王德安 胡順成 杜建梅

胃腸道間質(zhì)瘤 （gastrointestinal stromal tumors,GIST）是一類起源于胃腸道間質(zhì)細(xì)胞的間葉源性腫瘤[1]。GIST的發(fā)病率約為1/100 000，好發(fā)年齡為50~70歲[2]。GIST具有惡性潛能，根治手術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)85%，且對(duì)常規(guī)放化療不敏感[3]。GIST病人普遍具有受體賴氨酸激酶（KIT）基因突變，從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控[4]。伊馬替尼是一種口服酪氨酸激酶抑制劑，可選擇性抑制KIT基因靶點(diǎn)，是目前臨床上治療GIST最有效的藥物，約80%的GIST病人用藥治療后獲得臨床緩解[5-6]。18F-FDG PET/CT作為融合功能與解剖顯像為一體的無創(chuàng)成像技術(shù)，在腫瘤分期、療效及預(yù)后評(píng)估方面得到廣泛的應(yīng)用[7]。國(guó)際上已有多項(xiàng)關(guān)于PET/CT預(yù)測(cè)GIST對(duì)伊馬替尼治療反應(yīng)的評(píng)價(jià)研究，然而截至目前，尚無系統(tǒng)評(píng)價(jià)PET/CT預(yù)測(cè)GIST對(duì)伊馬替尼的治療反應(yīng)。鑒于此，本研究采用Meta分析的方法評(píng)價(jià)PET/CT預(yù)測(cè)GIST對(duì)伊馬替尼的治療反應(yīng)，以期為國(guó)內(nèi)臨床工作者提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索 PubMed、EMBASE、Web of science、Cochrane圖書館、中國(guó)知網(wǎng)、萬方和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間均為從建庫(kù)截至2018年3月15日。檢索采用自由詞與主題詞相結(jié)合的方式，檢索詞包括：gastrointestinal stromal tumors、GIST、positron emission tomography-computed tomography、imatinib、胃腸間質(zhì)瘤、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影、PET/CT、伊馬替尼、敏感度和特異度。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入中英文發(fā)表的PET/CT預(yù)測(cè)GIST對(duì)伊馬替尼治療反應(yīng)的前瞻性隊(duì)列研究。所納入的研究符合以下標(biāo)準(zhǔn)：①有明確的GIST組織病理學(xué)診斷；②病人樣本量不少于10；③GIST病人治療前后均接受18F-FDG PET/CT檢查；④試驗(yàn)中可直接或間接獲得真陽性值(對(duì)治療反應(yīng)的真實(shí)預(yù)測(cè))、假陽性值(對(duì)治療反應(yīng)的錯(cuò)誤預(yù)測(cè))、真陰性值(對(duì)治療失敗的真實(shí)預(yù)測(cè))和假陰性值(對(duì)治療失敗的錯(cuò)誤預(yù)測(cè))的四格表數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象非GIST；②治療藥物非伊馬替尼；③信息不完整和無法提取數(shù)據(jù)的試驗(yàn)；④非前瞻性隊(duì)列研究，研究類型為綜述、會(huì)議摘要、病例報(bào)告和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 將檢索獲得的文獻(xiàn)導(dǎo)入EndNote X6文獻(xiàn)管理軟件，使用“Duplication”自動(dòng)去重功能剔除重復(fù)文獻(xiàn)。由2名研究員按照制定好的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立對(duì)標(biāo)題和摘要進(jìn)行篩選，不確定的文獻(xiàn)調(diào)閱全文并最終確定是否符合納入。對(duì)于文獻(xiàn)篩選過程中遇到的分歧通過討論解決。提取內(nèi)容主要包括：第一作者，發(fā)表年代，研究納入的樣本量及其年齡、藥物、檢查設(shè)備、治療后PET/CT檢查時(shí)間和PET/CT評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。數(shù)據(jù)提取過程中產(chǎn)生的分歧通過第3位研究員討論解決。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用診斷準(zhǔn)確性試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具QUADAS-2評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量[8]。QUADAS-2包括4個(gè)組成部分：①病例選擇；②待評(píng)價(jià)試驗(yàn)；③金標(biāo)準(zhǔn)；④病例流程和進(jìn)展情況。評(píng)估所有組成部分的偏倚風(fēng)險(xiǎn)和前3部分的臨床適用性。評(píng)估結(jié)果分為“低”、“高”或“不確定”，由2名獨(dú)立的研究員對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，通過討論解決分歧。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用Meta-Disc軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)算Spearman相關(guān)系數(shù)評(píng)價(jià)所納入研究之間是否存在閾值效應(yīng)，通過繪制受試者操作特征（ROC）曲線，計(jì)算ROC曲線下面積（AUC），采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算所納入研究的合并敏感度、合并特異度、合并陽性似然比、合并陰性似然比、合并診斷比值比以及相應(yīng)的95%置信區(qū)間（CI）。采用I2評(píng)估研究之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，如果I2<25%提示異質(zhì)性較小，25%≤I2≤50%提示中等異質(zhì)性，I2＞50則提示異質(zhì)性較大。使用亞組分析和Meta回歸探討非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性，考慮的亞組因素為接受治療的藥物類型和治療后PET/CT的檢查時(shí)間。采用STATA 12.0軟件繪制Deek’s漏斗圖檢測(cè)所納入的研究是否存在發(fā)表偏倚，P<0.05提示存在發(fā)表偏倚的可能性[9]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 檢索共獲得203篇文獻(xiàn)。首先去除重復(fù)文獻(xiàn)93篇，再經(jīng)初篩排除明顯不符合的94篇，進(jìn)一步調(diào)閱全文后再排除10篇，最終納入6篇文獻(xiàn)（圖 1）。

