柏力萄，李 俊，趙 靜，李 菲，魏 璠，吳 瑞，肖 瑤，晏蔚田，王丹瑋，吳芳瑩，魏軍平

（中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院 北京100053）

糖尿病腎?。―iabetic Nephropathy，DN）是糖尿病最常見的慢性微血管并發(fā)癥之一，也是全球終末期腎病的主要原因[1]。2 型糖尿病患者中糖尿病腎病發(fā)病率高達(dá)30%-50%[2,3]。DN 增加了過早死亡的風(fēng)險(xiǎn)，并帶來了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。因此，DN 的治療是國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。目前，DN的治療主要包括控制血糖，血壓，低蛋白飲食，腎臟替代療法。然而一旦發(fā)生臨床期DN，則腎功能呈持續(xù)性減退，直至發(fā)展為終末期腎功能衰竭。一些臨床試驗(yàn)表明中藥輔助治療DN可減低尿蛋白，延緩腎功能損害，緩解臨床癥狀和提高生活質(zhì)量[5,6]。

渴絡(luò)欣膠囊由黃芪、太子參、水蛭、大黃、枸杞子、女貞子六味中藥組成，具有益氣養(yǎng)陰，活血化瘀的功效。近年來，渴絡(luò)欣膠囊作為輔助藥物治療DN 在臨床上得到廣泛應(yīng)用。幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)報(bào)道渴絡(luò)欣膠囊可以減少蛋白尿，降低血肌酐、尿素氮，對腎臟起保護(hù)作用[7,8]。但由于樣本量偏小，療效是否確切尚待驗(yàn)證。本研究旨在通過Meta分析對渴絡(luò)欣膠囊輔助治療DN的有效性進(jìn)行評價，為臨床用藥提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

國內(nèi)外期刊發(fā)表的采用渴絡(luò)欣膠囊治療DN 的臨床研究文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)使用渴絡(luò)欣膠囊作為輔助治療DN；②研究對象：所有患者臨床診斷均符合DN的診斷標(biāo)準(zhǔn)（參照1999年WHO 確立的糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)）)；受試者年齡和病例來源不限；③干預(yù)措施：治療組以渴絡(luò)欣膠囊聯(lián)合西藥為干預(yù)措施，對照組采用單純西藥治療；④結(jié)局指標(biāo)：腎臟功能、臨床癥狀、不良反應(yīng)及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查等。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①文獻(xiàn)中包含其它疾病或有嚴(yán)重并發(fā)癥的研究；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)包括經(jīng)翻譯的英文文獻(xiàn)，僅取其數(shù)據(jù)最全1篇；③不完整數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)無法提??；④研究對象為嚴(yán)重腎功能不全患者。

1.4 文獻(xiàn)檢索策略

2 名研究者人員獨(dú)立檢索電子數(shù)據(jù)庫，包括中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫維普資訊（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識平臺、PubMed、EmBase、the Cochrane Library 發(fā)表的有關(guān)渴絡(luò)欣膠囊輔助治療糖尿病腎病的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）。檢索時間為從建庫至2019年1月。中文檢索詞：“糖尿病腎病”“糖尿病腎臟病變”“隨機(jī)”“對照”“渴絡(luò)欣膠囊”“渴絡(luò)欣”等。英文檢索詞：“diabetic nephropathy”，“Diabetic kidney disease”，“Keluoxin capsule”，“control”，“random”，“Keluoxin”。檢索中沒有語言限制。

1.5 文獻(xiàn)篩選與資料提取

2 名調(diào)查人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，資料篩選及提取，如遇分歧，由第3 名研究員解決。提取資料包含：作者、出版日期、患者基本信息、隨機(jī)方法、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)等相關(guān)內(nèi)容不清楚時，采用電話及郵件等方式與文獻(xiàn)作者取得聯(lián)系以明確相關(guān)信息。

1.6 質(zhì)量評估

依據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具評估納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，主要包含①隨機(jī)方法；②分配、隱藏的實(shí)施；③盲法的設(shè)置；④選擇性報(bào)告等。每項(xiàng)研究進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，分為“高風(fēng)險(xiǎn)”，“低風(fēng)險(xiǎn)”或“不確定”。

