樊好飛，張 勇，劉 嬙，賈 皓，劉啟兵

（海南醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院藥理學(xué)教研室，海南海口 571199）

動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種復(fù)雜的慢性炎癥疾病，包括冠狀動(dòng)脈疾病、心肌梗死、多種亞型腦卒中、外周血管疾病和主動(dòng)脈瘤，主要特征是動(dòng)脈壁上斑塊積聚[1]。AS 的發(fā)生與血漿低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）濃度有關(guān)。LDL 濃度升高，可以促進(jìn)其與膜蛋白多糖結(jié)合而產(chǎn)生不溶性沉淀，滯留于動(dòng)脈壁炎癥部位，易形成斑塊。有研究還表明，LDL 濃度升高，能夠上調(diào)高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）濃度，增加單核細(xì)胞數(shù)目，加重血管炎癥。AS晚期往往斑塊會(huì)發(fā)生破裂，造成血小板激活和聚集，從而導(dǎo)致管腔阻塞和血液供應(yīng)中斷，形成血栓[2]。AS動(dòng)物模型常用于AS病因和并發(fā)癥，如卒中、猝死和心肌梗死等發(fā)病機(jī)制的研究[3]。1992年，Plump等[4]首次建立了載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)該小鼠近端主動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化病變。1995年，Han等[5]發(fā)現(xiàn)大鼠血管損傷模型中，細(xì)胞凋亡在早期血管損傷和AS 發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。1993 年，van den Maagdenberg 等[6]從首例APOE3-Leiden 患者分離的27 kb DNA 構(gòu)建體（含有ApoE 和ApoC1 基因和所有調(diào)控元件）培育的ApoE3-Leiden 小鼠，用于研究環(huán)境及基因因素對(duì)高脂血癥的影響[7]，且多用于篩選抗AS及調(diào)血脂藥物[8]。另有研究表明，ApoE3-Leiden小鼠模型供體小鼠頸動(dòng)脈移植自身胸腔靜脈可加速AS 發(fā)生[9-10]。2014年，Bj?rklund等[11]將蛋白轉(zhuǎn)化酶subtilisin/kexin9 型（protein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）-腺嘌呤相關(guān)病毒（adeno-associated viruses，AAV）靜脈注入小鼠體內(nèi)獲得PCSK9-AAV小鼠，易發(fā)生AS，常用于心血管鈣化相關(guān)研究，且PCSK9-AAV小鼠模型早期在主動(dòng)脈根部形成斑塊，中期發(fā)生血管鈣化，后期AS斑塊發(fā)生纖維化[12]。隨著基因工程技術(shù)和分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，以鼠、兔、豬、犬和狒狒為對(duì)象的AS模型不斷被建立[13-14]。

合理選擇動(dòng)物模型對(duì)于AS及相關(guān)并發(fā)癥的研究具有重要意義?；蚯贸∈竽Ｐ褪茿S研究中應(yīng)用較多的一類實(shí)驗(yàn)工具。這些基因敲除小鼠因體積小、繁殖快、造模時(shí)間短和易于基因修飾等優(yōu)勢(shì)，在AS 研究中廣泛使用。基因敲除小鼠主要包括ApoE-/-小鼠及其改良品系、LDL 受體基因敲除（LDL receptor，LDLR-/-）小鼠及其改良品系、ApoE-/-/LDLR-/-雙基因敲除小鼠等[1-2，15]。本文旨在介紹基因敲除小鼠AS 模型研究進(jìn)展，以促進(jìn)基因敲除小鼠在AS 研究中的應(yīng)用，并為基于相關(guān)靶點(diǎn)的藥物開發(fā)提供參考。

