO感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果也表明，骨髓炎可使MDRO感染的風(fēng)險(xiǎn)增加6.22倍。原因主要在于：病原菌通過血液循環(huán)轉(zhuǎn)移至骨組織，使得耐藥基因發(fā)生水平轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致耐藥性的擴(kuò)散，同時(shí)病原菌以形成生物膜的方式黏附至骨組織表面，使得抗菌藥物的殺菌作用減弱，而目前長期抗菌藥物保守治療仍作為骨髓炎的主要治療方式，從而誘導(dǎo)產(chǎn)生MDRO[8,28]。本次Meta分析與原始研究結(jié)果一致，但因各研究間異質(zhì)性較大，通過亞組分析和敏感性分析后未找到異質(zhì)性來源，還需進(jìn)一步納入高同質(zhì)性研究驗(yàn)證。

合并糖尿病腎病MDRO感染的風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的1.41倍，且研究間的同質(zhì)性較強(qiáng)，得出的結(jié)論較為可靠。合并糖尿病腎病可進(jìn)一步加快足潰瘍的病情進(jìn)展，使患者感染的發(fā)生率上升，進(jìn)而會(huì)對(duì)MDRO感染產(chǎn)生間接影響。

本次Meta分析結(jié)果證實(shí)，合并低蛋白血癥可使MDRO感染的風(fēng)險(xiǎn)增加7.98倍。低蛋白血癥使藥物結(jié)合率下降，抗菌藥物難以達(dá)到有效的血藥濃度，從而增加耐藥菌的易感性[12]。但由于研究對(duì)象僅局限于耐甲氧西林葡萄球菌感染的糖尿病足患者，其他種類MDRO感染與低蛋白血癥是否存在同樣的關(guān)系還有待進(jìn)一步證明。雖然本研究的綜合效應(yīng)顯示合并高血壓并非為MDRO感染的的危險(xiǎn)因素，但經(jīng)亞組分析和敏感性分析后發(fā)現(xiàn)，研究地點(diǎn)在國內(nèi)的4項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)合并高血壓MDRO感染的風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的1.51倍，說明研究地點(diǎn)及人群的不同可能是導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)差異的主要原因，因此高血壓與MDRO感染間的關(guān)系還需通過國外的同類研究進(jìn)一步證實(shí)。合并貧血可使MDRO感染的風(fēng)險(xiǎn)增加2.18倍，但所涉及病理機(jī)制及發(fā)病原因尚不明確，需進(jìn)一步研究。

國外研究[9]表明，MDRO感染糖尿病足患者的血糖控制水平更差，相比非MDRO感染患者，其病死率更高，國內(nèi)研究[12]也得出同樣的結(jié)論，但本次Meta分析結(jié)果不同，原因可能為本次研究以HbA1c值作為血糖控制水平的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，而多數(shù)的病例對(duì)照研究將HbA1c值作為混雜因素進(jìn)行了匹配，故組間比較無意義，因此，應(yīng)增加血糖水平評(píng)價(jià)指標(biāo)，進(jìn)一步探索血糖控制水平與MDRO感染間的關(guān)系。

3.5 研究的局限性 本研究僅納入橫斷面研究和病例對(duì)照研究，患者傷口分泌物的采集以及相關(guān)臨床資料的收集時(shí)間節(jié)點(diǎn)均為入院當(dāng)日，無法判斷患者是否在入院前就已經(jīng)感染MDRO，從而無法明確部分因素究竟是導(dǎo)致MDRO感染的原因，或是由于MDRO感染而產(chǎn)生的結(jié)局，且橫斷面研究存在對(duì)變量間因果關(guān)系論證強(qiáng)度不足的問題，因此需要相關(guān)前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步證明。由于受其他混雜因素等的影響，合并骨髓炎各研究間尚未明確異質(zhì)性來源，可能會(huì)降低研究結(jié)果的可信度。目前，國內(nèi)外對(duì)單一類型MDRO感染危險(xiǎn)因素的探究不夠深入，今后需要開展更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、有效控制混雜因素、針對(duì)單一類型MDRO感染的前瞻性隊(duì)列研究，更全面科學(xué)地評(píng)價(jià)糖尿病足MDRO感染的相關(guān)危險(xiǎn)因素。

本次Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，足潰瘍病程、缺血性潰瘍、潰瘍面積、因同一潰瘍住院次數(shù)>2次、抗菌藥物暴露史、曾經(jīng)應(yīng)用第三代頭孢菌素、合并骨髓炎、合并糖尿病腎病及貧血為糖尿病足潰瘍患者感染MDRO的危險(xiǎn)因素。合并低蛋白血癥及高血壓對(duì)MDRO感染的影響仍需納入更多同類研究進(jìn)一步證明。臨床醫(yī)護(hù)人員可參照本Meta分析結(jié)果，及時(shí)準(zhǔn)確識(shí)別糖尿病足潰瘍患者M(jìn)DRO感染的危險(xiǎn)因素，并積極采取預(yù)防措施，從而有效降低MDRO感染發(fā)生率，改善患者的預(yù)后和結(jié)局。