1.7 統(tǒng)計(jì)分析

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.3電腦軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)性數(shù)據(jù)變量采用加權(quán)均數(shù)差（Weighted Mean Difference，WMD），進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并計(jì)算95%可信區(qū)間（Confidence Interval，CI）。采用I2判斷異質(zhì)性大小，若研究結(jié)果間異質(zhì)性不大（I2≤25%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05），若結(jié)果間異質(zhì)性大（I2＞25%），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。采用“倒漏斗圖”檢測是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

經(jīng)初篩獲得文獻(xiàn)212 篇，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格篩選，最終納入7 項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)[7-13]（圖1）。納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，共包含596 名DN 患者，其中302 例患者采用渴絡(luò)欣膠囊聯(lián)合西藥治療，294 例患者采用單純西藥治療。其中4項(xiàng)研究[7,9,12,13]報(bào)道無不良事件產(chǎn)生，其余研究未報(bào)道不良事件發(fā)生（表1）。

2.2 納入研究質(zhì)量評價

納入的研究7 項(xiàng)研究均采用隨機(jī)法，僅有1 項(xiàng)研究[13]詳細(xì)描述隨機(jī)方法為數(shù)字表法，其余7 項(xiàng)未提及隨機(jī)方法，具有一定的選擇偏倚風(fēng)險(xiǎn)。所有研究未對患者及研究人員設(shè)盲，存在較高的實(shí)施偏倚風(fēng)險(xiǎn)。所有研究對患者入組時的一般情況進(jìn)行基線校準(zhǔn)，資料具有可比性（圖2）。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 血肌酐（Serum Creatinine，Scr）

5 項(xiàng)研究[7,8,9,10,12]報(bào)道了患者Scr 情況，其中兩項(xiàng)試驗(yàn)[8,10]將患者分為Ⅲ期糖尿病腎病和Ⅳ期糖尿病腎病，將兩項(xiàng)數(shù)據(jù)同時納入統(tǒng)計(jì)。共納入患者410 例，其中試驗(yàn)組209例，對照組201例。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=35%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組Scr低于對照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD =-4.75,95%CI（-8.23，-1.28），P=0.01]（圖3）。

2.3.2 尿素氮（Blood Urea Nitrogen，BUN）

3 項(xiàng)研究[8,10,13]報(bào)道了患者BUN 情況，其中兩項(xiàng)試驗(yàn)[8,10]僅有Ⅲ期糖尿病腎病報(bào)道了BUN 情況。共納入患者194 例，其中試驗(yàn)組96 例，對照組98 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=16%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組BUN低于對照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD =-29.89, 95%CI（-45.07，-14.71），P = 0.0001]（圖4）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3.3 24 h尿蛋白定量（Urine Protein，UTP）

5項(xiàng)研究[8,9,10,12,13]報(bào)道了患者24 h UT P情況。共納入患者346例，其中試驗(yàn)組177例，對照組169例。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=89%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組24 h UT P與對照組未見明顯改善[WMD=-1.07,95%CI（-1.77，-0.37），P=0.003]（圖5）。

圖2 納入研究方法學(xué)評價

圖3 試驗(yàn)組與對照組Scr

圖4 試驗(yàn)組與對照組BUN

圖5 試驗(yàn)組與對照組24 h UTP

圖6 試驗(yàn)組與對照組α1-MG

圖7 試驗(yàn)組與對照組β2-MG

2.3.4 尿α1微球白蛋白（α1microglobumin，α1-MG）

2項(xiàng)研究[8,10]報(bào)道了患者α1-MG情況。每項(xiàng)研究中均將患者分為Ⅲ期糖尿病腎病和Ⅳ期糖尿病腎病，將所有患者同時進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，共納入患者166例，其中試驗(yàn)組81 例，對照組85 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組α1-MG較對照組明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-6.82，95%CI（-10.78，-2.85），P=0.0008]（圖6）。

