陳曉丹，張 雪，孫 灝，陳克平

（1.江蘇大學(xué)生命科學(xué)研究院，江蘇鎮(zhèn)江 212013；廈門大學(xué)2.附屬翔安醫(yī)院,3.醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所，福建廈門 361102）

谷氨酸（glutamate，Glu）是主要在Glu 受體（Glu receptor，GluR）介導(dǎo)下調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)元興奮性和代謝活動(dòng)的重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)之一，在哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛存在[1]。GluR 具有不同的分子結(jié)構(gòu)以及作用方式，主要分為離子型GluR（ionotropic GluR，iGluR）和代謝型GluR（metabotropic GluR，mGluR）兩大類。iGluR 主要通過與離子通道偶聯(lián)形成復(fù)合物來介導(dǎo)突觸信號(hào)快傳遞。mGluR 是與G 蛋白偶聯(lián)激活第二信使發(fā)揮信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。目前，已經(jīng)從哺乳動(dòng)物的大腦內(nèi)克隆出8 種編碼不同的mGluR 基因，根據(jù)氨基酸序列同源性、分布范圍、藥理學(xué)特性和轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī) 制 的 不 同 分 為3 型[2]：Ⅰ型包 括mGluR1 和mGluR5，Ⅱ型包括mGluR2 和mGluR3，Ⅲ型包括mGluR4，mGluR6，mGluR7 和GluR8。其中，mGluR5 是目前研究較多的亞型，與人體許多生理過程和神經(jīng)發(fā)育疾病病理過程密切相關(guān)，以下對(duì)其簡(jiǎn)要綜述。

1 mGluR5結(jié)構(gòu)和分布

mGluR5 的結(jié)構(gòu)分為3 部分。首先，在細(xì)胞外功能區(qū)有560個(gè)氨基酸殘基，內(nèi)含有潛在的糖基化位點(diǎn)，親水性氨基（N）端由跨膜段開始向細(xì)胞外延伸，稱為維納斯捕蠅結(jié)構(gòu)域（Venus flytrap domain，VFD）。VFD富含半胱氨酸，是1個(gè)包含信號(hào)肽以及Glu 結(jié)合位點(diǎn)的高度保守區(qū)[3-4]；其次，在細(xì)胞膜處有261個(gè)氨基酸殘基的7次跨膜蛋白，7個(gè)跨膜段分別為細(xì)胞內(nèi)外環(huán)連接，由7 個(gè)疏水區(qū)形成；最后，細(xì)胞內(nèi)功能區(qū)為含有350個(gè)氨基酸殘基且長度多變的C 端，內(nèi)有很多磷酸化位點(diǎn)并且富含蘇氨酸和絲氨酸殘基（圖1），推測(cè)其在激動(dòng)劑作用以及多種調(diào)節(jié)受體的激酶上有重要作用。

mGluR5在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠腦內(nèi)mGluR5主要集中表達(dá)在嗅球、蒼白球、伏核、尾殼核、隔區(qū)、前腦基底部、海馬、紋狀體和大腦皮質(zhì)等區(qū)域中，在小腦的浦肯野細(xì)胞中無表達(dá)[5-6]。人大腦皮質(zhì)、海馬和紋狀體也均是mGluR5 mRNA高表達(dá)的區(qū)域。mGluR5主要分布于突觸后膜，主要功能是通過調(diào)控iGluR 介導(dǎo)的電流進(jìn)而調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性。

2 mGluR5的信號(hào)通路

圖1 代謝型谷氨酸受體5（mGluR5）二聚體結(jié)構(gòu). mGluR二聚體細(xì)胞外為N端結(jié)構(gòu)域，稱為維納斯捕蠅結(jié)構(gòu)域（VFD），富含半胱氨酸并結(jié)合Glu和其他配體.VFD連接7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域；C端面向細(xì)胞內(nèi)并含有很多磷酸化位點(diǎn)，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用.