1 載脂蛋白E基因敲除小鼠及其改良品系

ApoE 是主要在肝和腦中合成的多態(tài)性蛋白，參與脂蛋白轉(zhuǎn)化代謝、免疫調(diào)節(jié)及神經(jīng)組織的再生、乳糜微粒和極低密度脂蛋白（very low-density lipoprotein，VLDL）的清除[4]。ApoE 濃度與血漿甘油三酯含量呈正相關(guān)，敲除ApoE基因?qū)е翧poE匱乏，進(jìn)而引起機(jī)體甘油三酯水平下降，膽固醇平衡被破壞，易誘發(fā)心腦血管相關(guān)疾病[16]。Plump 等[4]首次利用胚胎干細(xì)胞同源重組和基因敲除技術(shù)培育出ApoE-/-小鼠，發(fā)現(xiàn)該小鼠易誘導(dǎo)形成AS，具有典型的AS 病理形態(tài)特征，且斑塊形成的繼發(fā)病變與臨床AS 患者非常相似。另有研究發(fā)現(xiàn)，用重金屬鎘（Cd）處理ApoE-/-小鼠一段時(shí)間，可加速AS的發(fā)生發(fā)展，還可以誘發(fā)高血壓、外周動(dòng)脈疾病、癌癥、卒中和心力衰竭等病癥[18]。Oliveira 等[19]證明Cd暴露增加機(jī)體氧化應(yīng)激和總膽固醇水平，降低一氧化氮濃度，對(duì)AS 和心血管疾病的發(fā)生可能有一定的促進(jìn)作用。用普通飼料喂養(yǎng)ApoE-/-小鼠很難誘導(dǎo)AS 病變，而用不含膽酸鹽的高脂肪和高膽固醇飼料喂養(yǎng)會(huì)加快加重AS 的發(fā)生發(fā)展。該小鼠AS 模型常用于研究AS 發(fā)病機(jī)制和干預(yù)措施，同時(shí)也廣泛應(yīng)用于高脂血癥和非酒精性脂肪肝的研究[20-21]。

ApoE-/-小鼠AS 發(fā)展過程類似于人類Ⅱ型高脂血癥，容易在主動(dòng)脈根部、主動(dòng)脈弓小彎部、主動(dòng)脈主要分支點(diǎn)以及肺動(dòng)脈和頸動(dòng)脈等血管分支點(diǎn)形成AS 斑塊[22]，且斑塊在晚期病變中會(huì)發(fā)生鈣化[23]。但有研究表明，ApoE-/-小鼠AS模型中斑塊不易破裂，因此無法模擬臨床上由于斑塊破裂導(dǎo)致的急性心梗和腦卒中[14]。ApoE-/-小鼠亦有一定的局限性，不能自發(fā)模擬類似人類的AS 病變特征，仍有較大優(yōu)化空間。 而目前，基于ApoE-/-小鼠的改良品系基因敲除小鼠種類繁多，廣泛應(yīng)用于AS及并發(fā)癥的研究，對(duì)深入探討AS發(fā)病機(jī)制起到了一定促進(jìn)作用。

1.1 ApoE-/-/SR-B1-/-小鼠

HDL 受體B 類Ⅰ型清道夫受體（scavenger receptor class B type Ⅰ，SR-B1）是一種細(xì)胞膜表面糖蛋白受體，對(duì)HDL 具有高親和力，可介導(dǎo)HDL與細(xì)胞之間脂質(zhì)的雙向交換，在膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)中起重要作用，參與AS 發(fā)生發(fā)展及炎癥的調(diào)節(jié)[24-25]。正常情況下，SR-B1調(diào)節(jié)機(jī)體膽固醇和組織脂質(zhì)平衡，抑制血管炎癥，延緩動(dòng)脈腔變窄，避免器官血液供應(yīng)中斷，發(fā)揮抗AS 的作用[26]。為了研究SR-B1在AS 中的作用，Trigatti 等[24]利用SR-B1 缺陷小鼠與ApoE 缺陷小鼠雜交產(chǎn)生SR-B1/ApoE 雙敲除（ApoE-/-/SR-B1-/-）小鼠。Yu 等[27]發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀作用于ApoE-/-/SR-B1-/-小鼠，可以防止血小板聚集和抑制泡沫細(xì)胞形成，有助于避免或減緩AS 發(fā)生發(fā)展。ApoE-/-/SR-B1-/-小鼠嚴(yán)重缺乏HDL受體，容易在主動(dòng)脈竇和冠狀動(dòng)脈中誘導(dǎo)AS 形成，且伴心肌梗死和心臟功能障礙等并發(fā)癥[25]。ApoE-/-/SR-B1-/-小鼠飼喂普通飼料，膽固醇和脂肪水平降低，而飼喂含有膽酸鈉的高脂飼料測(cè)易誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈AS和主動(dòng)脈竇AS發(fā)生[29-30]。