2.2 納入研究基本情況 所納入的6項(xiàng)研究共115例病人，均采用PET/CT，對(duì)腫瘤的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)均參考?xì)W洲癌癥研究和治療組織 （European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）制定的標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （response evaluation criteria in solid tumours,RECIST）；病例數(shù)、平均年齡、治療藥物和檢查時(shí)間等具體情況見表1。所有納入文獻(xiàn)的圖像采集方式均是三維模式采集，得到橫斷面、矢狀面及冠狀面的PET/CT融合像。納入試驗(yàn)的預(yù)測(cè)參數(shù)見表2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入研究的基本信息

表2 納入研究的診斷參數(shù)

2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià) QUADAS-2質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，2項(xiàng)研究的病例選擇為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，4項(xiàng)研究的待評(píng)價(jià)試驗(yàn)為不清楚偏倚風(fēng)險(xiǎn)，3項(xiàng)研究的病例流程和進(jìn)展情況為不清楚偏倚風(fēng)險(xiǎn)，其他的均為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)（圖 2）。

圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)圖

2.4 Meta分析 Antoch等[10]研究?jī)?nèi)假陰性和真陽性均為0，故未納入Meta分析。其余5項(xiàng)研究之間不存在閾值效應(yīng)（P=0.391），且研究之間異質(zhì)性較?。↖2=22.4%，P=0.272）。Meta分析結(jié)果顯示 PET/CT 預(yù)測(cè)的合并敏感度、合并特異度、合并陽性似然比、合并陰性似然比、合并診斷比值比、AUC分別為0.88（95%CI：0.77~0.96）（圖 3）、0.64（95%CI：0.49~0.78）（圖 4）、2.03（95%CI：1.04~3.95）（圖 5）、0.27（95%CI：0.13~0.55）（圖 6）、11.43（95%CI：2.82~46.41）（圖 7）、0.877 1（圖 8）。

圖3 合并敏感度

圖4 合并特異度

圖5 合并陽性似然比

圖6 合并陰性似然比

圖7 合并診斷比值比

圖8 ROC曲線分析

2.5 亞組分析 PET/CT對(duì)伊馬替尼治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)敏感度低于對(duì)伊馬替尼聯(lián)合多柔比星 （分別為79%和100%），而其特異度高于伊馬替尼聯(lián)合多柔比星（分別為72%和55%）。治療后不同PET／CT檢查時(shí)間的敏感度相似，檢查時(shí)間≤30 d的特異度低于時(shí)間＞30 d的研究（分別60%和70%），見表3。