很多神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病過程，了解mGluR5 信號(hào)通路對(duì)研究mGluR5相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病有重要意義。mGluR5 通過與Gq 蛋白和異三聚體G 蛋白偶聯(lián)激活磷脂酶C（phospholipase C，PLC），PLC 會(huì)將細(xì)胞內(nèi)4，5-二磷酸磷脂酰肌醇水解生成肌醇1，4，5-三磷酸（inositol 1，4，5-triphosphate，IP3）和第二信使甘油二酯（diacylglycerol，DAG）。IP3 可激活細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的磷酸肌醇受體從而釋放儲(chǔ)存的Ca2+，使Ca2+濃度升高從而激活Ca2+信號(hào)途徑，而DAG 則具有活化蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）、PLA2、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和調(diào)節(jié)離子通道的作用（圖2）。該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活與多種生理過程包括突觸可塑性有關(guān)[7-8]。驅(qū)動(dòng)mGluR5 介導(dǎo)的突觸可塑性的機(jī)制是細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular signal-regulated kinases，ERK）-MAPK 和磷脂酰肌醇3-激酶-哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（phosphatidylinositol 3-kinase-mammalian target of rapamycin，Pl3K-mTOR）通路之間的相互作用，導(dǎo)致蛋白質(zhì)重新合成和長時(shí)程抑制（long-term depression，LTD）減弱[9]。

3 mGluR5的藥理學(xué)作用

圖2 代謝型谷氨酸受體5 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路. mGluR5 的激活觸發(fā)和匯聚多種不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，mGluR5家族優(yōu)先與Gq偶聯(lián)，導(dǎo)致經(jīng)典磷脂酶C（PLC）-肌醇1，4，5-三磷酸（IP3）-甘油二酯（DAG）-Ca2+途徑的激活. mGluR5 通過可獨(dú)立于Ca2+動(dòng)員的機(jī)制偶聯(lián)至其他G蛋白以及交替的第二信使和激酶.mGluR5與支架和調(diào)節(jié)蛋白（藍(lán)色橢圓形）之間的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用進(jìn)一步增加了多樣性：整合不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，直接介導(dǎo)離子通道和突觸可塑性的調(diào)節(jié). Homer：支架蛋白；Shank：骨架蛋白；Gq：G 蛋白；AKT：蛋白激酶B；ERK：細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶；MAPK：絲裂原活化蛋白激酶；PKC：蛋白激酶C；PLA：磷脂酶A ；mTOR：哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白.

表1 選擇性mGluR5正向配體

參與了很多神經(jīng)活動(dòng)過程，且應(yīng)用mGluR5 的選擇性藥物是多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病公認(rèn)的治療方法，傳統(tǒng)的藥物研發(fā)策略是通過靶向內(nèi)源性配體結(jié)合位點(diǎn)來激活或阻斷受體活性。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種Ⅰ型mGluR 選擇性配體（表1），其中（S）-3，5-二羥苯甘氨酸作為Ⅰ型mGluR選擇性正向激動(dòng)劑，與mGluR1 和mGluR5 具有相似的作用，并且是選擇性最強(qiáng)的Ⅰ型mGluR 激動(dòng)劑。然而，高選擇性的mGluR5受體正向配體的應(yīng)用仍存在局限性。化合物2-氯-5-羥苯甘氨酸是mGluR5 的選擇性正向激動(dòng)劑，但由于其作用相對(duì)較弱而實(shí)用性有限，這可能是由于mGluR5家族中正向配體結(jié)合位點(diǎn)高度保守造成的。由正向配體引起的受體完全激活或抑制反應(yīng)會(huì)使神經(jīng)傳遞失衡，從而導(dǎo)致不利的影響。因此，許多研究小組已經(jīng)將焦點(diǎn)轉(zhuǎn)向與正向位點(diǎn)位置不同的變構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)[12-13]。

