趙 海,馬曉華,呂 娜,劉小星,邊巴次仁,宋春燕

(1. 陜西省人民醫(yī)院檢驗科，陜西 西安 710061; 2. 西安市第八醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，陜西 西安 710068; 3. 西藏自治區(qū)阿里地區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)科,西藏 阿里 859000; 4. 西藏自治區(qū)阿里地區(qū)人民醫(yī)院檢驗科,西藏 阿里 859000)

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染可從無癥狀的持續(xù)感染狀態(tài)發(fā)展為慢性乙型肝炎、肝硬化、失代償性肝病和/或肝細胞癌。無癥狀的HBV持續(xù)性感染和慢性HBV感染的5年病死率<4%，而失代償期肝病和肝細胞癌患者5年病死率則>50%[1]，造成嚴重的疾病負擔(dān)。研究HBV感染，特別是其慢性化進展具有重要意義。西藏阿里地區(qū)位于青藏高原西南部，平均海拔4 500 m，自然條件惡劣，當(dāng)?shù)鼐用窠】禒顩r較差，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性率高達20.33%[2-3]，遠高于全國平均水平[4-5]。但關(guān)于HBV感染慢性化進展致肝硬化、原發(fā)性肝癌的現(xiàn)狀尚未見報道。我們通過收集2016年3月—2018年3月阿里地區(qū)人民醫(yī)院就診的藏族人群臨床資料，對阿里地區(qū)藏族人群HBV感染現(xiàn)狀、乙型肝炎慢性化進展致肝硬化和肝細胞癌等不良結(jié)局的現(xiàn)狀及相關(guān)影響因素進行了分析，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2016年3月—2018年3月在阿里地區(qū)人民醫(yī)院首次就診的藏族人群，共2 043例納入研究。就診科室包括內(nèi)科、外科、婦產(chǎn)科、兒科、干部保健科，年齡1個月～80歲，平均(37.56±14.28)歲，其中男性1 080例，女性963例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝炎，包括慢性HBV攜帶者、HBeAg陽性慢性乙型肝炎、HBeAg陰性慢性乙型肝炎、非活動性HBsAg攜帶者；(2)肝硬化代償期，代償期肝硬化影像學(xué)、生物化學(xué)或血液學(xué)檢查有肝細胞合成功能障礙或門靜脈高壓癥證據(jù)，或組織學(xué)符合肝硬化診斷，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹腔積液或肝性腦病等癥狀或嚴重并發(fā)癥；(3)肝硬化失代償期，患者已發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹腔積液等癥狀或嚴重并發(fā)癥；(4)原發(fā)性肝癌，納入的原發(fā)性肝癌患者均有明確的 HBV 感染證據(jù),包括肝硬化合并原發(fā)性肝癌患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除非合并HBV感染的酒精性肝損害、藥物性肝損害、脂肪肝、其他病毒性肝炎及繼發(fā)性肝癌。

1.2 研究方法 研究對象在阿里地區(qū)人民醫(yī)院分別行HBV血清標(biāo)志物、肝功能檢測及肝影像學(xué)檢查，參考中華醫(yī)學(xué)會制定的慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)(2015年版)[6]、慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)[7]及原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，結(jié)合HBV血清標(biāo)志物、甲胎蛋白，肝功能水平，肝影像學(xué)結(jié)果綜合判定其慢性乙型肝炎進展情況。(1)HBV血清標(biāo)志物及生化檢測：采用靜脈穿刺采集空腹靜脈血，分離血清，HBV血清標(biāo)志物和甲胎蛋白使用酶聯(lián)免疫方法檢測，嚴格按照說明書進行操作，試劑由英科新創(chuàng)(廈門)科技有限公司生產(chǎn)(HBsAg批號2016015140，HBsAb批號2016015203，HBeAg批號2016015301，HBeAb批號2016015401，HBcAb批號2016015501，甲胎蛋白批號2016101028)，隨機選取部分樣本進行雙孔復(fù)核，按試劑盒提供的判斷標(biāo)準(zhǔn)進行判斷。肝功能水平檢測使用日立全自動生化儀及其配套試劑。(2)肝影像學(xué)檢查：彩色多普勒檢查采用GE公司 Logiq200彩色多普勒超聲診斷儀，凸型探頭，頻率為3.5 MHz。X射線斷層掃描采用西門子公司16排螺旋CT機。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 19.00進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用率及構(gòu)成比描述，采用卡方檢驗進行分析；使用單因素分析法分析影響阿里地區(qū)慢性乙型肝炎不良結(jié)局的相關(guān)因素，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 阿里地區(qū)藏族就診人群HBsAg陽性率現(xiàn)狀 阿里地區(qū)藏族人群的HBsAg陽性率為18.01%(368/2 043)。其中，男性HBsAg 陽性率為17.13%(185/1 080)，女性為19.00%(183/963)，性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.213，P>0.05)。農(nóng)牧民HBsAg陽性率為23.26%(217/933)，城鎮(zhèn)居民為13.60%(151/1 110)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=31.912，P<0.05)。以肝病為就診目的的患者HBsAg陽性率為30.11%(112/372)，不以肝病為就診目的及健康體檢人員HBsAg陽性率為15.32%(256/1 671)。

