苗培田

摘要：乳腺癌為女性常見惡性腫瘤之一，為女性常見癌癥第2大死因。乳腺雖不屬于人體不可或缺的器官，且原位癌也不致命，隨著病情進(jìn)展速度逐漸加快，癌細(xì)胞后期發(fā)展至脫落會(huì)轉(zhuǎn)移，侵犯至患者心、腦等重要臟器器官，危害患者生命健康。現(xiàn)階段對(duì)乳腺癌相關(guān)治療措施包括手術(shù)、放療、化療及內(nèi)分泌治療等。赫賽汀以癌細(xì)胞作為靶點(diǎn)，能進(jìn)一步抑制轉(zhuǎn)移性乳腺癌發(fā)展，本文就近年來(lái)所報(bào)道的文獻(xiàn)結(jié)合我院實(shí)際開展情況進(jìn)行以下總結(jié)，為后續(xù)臨床工作者提供理論參考。

關(guān)鍵詞：轉(zhuǎn)移性乳腺癌;赫賽汀;靶向藥物

中圖分類號(hào)：R737.9? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.09.015

文章編號(hào)：1006-1959（2019）09-0045-03

Abstract： Breast cancer is one of the common malignant tumors in women， and it is the second leading cause of cancer in women. Although the breast is not an indispensable organ of the human body， and the cancer in situ is not fatal， as the disease progresses， the speed of the cancer gradually increases， and the cancer cells will metastasize and metastasize to metastasize， invading the vital organs of the heart and brain of the patient， and harming the patient. Life is healthy. Current treatments for breast cancer include surgery， radiotherapy， chemotherapy and endocrine therapy. Herceptin can further inhibit the development of metastatic breast cancer by using cancer cells as a target. This paper summarizes the literature reported in recent years and combines the actual development of our hospital to provide a theoretical reference for follow-up clinicians.

Key words：Metastatic breast cancer;Herceptin;Targeted drugs

乳腺癌（breast cancer）患者中有20%～30%患者以人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）基因擴(kuò)增為表現(xiàn)，部分患者甚至存在編碼蛋白過(guò)度表現(xiàn)現(xiàn)象，提示乳腺癌因浸潤(rùn)性較強(qiáng)，患者治療、預(yù)后效果不佳[1]。隨著近些年來(lái)我國(guó)醫(yī)療技術(shù)不斷發(fā)展，赫賽汀等藥物逐漸應(yīng)用于癌癥等疾病治療中，赫賽汀作為原癌基因HER2單克隆抗體，能有效判斷乳腺癌患者預(yù)后狀況，上述抗體應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中起著積極作用，并且臨床相關(guān)治療措施干預(yù)中，效果顯著，能延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者生存時(shí)間[2]。后續(xù)研究中表示，將赫賽汀輔助應(yīng)用于化療中，療效佳，可有效控制疾病后續(xù)發(fā)展。赫賽汀聯(lián)合紫杉醇，每3周服用1次的用藥方式獲得國(guó)際醫(yī)學(xué)界公認(rèn)，是用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者一線有效方案[3，4]。本文就對(duì)赫賽汀藥物應(yīng)用與轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者效果進(jìn)行以下綜述，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 HER2及其檢測(cè)

HER2結(jié)構(gòu)與表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）具有高度同源性，為EGFR中家族成員中第2號(hào)，分子量編碼為1個(gè)的185KD的跨膜糖蛋白受體，定位于染色體17q21上，編碼蛋白質(zhì)又稱之為HER2，內(nèi)部具有絡(luò)氨酸激酶活性，并參與至細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)控、增殖及分化，作為現(xiàn)階段腫瘤表達(dá)標(biāo)志物之一。HER細(xì)胞表面是以單體形式存在，并與人體里配體相結(jié)合，后續(xù)形成二聚體，因二聚體穩(wěn)定性、活性相應(yīng)突出[5]。HER2為HER家族中易形成二聚體單體，在系列反應(yīng)過(guò)程中，形成異源二聚體、同源二聚體兩種類型，上述兩種聚二體因信息傳輸能力上相對(duì)應(yīng)較強(qiáng)，作為整體信息傳輸主導(dǎo)載體，因此處于相對(duì)中心位置。在不同人體組織表達(dá)過(guò)程中，HER2所產(chǎn)生及表達(dá)水平會(huì)出現(xiàn)一定差異性，多數(shù)情況下為基因擴(kuò)增引起。與非雌性激素一致，對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)會(huì)產(chǎn)生依賴關(guān)系，對(duì)抗雌性激素藥物，如他莫昔芬，敏感性會(huì)相應(yīng)降低[6-8]。