G蛋白偶聯(lián)受體（G protein coupled receptor，GPCR）由于自身的動(dòng)態(tài)受體構(gòu)象和潛在變構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)的多樣性，易于參與變構(gòu)調(diào)節(jié)[14]。配體與變構(gòu)位點(diǎn)的結(jié)合可通過改變正向激動(dòng)劑親和力和功能來調(diào)控受體，被稱為協(xié)同性作用[12]。增強(qiáng)正向激動(dòng)劑藥理學(xué)的變構(gòu)配體被稱為正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（positive allosteric modifier，PAM）；具有抑制作用的變構(gòu)配體是負(fù)向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（negative allosteric modifier，NAM）。中性變構(gòu)配體（neutral allosteric ligand，NAL）代表結(jié)合變構(gòu)位點(diǎn)的第3類，它們對(duì)正向配體的藥理學(xué)無明顯作用。已有許多GPCR 包括mGluR5 受體的變構(gòu)配體被發(fā)現(xiàn)[15-16]，并且已驗(yàn)證如PAM-激動(dòng)劑對(duì)受體具有明顯的功能。目前已發(fā)現(xiàn)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑對(duì)mGluR5 受體作用效果顯著，有涵蓋變構(gòu)藥理學(xué)全范圍的各種化學(xué)型，包括PAM、PAM-激動(dòng)劑、NAL 和NAM[17]（表2）。值得注意的是，mGluR5的PAM在精神疾病和認(rèn)知模型中有增強(qiáng)突觸可塑性的作用，mGluR5 的NAM 已經(jīng)在焦慮、抑郁癥、自閉癥、成癮和運(yùn)動(dòng)障礙的臨床前模型中顯示出興奮性調(diào)節(jié)的有效性。

表2 選擇性mGluR5變構(gòu)配體

4 mGluR5與神經(jīng)性疾病的關(guān)系

Glu作為神經(jīng)系統(tǒng)中重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)之一，通過激活相關(guān)受體來維持正常的神經(jīng)系統(tǒng)功能。Glu的釋放與堆積異常會(huì)使神經(jīng)功能紊亂并且參與許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生。近年來研究表明，mGluR5 與許多神經(jīng)性疾病關(guān)系密切，在神經(jīng)性疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用。更重要的是越來越多mGluR5 的藥理學(xué)研究有助于使GluR 成為上述疾病的重要研究靶點(diǎn)，為神經(jīng)性疾病的檢測(cè)和治療提供新的研究思路。

4.1 脆性X綜合征

脆性X綜合征（fragile X syndrome，F(xiàn)XS）是一種X 染色體攜帶的遺傳性疾病，是僅次于唐氏綜合征的智力低下疾病的最常見的遺傳形式之一。FXS的主要特點(diǎn)是智力障礙、社交焦慮、注視逃避、感官防御、刻板動(dòng)作和語言遲緩[23]。其致病原因是X 染色體上脆性X智力低下1基因（fragile X mental retardation 1 gene，F(xiàn)MR1）5′非翻譯區(qū)三核苷酸CGG 重復(fù)數(shù)目異常增加引起的[24]。近年有研究發(fā)現(xiàn)，X染色體上脆性X智力低下蛋白（FMR protein，F(xiàn)MRP）是一種RNA 結(jié)合蛋白，參與蛋白質(zhì)翻譯的抑制作用。研究認(rèn)為，在FXS 中，mGluR5 與RNA結(jié)合時(shí)活化mRNA的翻譯，與FMR1的抑制作用相反[25]。因此，在正常情況下，大腦細(xì)胞中mGluR5激活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑會(huì)被FMRP 控制或阻斷。FMRP缺失時(shí)，mGluR5信號(hào)過度激活，促發(fā)過量突觸蛋白合成，從而導(dǎo)致大腦神經(jīng)元聯(lián)系異常以及與FXS相關(guān)的行為及認(rèn)知障礙。mGluR5與神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合會(huì)引起新突觸蛋白的合成，是一種對(duì)神經(jīng)元信號(hào)傳輸起重要作用的受體。通過調(diào)節(jié)mGluR5激活和FMRP抑制之間的平衡，細(xì)胞合成正常水平的突觸蛋白。大量研究表明，阻斷mGluR5 的活性即可逆轉(zhuǎn)FXS常見表型[26-27]。mGluR5參與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的突觸可塑性的形成，包括長時(shí)程增強(qiáng)（longterm potentiation，LTP）和LTD。在海馬、外側(cè)杏仁核和新皮質(zhì)區(qū)域，mGluR5是誘導(dǎo)LTP的關(guān)鍵，同時(shí)在LTD 過程中扮演重要角色。研究表明，F(xiàn)MR1 敲除小鼠在皮質(zhì)和杏仁核中顯示LTP的抑制，在海馬和小腦中LTD 則表現(xiàn)為增強(qiáng)[28-29]。因此，mGluR5作為重要的疾病相關(guān)受體，其拮抗劑可作為FXS的治療研究靶點(diǎn)。