1.2 ApoE-/-/PDZK1-/-小鼠

PDZ 結(jié)構(gòu)域含蛋白1（PDZ domain containing protein 1，PDZK1）主要在上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，與HDL 受體和SR-BI 受體等膜蛋白相互作用，維持肝SR-BI 濃度穩(wěn)態(tài)和控制HDL 代謝[30]。PDZK1基因靶向敲除導(dǎo)致HDL顆粒直徑增加和血漿膽固醇濃度升高，造成SR-BI 表達(dá)異常和定位錯(cuò)亂，誘發(fā)高膽固醇血癥，導(dǎo)致AS[29]。PDZK1參與調(diào)節(jié)機(jī)體支架蛋白和離子通道蛋白相關(guān)的信號(hào)通路，使機(jī)體中脂代謝正常，發(fā)揮抗AS 發(fā)展的作用[31]。Kocher等[30]利用PDZK1-/-小鼠與ApoE-/-小鼠配對(duì)雜交獲得ApoE-/-/PDZK1-/-小鼠，證明ApoE-/-/PDZK1-/-小鼠飼喂高脂飼料的可誘導(dǎo)AS 的發(fā)生。Yu 等[32]發(fā)現(xiàn)，ApoE-/-小鼠缺乏PDZK1，會(huì)促進(jìn)巨噬細(xì)胞凋亡和自噬，導(dǎo)致LDL和膽固醇等聚集在血管內(nèi)膜，誘發(fā)血管炎癥，導(dǎo)致AS發(fā)生，證明ApoE-/-/PDZK1-/-小鼠AS 發(fā)展的不同階段受巨噬細(xì)胞影響較大，AS 斑塊的穩(wěn)定性與巨噬細(xì)胞有直接關(guān)系。ApoE-/-/PDZK1-/-小鼠還用于PDZK1缺失及SR-BI信號(hào)通路干預(yù)對(duì)AS治療的影響的研究。

1.3 ApoE-/-/Seipin-/-小鼠

Seipin 是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的膜整合蛋白，調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化和脂肪分解。小鼠缺乏Seipin 蛋白易導(dǎo)致嚴(yán)重全身脂肪營(yíng)養(yǎng)不良、伴胰島素抵抗、餐后高甘油三酯血癥和脂肪性肝炎[12]。ApoE-/-/Seipin-/-小鼠是由Seipin-/-小鼠與ApoE-/-小鼠雜交獲得，相對(duì)于ApoE-/-小鼠，其能夠誘導(dǎo)更嚴(yán)重的AS[7]。Liao等[15]敲除ApoE-/-小鼠的Seipin 基因，發(fā)現(xiàn)小鼠易發(fā)生AS，并伴血脂異常和脂肪性肝炎。ApoE-/-/Seipin-/-小鼠往往還表現(xiàn)為脂營(yíng)養(yǎng)不良和主動(dòng)脈斑塊的形成[11]。

1.4 ApoE-/-/RAG-1-/-小鼠

重組激活基因1（recombination activation gene，RAG-1）的表達(dá)在淋巴細(xì)胞分化發(fā)育中起十分重要的作用。RAG-1 敲除導(dǎo)致其編碼的重組酶活性完全或部分喪失，T 和B 淋巴細(xì)胞的早期發(fā)育過程被阻斷，表現(xiàn)原發(fā)性免疫缺陷病[33]。ApoE 和RAG-1 基因雙敲除（ApoE-/-/RAG-1-/-）小鼠是ApoE-/-小鼠與RAG-1-/-小鼠雜交品種，容易誘發(fā)高膽固醇血癥和AS，同時(shí)還表現(xiàn)出免疫缺陷特征。研究發(fā)現(xiàn)，其免疫缺陷特征對(duì)ApoE-/-/RAG-1-/-小鼠纖維斑塊的形成沒有顯著影響，但對(duì)血管炎癥的發(fā)生具有一定的促進(jìn)作用[33-34]。Mantani等[35]發(fā)現(xiàn)，抗炎因子白細(xì)胞介素25（interleukin-25，IL-25）可以減少ApoE-/-/RAG-1-/-小鼠AS 斑塊形成，對(duì)動(dòng)脈壁的正常功能具有一定的保護(hù)作用。該小鼠模型主要用于研究細(xì)胞和體液免疫與AS發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)系及抗AS疫苗藥物的研發(fā)[35]。