2.3.5 尿β2微球白蛋白（β2microglobumin，β2-MG）

2項(xiàng)研究[8,10]報(bào)道了患者β2-MG情況。每項(xiàng)研究中均將患者分為Ⅲ期糖尿病腎病和Ⅳ期糖尿病腎病，將所有患者同時進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，共納入患者166例，其中試驗(yàn)組81 例，對照組85 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組β2-MG與對照組有明顯差異，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.05,95%CI（-0.07，-0.03），P ＜0.0001]（圖7）。

圖8 試驗(yàn)組與對照組ALB

圖9 試驗(yàn)組與對照組FBG

圖10 試驗(yàn)組與對照組TC

2.3.6 血清白蛋白（Albumin，ALB）

4項(xiàng)研究[8,9,10,12]報(bào)道了患者ALB情況。2項(xiàng)研究[8,10]中將患者分為Ⅲ期糖尿病腎病和Ⅳ期糖尿病腎病，將結(jié)果同時進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，共納入患者328例，其中試驗(yàn)組167 例，對照組161 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組ALB與對照組無明顯差異。[WMD=0.39,95%CI（-0.51，1.30），P=0.40]（圖8）。

2.3.7 空腹血糖（Fasting Blood Glucose，F(xiàn)BG）

5項(xiàng)研究[7,8,10,11]報(bào)道了患者FBG情況。共納入患者328 例，其中試驗(yàn)組163 例，對照組165 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組FBG與對照組有明顯差異，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。[WMD=-0.28,95%CI（-0.50，-0.06），P=0.01]（圖9）。

2.3.8 血清總膽固醇（Total Cholesterol，TC）

4 項(xiàng)研究[8,10,11,13]報(bào)道了患者TC 情況。共納入患者352 例，其中試驗(yàn)組174 例，對照組178 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=41%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組TC與對照組有明顯差異，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。[WMD=-0.50，95%CI（-0.72，-0.28），P=0.000 2]（圖10）。

2.3.9 血清甘油三酯（Serum triglyceride，TG）

4 項(xiàng)研究[8,10,11,13]報(bào)道了患者TG 情況。共納入患者366 例，其中試驗(yàn)組182 例，對照組184 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=69%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組TG與對照組有明顯差異，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。[WMD=-0.44,95%CI（-0.78，-0.09），P=0.01]（圖11）。

圖11 試驗(yàn)組與對照組TG

圖12 試驗(yàn)組和對照組LDL-C

圖13 試驗(yàn)組與對照組HDL-C

2.3.10 低密度脂蛋白（Low-density Lipoprotein，LDL-C）

3項(xiàng)研究[8,10,11]報(bào)道了患者LDL-C 情況。共納入患者246 例，其中試驗(yàn)組121 例，對照組125 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組LDL-C與對照組有明顯差異，且差異具有統(tǒng)計(jì) 學(xué) 意 義。[WMD =2.11, 95%CI（1.35，2.86），P ＜0.00001]（圖12）。

2.3.11 高密度脂蛋白（High-density Lipoprotein，HDL-C）

3項(xiàng)研究[8,10,11]報(bào)道了患者HDL-C情況。共納入患者246 例，其中試驗(yàn)組121 例，對照組125 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0%，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示試驗(yàn)組HDL-C 與對照組無明顯差異。[WMD =0.08，95%CI（-0.05，0.21），P=0.20]（圖13）。

2.4 發(fā)表偏倚分析

對納入的研究，采用“倒漏斗”圖檢測發(fā)表偏倚。結(jié)果表明“倒漏斗”圖形左右不對稱，納入研究呈偏態(tài)分布，因此納入的研究存在發(fā)表偏倚（圖14)。