2.2 阿里地區(qū)藏族就診人群不同年齡段HBsAg陽性情況 依據(jù)慢性乙型肝炎防治指南[7]及中國疾病預(yù)防控制中心相關(guān)研究，將就診人群按年齡進行分層，阿里地區(qū)藏族人群中，<5歲、5～14歲、15～29歲、30～39歲、40～49歲、50～59歲、60歲及以上人群HBsAg 陽性率分別為4.14%(15/362)、12.73%(14/110)、17.08%(55/322)、24.68%(58/235)、19.94%(65/326)、24.30%(87/358)、22.42%(74/330)，30～39歲及50～59歲兩個年齡階段HBsAg陽性率較高。

2.3 阿里地區(qū)HBV感染慢性化進展現(xiàn)狀 368例HBsAg陽性患者，根據(jù)HBV感染慢性化進展現(xiàn)狀分為肝炎(236例，64.13%)、肝硬化代償期(61例，16.58%)、肝硬化失代償期(39例，10.60%)、原發(fā)性肝癌(32例，8.70%)。30歲以下未發(fā)現(xiàn)肝硬化及肝癌患者，而30歲以上HBsAg陽性患者共284例，肝炎、肝硬化代償期、肝硬化失代償期、原發(fā)性肝癌分別占53.52%(152例)、21.48%(61例)、13.73%(39例)和11.27%(32例)。40～49歲為肝硬化代償期發(fā)病高峰期，占34.42%；50～59歲為肝硬化失代償期發(fā)病高峰期，占48.72%。40歲以下未發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝癌患者，50～59歲為原發(fā)性肝癌高峰期，占46.88%(15/32)。見表1。

2.4 阿里地區(qū)乙型肝炎患者不良結(jié)局的危險因素分析 將30歲以上肝硬化失代償期及原發(fā)性肝癌患者劃為不良結(jié)局組，肝炎及肝硬化代償期患者劃為對照組。單因素分析，結(jié)果顯示，男性、年齡≥50歲、農(nóng)牧民、母嬰傳播、對乙型肝炎了解不足、飲酒、生活習(xí)慣不規(guī)律、未規(guī)律治療為阿里地區(qū)乙型肝炎患者進展為肝硬化失代償期及原發(fā)性肝癌等不良結(jié)局的相關(guān)因素。見表2。

將單因素分析有意義的影響因素引入多因素非條件logistic分析，結(jié)果顯示，年齡≥50歲、母嬰傳播、對乙型肝炎不了解、飲酒、生活習(xí)慣不規(guī)律、未規(guī)律治療OR值均大于1，為阿里地區(qū)乙型肝炎患者進展為肝硬化失代償期及原發(fā)性肝癌等不良結(jié)局的危險因素。見表3。

表1阿里地區(qū)HBV感染慢性化進展年齡分布[例(%)]

Table1Age distribution of chronic progress of HBV infection in Ngari Prefecture (No. of cases[%])

組別(歲)肝炎肝硬化代償期肝硬化失代償期原發(fā)性肝癌30～49(32.24)8(13.11)1(2.57)0(0.00)40～32(21.05)21(34.42)6(15.38)6(18.75)50～33(21.71)20(32.79)19(48.72)15(46.88)60～17(11.18)6(9.84)7(17.95)5(15.62)70及以上21(13.82)6(9.84)6(15.38)6(18.75)合計152(100.00)61(100.00)39(100.00)32(100.00)

表2 阿里地區(qū)乙型肝炎患者不良結(jié)局的單因素非條件logistic回歸分析

續(xù)表2 (Table 2， Continued)

表3 阿里地區(qū)乙型肝炎患者進展為不良結(jié)局的多因素logistic回歸分析

3 討論

我國是世界上HBV感染及其相關(guān)肝硬化患者數(shù)量最多的國家，但對于HBV感染慢性化進展情況及分布特征研究較少[1]，高海拔地區(qū)人群HBV感染情況更鮮見報道。本研究顯示，西藏阿里地區(qū)就診的藏族人群中HBsAg陽性率為18.01%，較2017年李耀妮等[9]研究的HBsAg陽性率20.33%稍低。白桑等[2]研究顯示，農(nóng)牧民HBsAg陽性率高于城鎮(zhèn)居民；不同城鎮(zhèn)中農(nóng)牧民HBsAg陽性率為14.1%～30.0%[3]，與本研究接近。本研究中不以肝病為就診目的及健康體檢人員HBsAg 陽性率達15.32%，而全國HBsAg陽性率僅為7.18%[10]。由此可知，西藏阿里地區(qū)人群HBsAg陽性率高于全國水平，HBV感染的現(xiàn)狀，尤其是農(nóng)牧民的感染現(xiàn)狀不容樂觀，嬰幼兒及兒童人群的感染預(yù)防更應(yīng)重視。