4.2 亨廷頓病

亨廷頓病（Huntington disease，HD）是位于染色體4p16上的亨廷頓蛋白外顯子1中CAG重復(fù)元件的延伸造成基因的突變而引起的常染色體顯性神經(jīng)變性病癥。HD患者在臨床發(fā)作時(shí)主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)功能障礙以及情緒和認(rèn)知改變，伴隨不自主運(yùn)動(dòng)直到疾病的晚期[30]。研究證明，mGluR5 的相關(guān)信號(hào)在HD模型小鼠中發(fā)生改變，由此推斷mGluR5在HD疾病發(fā)生過程中扮演著重要的角色。研究發(fā)現(xiàn)，在HD 模型小鼠中，敲除或抑制mGluR5，HD的神經(jīng)病理學(xué)特征都能得到改善，并且HD 模型小鼠自發(fā)性活動(dòng)能力明顯提高。已有研究表明，在HD模型小鼠激活mGluR5 會(huì)使Ca2+通道信號(hào)紊亂，細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放更加明顯，這可導(dǎo)致興奮性毒性[31-32]。mGluR5激活會(huì)激活細(xì)胞存活或增殖相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。如HD 中ERK 和蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）活化水平明顯高于正常神經(jīng)元[32-33]。研究發(fā)現(xiàn)，mGluR5 PAM能激活A(yù)KT而不引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加，可以保護(hù)紋狀體神經(jīng)元免受由濃度升高的谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）導(dǎo)致的興奮性神經(jīng)元細(xì)胞死亡；阻斷AKT 導(dǎo)致PAM 介導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)作用喪失[34]。重要的是，由于mGluR5 PAM對(duì)來自HD模型小鼠的紋狀體神經(jīng)元的神經(jīng)保護(hù)及改善記憶缺陷的作用顯示了PAM 作為可用于治療神經(jīng)退行性疾病的藥物的潛力。因此，mGluR5可作為HD治療的一個(gè)新的靶點(diǎn)，但其作用機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

4.3 阿爾茨海默病

阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）是進(jìn)行性記憶喪失的癡呆類型疾病。在發(fā)病早期階段會(huì)出現(xiàn)語言惡化，到后期階段表達(dá)性語言障礙并且表現(xiàn)出認(rèn)知功能下降。AD的病理學(xué)特征主要表現(xiàn)為由淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）水解而來的β 淀粉樣（β-amyloid，Aβ）斑塊沉積、tau蛋白過度磷酸化和神經(jīng)纖維纏結(jié)，并伴隨腦萎縮[35]。mGluR5 參與AD 的過程比較復(fù)雜，與FXS 有一定的聯(lián)系。FMRP 對(duì)APP mRNA 的翻譯過程有抑制作用，而激活mGluR5 會(huì)抑制FMRP 的作用。從而使APP 的表達(dá)量增加，導(dǎo)致Aβ 沉積[36-37]。研究證明，Aβ 與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)，它能夠抑制LTP 的早期和晚期，而mGluR5 阻斷劑MTEP 可以阻斷這種抑制作用。相反，提取AD 中可溶性Aβ檢測(cè)小鼠海馬中mGluR5 依賴性LTD，發(fā)現(xiàn)有增強(qiáng)作用。此外，由于mGluR5 本身與學(xué)習(xí)記憶聯(lián)系密切，在AD模型小鼠中使mGluR5缺失，可改善小鼠的空間學(xué)習(xí)能力，且Aβ 明顯減少[38]。同時(shí)，用MTEP 抑制mGluR5 可以增強(qiáng)AD 模型小鼠的行為能力[39]。研究者發(fā)現(xiàn)，在AD 模型小鼠中出現(xiàn)mTOR 磷酸化以及FMRP 蛋白表達(dá)增加。因此提出假設(shè)，Aβ 的增加是mGluR5 被激活后引起與mTOR磷酸化以及FMRP表達(dá)相關(guān)的正反饋，這也證明了mGluR5是通過FMRP來參與調(diào)控AD的病理過程[38]。因此，mGluR5 的抑制劑可作為AD 治療的突破點(diǎn)進(jìn)行進(jìn)一步研究。