臨床常用檢測(cè)方法主要分為兩種：細(xì)胞膜上HER2表達(dá)水平檢測(cè)及細(xì)胞基因拷貝數(shù)量檢測(cè)。不同檢查方式確定HER2不同的狀態(tài)，在IHV和FISH上述兩種檢測(cè)方面同樣存在差異性。對(duì)國(guó)內(nèi)外檢測(cè)水平總體評(píng)估，現(xiàn)階段尚無(wú)能準(zhǔn)確、可靠反應(yīng)細(xì)胞基因拷貝數(shù)量的檢驗(yàn)技術(shù)，特別是對(duì)HER2狀態(tài)進(jìn)行確定，需臨床結(jié)合實(shí)際情況進(jìn)行選擇。有研究將這兩種檢測(cè)方式用于HER2檢測(cè)，檢測(cè)率均達(dá)到80%以上，上述結(jié)果證實(shí)兩種方式應(yīng)用過(guò)程中存在一致性、有效性[9，10]，且隨著HER2水平表達(dá)情況不斷升高而增高。因此，為保證不同檢查方式中之間良好一致性，考慮指標(biāo)過(guò)程中，會(huì)將檢測(cè)有效性作為首要重要指標(biāo)。而從檢測(cè)過(guò)程中有效性、一致性兩方面著手，臨床實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中往往存在較多問題。免疫組織化學(xué)（IHC）檢測(cè)是目前應(yīng)用最為廣泛的方法，是指將帶有顯色劑標(biāo)志特異性抗體在組織細(xì)胞原位通過(guò)抗原抗體反應(yīng)和組織化學(xué)呈色反應(yīng)，對(duì)抗原進(jìn)行定位、定性、定量測(cè)定技術(shù)，往往將免疫反應(yīng)特異性、組織化學(xué)可見性巧妙結(jié)合，利用顯微鏡、放大鏡放大作用觀察各種抗原物質(zhì)。與FISH比較，F(xiàn)ISH因重復(fù)性效果突出，因此，ISH結(jié)果難以確定時(shí)，可通過(guò)FISH作為輔助性檢測(cè)方式和手段。實(shí)際開展應(yīng)用過(guò)程中，F(xiàn)ISH使用期間能克服ISH存在不足，如定量評(píng)分系統(tǒng)等，因此，將上述兩種檢查方式相結(jié)合能提高檢測(cè)準(zhǔn)確性，醫(yī)學(xué)研究者同樣可依據(jù)患者實(shí)際狀況合理選擇檢測(cè)方式。

2赫賽汀劑量選擇和安全性

2005年赫賽汀被作為HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)藥物，起作用與年齡之間無(wú)關(guān)。其應(yīng)用過(guò)程中，總體安全性良好，不良反應(yīng)較多，常見為心臟毒性。NCCN指南中提出，對(duì)年齡偏大且合并心臟疾病乳腺癌患者，應(yīng)慎重考慮應(yīng)用赫賽汀[11]。上述結(jié)論是源于臨床多種大型試驗(yàn)結(jié)果，但實(shí)際上試驗(yàn)中將老年患者排除入組標(biāo)準(zhǔn)，主要是由于老年乳腺癌患者藥物應(yīng)用期間出現(xiàn)心臟毒性事件較多[12]。因此，赫賽汀實(shí)際應(yīng)用過(guò)程中，對(duì)劑量選擇尤為重要，通過(guò)有效預(yù)防措施干預(yù)達(dá)到降低心臟毒性事件發(fā)生的目的。有研究應(yīng)用赫賽汀輔助治療乳腺癌患者進(jìn)行研究得出，其中約31.4%患者因心臟毒性未完成后續(xù)治療，非心臟毒性人數(shù)為7%，患者拒絕和經(jīng)濟(jì)原因占26%，病情進(jìn)展僅為6%[13]。結(jié)果證實(shí)，引起患者終止試驗(yàn)主要因素為藥物毒性反應(yīng)。因此，臨床推薦用量為4 mg/kg靜脈注射，1.5 h以內(nèi)完成，后改為2 mg/kg靜脈注射，治療頻率為1周1次。上述劑量作為試驗(yàn)開展過(guò)程中常規(guī)應(yīng)用劑量，被臨床多數(shù)試驗(yàn)證實(shí)具有良好耐受性。另有研究表明[14]，給予患者每3周1次8 mg/kg赫賽汀靜脈注射，之后改為6 mg/kg，后每3周進(jìn)行1次藥物注射，并與紫杉醇等藥物聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)藥物整體耐藥性良好。通過(guò)每3周1次用藥，用藥方便、快捷，作為一類輔助化療措施，現(xiàn)階段僅在試驗(yàn)階段，實(shí)際用藥干預(yù)需慎重選擇。