表3 亞組分析結(jié)果

2.6 Meta回歸分析 本研究以接受治療的藥物和治療后PET/CT檢查時(shí)間為協(xié)變量采用Meta回歸探討異質(zhì)性來源，P值分別為0.287 0和0.677 6（表4），提示藥物和治療后PET/CT檢查時(shí)間均不是異質(zhì)性的來源。

表4 Meta回歸分析結(jié)果

2.7 發(fā)表偏倚 采用Deek’s漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚，研究之間對(duì)稱性較差，提示存在發(fā)表偏倚的可能性較大（P=0.04）（圖 9）。

圖 9 Deek’s漏斗圖

3 討論

隨著對(duì)GIST疾病認(rèn)識(shí)的不斷深入，以及伊馬替尼在GIST中的廣泛應(yīng)用，早期準(zhǔn)確并客觀評(píng)估GIST病人對(duì)伊馬替尼的治療反應(yīng)顯得越來越重要。18F-FDG PET/CT融合功能顯像與解剖成像為一體，是一種無創(chuàng)、便捷的成像技術(shù)，通過對(duì)病灶一次掃描即可獲得局部腫瘤的情況，在評(píng)估GIST靶向藥物治療的敏感性上具有重要的價(jià)值[16]。然而，該技術(shù)用于評(píng)估GIST對(duì)伊馬替尼治療反應(yīng)的價(jià)值的研究報(bào)道較少，目前國(guó)內(nèi)也沒有前瞻性試驗(yàn)進(jìn)行相關(guān)研究，預(yù)測(cè)價(jià)值及其應(yīng)用有待進(jìn)一步證實(shí)和推廣。

本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，首次全面收集國(guó)內(nèi)外可獲得的18F-FDG PET/CT預(yù)測(cè)GIST對(duì)伊馬替尼治療反應(yīng)的前瞻性試驗(yàn)，經(jīng)嚴(yán)格的質(zhì)量評(píng)價(jià)后，定量評(píng)估18F-FDG PET/CT對(duì)GIST治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)價(jià)值。所納入試驗(yàn)研究之間的異質(zhì)性較小，定量合并后結(jié)果提示18F-FDG PET/CT在預(yù)測(cè)伊馬替尼治療反應(yīng)上具有重要的價(jià)值。然而，本研究結(jié)果顯示，18F-FDG PET/CT在預(yù)測(cè)GIST治療反應(yīng)的敏感度為88%，特異度為64%，提示存在12%的漏診率和36%的誤診率。18F-FDG PET/CT在預(yù)測(cè)GIST治療反應(yīng)的合并診斷比值比為11.43，AUC為0.877 1，提示其預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性較好。18F-FDG PET/CT預(yù)測(cè)GIST治療反應(yīng)的ROC曲線下面積為0.877 1，說明其預(yù)測(cè)效能較高。

但是，由于GIST的發(fā)病率較低，本次納入研究的樣本量均較小，因此采用Meta分析的方法，旨在擴(kuò)大樣本量，增加統(tǒng)計(jì)學(xué)效能。目前國(guó)內(nèi)尚沒有18F-FDG PET/CT用于預(yù)測(cè)GIST對(duì)伊馬替尼治療反應(yīng)的前瞻性研究或系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)表，本研究可為該技術(shù)在國(guó)內(nèi)的使用提供可靠的證據(jù)支持。

綜上，18F-FDG PET/CT用于預(yù)測(cè)GIST對(duì)伊馬替尼治療反應(yīng)具有較好的敏感度和特異度。盡管亞組分析和Meta回歸分析均提示接受治療的藥物和治療后PET/CT檢查時(shí)間并不是造成異質(zhì)性的主要原因，但是本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較大，主要是因?yàn)榧{入研究樣本量均較小，今后應(yīng)開展大樣本的前瞻性研究設(shè)計(jì)以進(jìn)一步明確18F-FDG PET/CT的評(píng)估價(jià)值。