4.4 帕金森病

帕金森?。≒arkinson disease，PD）是一種神經(jīng)退行性疾病，在黑質(zhì)致密部中多巴胺能神經(jīng)元早期突然死亡導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙。這些運(yùn)動(dòng)障礙包括運(yùn)動(dòng)徐緩、肌強(qiáng)直、靜止性震顫以及姿勢(shì)和步態(tài)障礙[40]。非運(yùn)動(dòng)功能障礙包括嗅覺功能障礙、認(rèn)知障礙、精神癥狀、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能障礙以及疼痛和疲勞。研究發(fā)現(xiàn)，mGluR5 可以通過基底神經(jīng)節(jié)間的突觸傳遞來影響PD 的疾病發(fā)生過程[41]。PD 模型中黑質(zhì)紋狀體的受損是由于激活紋狀體mGluR5促進(jìn)黑質(zhì)紋狀體多巴胺的釋放引起的。已有實(shí)驗(yàn)表明，利用mGluR5 的拮抗劑如MPEP 可改善PD 模型的疾病表現(xiàn)，使多巴胺能神經(jīng)元的異常放電減少，減緩空間記憶障礙[42-43]，利用mGluR5阻斷劑還可明顯改善線粒體與細(xì)胞核的損傷，從而提高PD 模型的運(yùn)動(dòng)能力。mGluR5 有降低乙酰膽堿（acetylcholine，ACh）水平的能力，因此通過調(diào)節(jié)ACh 和多巴胺之間的平衡對(duì)PD患者癥狀的改善有重要作用。mGluR5的表達(dá)量在PD模型大鼠海馬區(qū)中顯著下降。研究發(fā)現(xiàn)，添加NMDA 受體（NMDA receptor，NMDAR）的非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑后，mGluR5的表達(dá)上調(diào)，表明mGluR5 參與PD 記憶障礙的生理過程。因此，mGluR5 作為治療PD 的一個(gè)新靶點(diǎn)，可以通過其激動(dòng)劑與拮抗劑調(diào)節(jié)神經(jīng)元間突觸傳遞，從而達(dá)到緩解與治療疾病的最終目的[44]。

4.5 精神分裂癥

精神分裂癥是一種復(fù)雜的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。其癥狀包括隱形的刺激如視覺和聽覺幻覺以及偏執(zhí)的感覺。正常情緒減少或缺乏是消極癥狀的特征，包括抑郁和社交障礙。在精神分裂癥中觀察到的認(rèn)知缺陷包括思想混亂和處理信息的能力下降。Glu能途徑和信號(hào)傳導(dǎo)參與精神分裂癥的過程[45]。其中NMDAR 的信號(hào)傳導(dǎo)過程除了相關(guān)神經(jīng)興奮性以外還涉及突觸可塑性，與精神分裂癥的認(rèn)知缺陷有關(guān)。但NMDAR有時(shí)會(huì)發(fā)生過度激活而導(dǎo)致不良反應(yīng)的產(chǎn)生，這樣很難起到靶向的治療作用。mGluR5通過結(jié)合支架蛋白與NMDAR進(jìn)行物理相互作用，表明這些受體可能共同參與突觸后的組織和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[46]。利用mGluR5 激動(dòng)劑可增強(qiáng)前腦區(qū)域的NMDAR 反應(yīng)。此外，mGluR5 的選擇性正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可以使mGluR5介導(dǎo)的海馬錐體細(xì)胞NMDAR電流的增強(qiáng)[47]。mGluR5與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的突觸可塑性的形成有著密切聯(lián)系，因此對(duì)精神分裂癥的認(rèn)知功能也有著重要的作用?？梢?，激活mGluR5 不僅增強(qiáng)NMDAR 的作用，也可以獨(dú)立改善認(rèn)知障礙。近期研究表明，mGluR5 已成為治療精神分裂癥的潛在靶點(diǎn)，為今后的研究提供了新的思路。