HBV感染的途徑主要經(jīng)血、母嬰及性接觸傳播[11]，母嬰傳播主要發(fā)生在圍生期，即在分娩時接觸HBV陽性母親的血液和體液[12]。自1992年起，我國建議對嬰兒進行乙肝疫苗的常規(guī)免疫，2002年將乙肝疫苗納入計劃免疫，并建議新生兒、嬰幼兒、15 歲以下未免疫人群和高危人群均需接種乙肝疫苗[13-14]。政策實施以來，全國乙型肝炎的感染率，尤其是嬰幼兒及兒童的感染率明顯下降。然而，由于西藏自治區(qū)，尤其是阿里地區(qū)地處偏僻，交通不便，相對閉塞，仍有孕婦在家生產(chǎn)的情況，故可能存在疫苗覆蓋率較低，疫苗注射療程不足，無條件定期監(jiān)測等問題。同時，存在乙型肝炎患者及攜帶者的隨訪管理不到位，對患者家庭成員等高危人群不能有效預(yù)防，患者及家屬不予重視等問題。

同時，西藏阿里地區(qū)乙型肝炎患者慢性化進展為肝硬化及肝癌的比率為35.87%，代償期肝硬化、失代償肝硬化、原發(fā)性肝癌分別為16.58%，10.60%，8.70%；30歲以上乙型肝炎患者進展為肝硬化及肝癌的比率高達46.48%，代償期肝硬化、失代償肝硬化、原發(fā)性肝癌分別為21.48%，13.73%，11.27%。文獻[15]報道，成年慢性HBV感染者中20%～30%會進展為肝硬化和肝癌，推測阿里地區(qū)乙型肝炎患者進展為肝硬化及肝癌的患者比例高于文獻報道。此外，阿里地區(qū)40～49歲為肝硬化代償期高峰期，50～59歲為肝硬化失代償期及原發(fā)性肝癌高峰期，早于趙治鳳等[16]研究結(jié)果，對1 400例肝硬化患者的臨床資料進行分析，得出的肝硬化高峰期平均年齡(59.4±7.7)歲，51～60歲年齡段為高峰期。

HBV可引起肝細胞損傷及炎癥反應(yīng)，而炎癥反復(fù)刺激是慢性乙型肝炎患者進展為肝硬化、原發(fā)性肝癌的重要因素[15,17]。故正規(guī)的治療及定期隨訪非常重要，尤其是符合抗病毒治療適應(yīng)證的患者[7]。然而，目前阿里地區(qū)尚不能行HBV DNA檢測及抗病毒系統(tǒng)治療。同時，大部分患者對乙型肝炎認知不足，不能定期隨訪及規(guī)范治療。多因素logistic分析結(jié)果顯示，年齡≥50歲、患者母親HBsAg陽性、對乙型肝炎不了解、飲酒、生活習(xí)慣不規(guī)律、未規(guī)律治療為阿里地區(qū)乙型肝炎患者進展為肝硬化失代償期及原發(fā)性肝癌等不良結(jié)局的危險因素，以上因素導(dǎo)致了阿里地區(qū)乙型肝炎患者慢性化進展更為迅速，肝硬化失代償?shù)炔涣冀Y(jié)局肝病發(fā)生率更高。此外，缺氧會抑制肝細胞再生，加重肝損傷，促進肝纖維化、肝硬化乃至肝癌的發(fā)生[18-19]。阿里地區(qū)平均海拔4 500米以上，高原缺氧可能也是肝病慢性化進展迅速的一個客觀因素。

本研究病例資料來源于2016年3月—2018年3月阿里地區(qū)人民醫(yī)院首次就診的藏族人群，阿里地區(qū)人民醫(yī)院作為阿里地區(qū)唯一的綜合性醫(yī)院，病例資料具有一定的代表性。然而，由于阿里地區(qū)地廣人稀，尚有部分人群無條件及時去正規(guī)醫(yī)院就診或體檢，不同年齡段人群就診率也存在差異，使本研究數(shù)據(jù)也存在一定的局限性。后期研究中，我們將以本研究為基礎(chǔ)，擬進行多中心、不同年齡段抽樣調(diào)查，同時對HBV感染者定期隨訪，設(shè)立病例對照進行前瞻性研究，以彌補不足。

綜上所述，西藏阿里地區(qū)藏族就診人群HBsAg 陽性率高，慢性化進展迅速，不良結(jié)局肝病發(fā)生率高，應(yīng)提高關(guān)注。