3赫賽汀聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌

3.1赫賽汀聯(lián)合蒽環(huán)類藥物? 20世紀(jì)80年代，蒽環(huán)類藥物被臨床應(yīng)用于乳腺癌術(shù)后輔助化療治療中具有顯著的療效，隨著近些年來(lái)新型藥物不斷涌現(xiàn)、多種治療模式并存循證醫(yī)學(xué)時(shí)代，對(duì)藥物各類療效、副反應(yīng)應(yīng)重新進(jìn)行審視，仍然可發(fā)現(xiàn)，蒽環(huán)類藥物在乳腺癌術(shù)后化療中占據(jù)著重要地位，新輔助化療、晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者治療中同樣占據(jù)著重要地位。蒽環(huán)類藥物被臨床廣泛應(yīng)用于各類惡性腫瘤化學(xué)治療藥物，其中乳腺癌治療中單藥有效率可達(dá)到38%～50%，并在乳腺癌患者綜合治療中占據(jù)著重要地位，為乳腺癌在內(nèi)多種惡性腫瘤全身化療主要支柱。因此，蒽環(huán)類藥物作為HER2陰性早期乳腺癌患者輔助干預(yù)中常用治療方案之一，序貫曲妥珠單抗治療能大大改善HER2陽(yáng)性乳腺癌患者預(yù)后。近些年來(lái)，蒽環(huán)類藥物逐漸被應(yīng)用于乳腺癌等相關(guān)疾病治療中，常見為多柔比星、表柔比星、阿柔比星等。蒽環(huán)類藥物為一類抗腫瘤抗生素，通過(guò)微生物產(chǎn)生抗腫瘤活性化學(xué)物質(zhì)，優(yōu)勢(shì)為抗癌譜廣、臨床療效高，為現(xiàn)階段乳腺癌術(shù)后常用藥物。吡柔比星通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，與細(xì)胞核相結(jié)合，阻止mRNA合成，抑制DNA復(fù)制，阻止腫瘤細(xì)胞分裂、增殖，對(duì)DNA后期合成腫瘤細(xì)胞敏感性較高[15]。與赫賽汀聯(lián)合應(yīng)用，能進(jìn)一步提高藥物應(yīng)用效果，同時(shí)在治療過(guò)程中能提高藥物持續(xù)時(shí)間。赫賽汀聯(lián)合蒽環(huán)類藥物期間會(huì)造成一定心臟毒性，因此，臨床從安全角度上不建議將上述兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用[16]。