1.5 ApoE-/-/Fbn1C1039G+/-小鼠

原纖維蛋白1（fibrillin-1，F(xiàn)bn1）是控制結(jié)締組織彈性和完整性的微纖維主要成分[36]，F(xiàn)bn-1 缺乏易引起包括心血管疾病在內(nèi)的多種組織疾病。ApoE-/-/Fbn1C1039G+/-小鼠是ApoE-/-小鼠與Fbn1C1039G+/-品系小鼠雜交篩選獲得，極易發(fā)生AS 并伴自發(fā)性斑塊破裂和心肌梗死等，多用于AS 引起的主動(dòng)脈病變的研究[37]。Roth等[37]發(fā)現(xiàn)，ApoE-/-/Fbn1C1039G+/-小鼠給予血管緊張素Ⅱ后，主動(dòng)脈和腹主動(dòng)脈出現(xiàn)嚴(yán)重動(dòng)脈瘤及心臟肥大和纖維化等，證明血管緊張素Ⅱ能夠加速誘導(dǎo)AS 及相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展。Kurdi 等[38]利用ApoE-/-/Fbn1C1039G+/-小鼠驗(yàn)證依維莫司（everolimus）是否具有抗AS作用，發(fā)現(xiàn)依維莫司可以降低AS 斑塊內(nèi)新生血管形成、心肌梗死和猝死等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而ApoE-/-/Fbn1C1039G+/-小鼠的斑塊明顯較大，表型高度不穩(wěn)定，特別是壞死核心較大，且膠原含量顯著降低[39]。與其他AS小鼠模型相比，ApoE-/-/Fbn1C1039G+/-小鼠更易表現(xiàn)出臨床終末期AS特征，如斑塊破裂、心肌梗死和猝死等[40-41]。ApoE-/-/Fbn1C1039G+/-小鼠斑塊不穩(wěn)定易破裂，為人們進(jìn)一步了解斑塊破壞機(jī)制和治療干預(yù)的潛在靶點(diǎn)提供機(jī)會(huì)。

1.6 ApoE/eNOS-DKO小鼠

內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）及其衍生的NO 是控制血管舒縮功能和心血管穩(wěn)態(tài)的重要組成部分，且NO 是一種強(qiáng)效血管擴(kuò)張劑，具有多種血管保護(hù)作用，如抑制血小板聚集，抑制白細(xì)胞或單核細(xì)胞黏附內(nèi)皮表面，以及抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移等[42-43]。eNOS和ApoE雙基因敲除（ApoE/eNOSDKO）小鼠是由eNOS-KO小鼠與ApoE-/-小鼠雜交獲得，該小鼠飼喂高脂飼料易發(fā)生冠狀動(dòng)脈病變、慢性心肌缺血、心力衰竭和其他心血管并發(fā)癥[40]。Kuhlencordt 等[44]利用ApoE/eNOS-DKO 小鼠研究依澤替米貝（ezetimibe）抗AS 藥理機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其能夠降低該小鼠血漿膽固醇水平和AS發(fā)生相關(guān)脂蛋白濃度，具有抗AS 的作用。ApoE/eNOS-DKO 小鼠AS 模型還可用于eNOS 缺乏AS 發(fā)生發(fā)展的影響及NO供體藥物對(duì)AS治療作用的研究[45-46]。