圖14 倒漏斗圖

3 討論

3.1 療效分析

DN 屬于中醫(yī)“水腫、消渴、關(guān)格”等范疇。是由于多種因素引起人體氣化功能失常，水谷精微不能正常蒸化輸布，從而影響肺、脾、腎等臟腑的生理功能。DN屬本虛標(biāo)實(shí)之證，氣陰兩虛為其本[14-16]，瘀血阻絡(luò)為其標(biāo)。腎虛血瘀貫穿DN 發(fā)病始終，故補(bǔ)腎化瘀是治療的重要靶點(diǎn)。腎司氣化，主水液代謝和泌別清濁，若腎失蒸騰，則濕濁內(nèi)留?；療釀t生毒動血、化寒則成痰成瘀。通過補(bǔ)腎活血使腎臟氣化功能健復(fù)，絡(luò)通水去而腫血消[17,18]。渴絡(luò)欣膠囊由黃芪、太子參、水蛭、大黃、枸杞子、女貞子六味中藥組成，其中黃芪、太子參健脾益氣，枸杞子、女貞子補(bǔ)腎滋陰，水蛭、大黃活血化瘀，全方伍成共奏益氣養(yǎng)陰，活血化瘀之功。適用于糖尿病腎臟病變屬氣陰兩虛兼夾血瘀證，癥見咽干口燥，倦怠乏力，多食易饑，氣短懶言，五心煩熱，肢體疼痛，尿混或渾濁者。在基礎(chǔ)研究中報(bào)道渴絡(luò)欣膠囊可以通過抑制蛋白激酶C（PKC）的激活，減少活性氧自由基（ROS），減輕腎小球系膜細(xì)胞增殖，降低脂質(zhì)過氧化物，從而對腎小球?yàn)V過膜起保護(hù)作用[19,20]。Meta分析顯示在西藥常規(guī)治療的基礎(chǔ)上輔助應(yīng)用渴絡(luò)欣膠囊可以改善DN 患者的Scr、BUN、α1-MG、TC、TG、LDL-C、FBG、β2-MG、UAER、UTP 水平，起到腎臟功能保護(hù)作用。但對于患者HDL-C、ALB無改善作用。這提示渴絡(luò)欣膠囊可以保護(hù)DN 患者腎臟功能，并能改善患者空腹血糖，調(diào)節(jié)脂代謝紊亂，使DN患者獲益。研究中結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)選取實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，盡可能減少測量偏倚。所有試驗(yàn)中均無病例失訪，不完整資料偏倚較小。試驗(yàn)均采用連續(xù)變量作為結(jié)局指標(biāo)，異質(zhì)性較小，各項(xiàng)試驗(yàn)具有可比性。納入文獻(xiàn)中4項(xiàng)研究報(bào)道無不良事件產(chǎn)生，剩余研究未報(bào)道不良事件，表明渴絡(luò)欣膠囊在DN的治療中具有一定的安全性。

3.2 局限性

本次研究納入研究7 項(xiàng)，文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量不高。所有試驗(yàn)都提及隨機(jī)分組，但僅一項(xiàng)試驗(yàn)詳細(xì)論述隨機(jī)方法及分組情況，存在一定選擇偏倚。所有研究都未提及設(shè)盲，因此實(shí)施偏倚較大。檢索文獻(xiàn)均為已發(fā)表文獻(xiàn)，不含未發(fā)表文獻(xiàn)及待發(fā)表文獻(xiàn)，因此文獻(xiàn)覆蓋范圍較小。采用“倒漏斗”圖檢測發(fā)表偏倚，結(jié)果表明“倒漏斗”圖形左右不對稱，納入研究呈偏態(tài)分布，因此納入的研究存在發(fā)表偏倚。

3.3 展望

渴絡(luò)欣膠囊對Scr、BUN、α1-MG 水平具有改善作用，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明渴絡(luò)欣膠囊可以對DN患者的腎功能起到保護(hù)作用。但其具體作用機(jī)制，需要進(jìn)一步探究。但是渴絡(luò)欣膠囊對DN的治療缺乏大規(guī)模多中心隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)，研究設(shè)計(jì)路線未采用統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，因此其可信度值得商榷。但就現(xiàn)有臨床證據(jù)而言，渴絡(luò)欣膠囊輔助治療DN具有潛在優(yōu)勢。