3.2赫賽汀聯(lián)合紫杉醇? 現(xiàn)階段臨床治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，赫賽汀聯(lián)合紫杉醇治療措施臨床認(rèn)可度高，醫(yī)學(xué)研究證實(shí)[17]，上述治療方案應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌效果顯著，患者耐受性良好，臨床治療有效率為30%～40%。部分報(bào)道研究提示上述治療有效率高達(dá)60%。臨床治療有效率差異比較受到如用藥劑量、患者輸液時(shí)間等多種因素影響。研究表明[18]，若患者1周內(nèi)維持高質(zhì)量紫杉醇治療，患者治療有效率高達(dá)78%，對(duì)部分存在血液系統(tǒng)毒性患者治療干預(yù)中需予以干細(xì)胞支持。為達(dá)到上述效果，治療過(guò)程中需減少藥物所使用劑量，現(xiàn)階段尚無(wú)研究證實(shí)。赫賽汀作用于受體信號(hào)傳導(dǎo)通路，紫杉醇作用于HER2過(guò)度表達(dá)乳腺癌的生物學(xué)靶向治療，因此，有針對(duì)HER2受體的高純度重組DNA衍生人源化單克隆抗體。國(guó)外許多報(bào)道提示，單用赫賽汀治療HER2過(guò)度表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌有較好效果，將紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用作用效果優(yōu)于單用赫賽汀，赫賽汀作用于受體信號(hào)傳導(dǎo)通路，紫杉醇作用于微管系統(tǒng)。研究顯示導(dǎo)致HER2受體下調(diào)節(jié)抑制其磷酸化治療能增加對(duì)紫杉醇敏感性。另一方面指出，暴露于紫杉醇的乳腺癌細(xì)胞能產(chǎn)生HER2受體功能性上調(diào)節(jié)，促使腫瘤對(duì)赫賽汀抗增殖作用更為敏感。除此之外，赫賽汀聯(lián)合多西紫杉醇使用，兩者直接協(xié)同作用強(qiáng)，實(shí)際應(yīng)用干預(yù)中，病情控制程度明顯，一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果提示，歐美國(guó)家將多西紫杉醇聯(lián)合赫賽汀，特點(diǎn)為廣泛性、療效顯著升高，治療有效率高[19]。但治療期間仍然會(huì)存在明顯血液系統(tǒng)毒性，因此用藥聯(lián)合干細(xì)胞支持，期間需不斷減少用藥劑量，但現(xiàn)階段尚未進(jìn)一步開展。

3.3赫賽汀聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱? 長(zhǎng)春瑞濱作為長(zhǎng)春花堿類第3代衍生物，因與微管蛋白之間具有高親和力，故可阻止微管蛋白聚合物形成，降低微管解聚，進(jìn)一步使細(xì)胞分裂終止于有絲分裂中期，且起到阻滯腫瘤細(xì)胞復(fù)制、增殖作用。相關(guān)研究表明[20]，單藥治療晚期乳腺癌相關(guān)研究中，長(zhǎng)春瑞濱作為治療療效偏高藥物之一，臨床既往治療為17%～36%，未治療有效率為40%～44%。赫賽汀與長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合應(yīng)用，具有一定協(xié)同作用，且研究顯示上述兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用具有一定療效。有研究顯示，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)臨床治療有效率高達(dá)84%，且上述治療耐受性良好，臨床療效較好，不良反應(yīng)偏少，主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)及肝臟損害，其中常見不良反應(yīng)為骨髓抑制、白細(xì)胞減少及血小板減少為主，對(duì)血紅蛋白影響程度稍微較小。往往化療結(jié)束后常規(guī)予以粒細(xì)胞集落刺激因子，因此，患者未出現(xiàn)因粒細(xì)胞減少導(dǎo)致死亡事件發(fā)生。另一個(gè)顯著不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)及肝功能損害，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、食欲降低，但Ⅲ～Ⅳ度發(fā)生率較低，可能與聯(lián)合應(yīng)用胃黏膜保護(hù)藥、止吐藥及保肝藥有關(guān)。因此，聯(lián)合化療方案實(shí)行干預(yù)過(guò)程中，如何有效降低化療藥物不良反應(yīng)值得深入進(jìn)一步研究。

4總結(jié)

HER2在乳腺癌患者中呈正相關(guān)，一旦表達(dá)陽(yáng)性則反映乳腺癌具有更強(qiáng)浸潤(rùn)性。對(duì)臨床適合使用赫賽汀治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者來(lái)說(shuō)，無(wú)論是應(yīng)用單藥治療，協(xié)同用藥治療方式，均在臨床醫(yī)學(xué)研究中取得一定成果和證實(shí)。隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)不斷發(fā)展與推進(jìn)，上述治療措施干預(yù)過(guò)程中，將有更有價(jià)值的臨床研究為患者的治療提供參考依據(jù)。

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收稿日期：2018-12-26;修回日期：2019-1-24

編輯/宋偉