2 低密度脂蛋白受體基因敲除小鼠及改良品系

LDLR 是介導(dǎo)膽固醇進(jìn)入細(xì)胞的主要受體，ApoB 100 作為L(zhǎng)DL 主要的載脂蛋白，在高脂肪飼料喂養(yǎng)的動(dòng)物中與富含甘油三酯的VLDL濃度呈正相關(guān)[47]。LDLR 被敲除或沉默影響膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)，破壞細(xì)胞內(nèi)膽固醇平衡，造成膽固醇聚積在動(dòng)脈壁，誘發(fā)AS[48]。LDLR 基因敲除（LDLR-/-）小鼠AS模型具有在人類家族性高膽固醇血癥中觀察到主動(dòng)脈瓣和主動(dòng)脈根部的病變特征，是目前在AS研究領(lǐng)域中應(yīng)用最多的基因工程動(dòng)物模型之一[49]。LDLR-/-小鼠模型血漿脂質(zhì)水平升高會(huì)促進(jìn)AS發(fā)展，在普通飼料喂養(yǎng)下不發(fā)生或只發(fā)生輕度AS。缺乏LDLR主要影響脂蛋白的攝取和清除，病變更容易歸因于脂蛋白穩(wěn)態(tài)，而不是其他過程如細(xì)胞增殖或炎癥，其LDLR相關(guān)的其他功能不影響斑塊的發(fā)展[4，13]。喂食含有高脂肪或膽固醇飼料可誘發(fā)顯著的病變，然而AS病變只發(fā)生在較大周齡LDLR-/-小鼠中[49]。LDLR-/-小鼠受脂肪和膽固醇影響很大，由于誘導(dǎo)AS 病變的飼料中脂肪或膽固醇等組分含量復(fù)雜，LDLR-/-小鼠AS 模型目前仍無法供實(shí)驗(yàn)室之間進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化精確比較[1]，LDLR-/-小鼠仍有待進(jìn)一步優(yōu)化。

2.1 LDLR-/-/Seipin-/-小鼠

Seipin 基因的敲除對(duì)LDLR-/-小鼠AS 形成也具有促進(jìn)作用。Wang 等[50]通過LDLR-/-小鼠與Seipin-/-小鼠進(jìn)行雜交獲得Seipin 和LDLR 雙基因缺陷（LDLR-/-/Seipin-/-）小鼠，該品系小鼠缺失Seipin 造成脂肪代謝障礙，進(jìn)而導(dǎo)致嚴(yán)重的高膽固醇血癥，加速AS 形成。LDLR-/-/Seipin-/-小鼠具有自發(fā)性脂肪代謝障礙，是AS形成的主要因素，受飼料中脂肪含量影響較小。該小鼠能夠規(guī)避LDLR-/-小鼠的缺點(diǎn)，在普通飼料喂養(yǎng)下，會(huì)自發(fā)出現(xiàn)AS 相關(guān)癥狀如高甘油三酯血癥和脂質(zhì)沉積等。在飼喂高脂飼料的情況下，LDLR-/-/Seipin-/-小鼠會(huì)誘發(fā)更加嚴(yán)重的AS，且伴有高脂血癥和脂肪性肝炎[50]。該品系小鼠多用于觀察Seipin 基因缺失引起的脂質(zhì)代謝障礙對(duì)AS 形成的影響[36]。

2.2 LDLR-/-/ApoB100/100小鼠

ApoB 100 是機(jī)體內(nèi)乳糜微粒、β-VLDL、LDL、氧化型LDL 和脂蛋白a 等的載脂蛋白組分之一，主要是結(jié)合和輸運(yùn)血脂到機(jī)體各組織進(jìn)行利用及代謝，調(diào)節(jié)機(jī)體脂質(zhì)平衡，防止動(dòng)脈內(nèi)膜中脂質(zhì)與復(fù)合糖類積聚，避免AS斑塊形成[51]。LDLR-/-/ApoB100/100小鼠由Farese 等[52]首次利用LDLR-/-小鼠與人ApoB 100 轉(zhuǎn)基因小鼠雜交產(chǎn)生，表現(xiàn)為主動(dòng)脈膽固醇堆積、血漿脂質(zhì)濃度升高和肝代謝紊亂。該小鼠用普通飼料喂養(yǎng)可發(fā)生AS 和脂質(zhì)代謝障礙等，用高糖飼料喂養(yǎng)可誘導(dǎo)高血糖、高脂血癥、嚴(yán)重的AS 和肥胖[53]。LDLR-/-/ApoB100/100小鼠多用于AS和心功能不全等鈣化性主動(dòng)脈瓣疾病發(fā)病機(jī)制的研究，藥物對(duì)機(jī)體LDL 的調(diào)節(jié)和影響研究，還可應(yīng)用于糖尿病并發(fā)的心腦血管疾病研究[54-55]。

2.3 ApoE-/-/LDLR-/-小鼠

ApoE-/-/LDLR-/-小鼠是通過胚胎干細(xì)胞同源重組開發(fā)，主要用于研究AS 病理特征如血管重塑和內(nèi)皮依賴性舒張功能受損等。ApoE-/-/LDLR-/-小鼠誘發(fā)的AS 和高血脂較LDLR-/-小鼠更嚴(yán)重[4]，且不需要高脂飼料飼喂誘導(dǎo)，就能夠自發(fā)形成AS 斑塊，適于研究AS、高血脂和炎癥等發(fā)病機(jī)制及藥物治療[50]。與ApoE-/-小鼠相比，ApoE-/-/LDL-/-小鼠除了Apo B48 和Apo B100 水平顯著升高外，脂蛋白譜無顯著差異，均可用高脂飼料喂養(yǎng)誘導(dǎo)AS 的發(fā)生[56]。Kostogrys 等[57]研究發(fā)現(xiàn)，ApoE-/-/LDL-/-小鼠飼喂高蛋白低碳水化合物飼料，可減少其血管壁AS 斑塊形成，可能的機(jī)制是高蛋白低碳水化合物飼料可增加ApoE-/-/LDLR-/-小鼠體內(nèi)HDL水平，促進(jìn)AS 斑塊中泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)移至肝排出體外，避免早期脂肪條紋形成和斑塊破裂。另有研究表明，ApoE-/-/LDLR-/-小鼠體內(nèi)還會(huì)表現(xiàn)出脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡，進(jìn)而造成血管壁脂肪堆積和斑塊形成，促進(jìn)AS發(fā)生發(fā)展[58]。

3 結(jié)語

ApoE，LDLR，SR-B1，PDZK1，Seipin，RAG，F(xiàn)bn1C1039G+/-和eNOS 基因?qū)τ贏S 的發(fā)生發(fā)展具有重要的影響，其與AS發(fā)生的關(guān)聯(lián)性見表1。這些相關(guān)基因編碼的蛋白是AS相關(guān)疾病治療的重要靶點(diǎn)。

基因敲除小鼠AS 模型廣泛應(yīng)用于AS 相關(guān)研究。不同品系小鼠AS 模型表現(xiàn)不同AS 臨床特征。合理選擇AS 小鼠模型對(duì)于研究AS 的發(fā)生發(fā)展及藥物治療具有重要意義。我們對(duì)上述基因敲除小鼠AS 模型的優(yōu)缺點(diǎn)進(jìn)行歸納總結(jié)（見表2），以期為AS 的研究及模型的合理選擇提供參考。

表1 與動(dòng)脈粥樣硬化（AS）發(fā)生相關(guān)基因的特征

AS 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全闡明。AS 及相關(guān)疾病的治療一直以來都是科學(xué)研究的重點(diǎn)，臨床上也面臨著諸多難題。AS 動(dòng)物模型是AS 的發(fā)病機(jī)制及治療研究不可或缺的工具，選擇合適的動(dòng)物模型對(duì)AS 的研究具有重要價(jià)值。這些已有的基因敲除小鼠AS 模型能夠部分有效模擬不同AS臨床癥狀及體現(xiàn)AS 發(fā)生發(fā)展過程的關(guān)鍵基因的調(diào)控機(jī)制，可作為AS 發(fā)生機(jī)制及抗AS 藥物開發(fā)的有效研究工具。但是，不同品系的AS 基因敲除小鼠模型仍會(huì)存在一些局限性，探尋更好的模擬臨床AS 發(fā)生發(fā)展過程的小鼠動(dòng)物模型具有一定的必要性。

表2 基因敲除AS 模型小鼠特點(diǎn)