4.6 藥物成癮

藥物成癮是藥物反復(fù)作用于機(jī)體誘導(dǎo)大腦神經(jīng)細(xì)胞引起適應(yīng)性改變的慢性復(fù)發(fā)性腦疾病[48]。診斷標(biāo)準(zhǔn)包括失去對(duì)藥物攝入量的控制，盡管有不良后果仍繼續(xù)用藥；以藥物作用來替代對(duì)社會(huì)、職業(yè)和娛樂活動(dòng)的參與，并出現(xiàn)耐受性增加或戒斷癥狀。目前主要在中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)研究藥物濫用的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。其中腹側(cè)被蓋區(qū)（ventral tegmental area，VTA）中的多巴胺能神經(jīng)元可直接向前腦和邊緣區(qū)域投射，如伏核（nucleus accumbens，NAc）、杏仁核和前額葉皮質(zhì)（prefrontal cortex，PFC）[49-50]。由于谷氨酸能傳遞占中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸傳遞的＞70%，因此，在腦的許多環(huán)路中存在表達(dá)GluR的谷氨酸能突起和神經(jīng)元，包括中腦邊緣多巴胺獎(jiǎng)賞通路。已有研究表明，VTA除多巴胺合成神經(jīng)元，也有大量谷氨酸神經(jīng)元，其中mGluR5大量分布于VTA，NAc 和PFC 神經(jīng)元的突觸后膜，具有非常重要的生理功能[51]。在Glu輸入過程中，mGluR5可以通過影響Glu的釋放與突觸后的效應(yīng)來直接或間接參與中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)的獎(jiǎng)賞途徑，從而改變對(duì)成癮性藥物的渴求與復(fù)吸行為[52]。研究表明，使用拮抗劑阻斷mGluR5作用可以改善藥物成癮以及相關(guān)行為包括認(rèn)知障礙。證明了mGluR5在藥物成癮中的作用，并且可作為一個(gè)新的研究治療靶點(diǎn)。

5 結(jié)語

mGluR5 是重要的mGluR，在大腦中廣泛表達(dá)，通過第二信使激活下游因子參與通道調(diào)節(jié)以及突觸可塑性等生理功能。近年來，mGluR5 與一些神經(jīng)性疾病，如PD[41]、AD、FXS[53-54]、精神分裂和藥物成癮等病理過程都有著密切的聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)，mGluR5參與神經(jīng)性疾病的病理發(fā)生過程，與許多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常密切相關(guān)[55]。如FXS 中FMRP抑制mGluR5信號(hào)通路對(duì)突觸蛋白功能的影響，HD mGluR5 過度激活會(huì)使PLC-IP3-DAG-Ca2+途徑紊亂從而導(dǎo)致興奮性毒性。目前對(duì)于mGluR5信號(hào)通路的研究已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，但對(duì)mGluR5在神經(jīng)性疾病發(fā)生過程中相關(guān)信號(hào)通路的調(diào)控改變?nèi)匀淮嬖诤芏辔粗?，而這類疾病多與學(xué)習(xí)記憶相關(guān)。很多神經(jīng)系統(tǒng)疾病都會(huì)出現(xiàn)學(xué)習(xí)記憶受損及認(rèn)知障礙的現(xiàn)象。研究表明，mGluR5 在嚙齒類動(dòng)物模型中是空間和學(xué)習(xí)等記憶形成的關(guān)鍵，對(duì)認(rèn)知障礙起調(diào)節(jié)作用[56]。mGluR5參與和學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的突觸可塑性的形成，包括LTP 和LTD[57]。已有研究證明，在PD 以及精神分裂癥中mGluR5可獨(dú)自改善認(rèn)知障礙。這些證據(jù)顯示，在海馬區(qū)域mGluR5 是誘導(dǎo)LTP 的關(guān)鍵[58-59]，同時(shí)在調(diào)節(jié)不依賴NMDA受體的LTD過程中扮演重要角色。因此，對(duì)mGluR5的作用機(jī)制以及和突觸可塑性相關(guān)方面進(jìn)行深入研究，對(duì)神經(jīng)性疾病的治療具有重要意義。

綜上所述，在一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)展過程中，由于mGluR5的過度激活或被抑制導(dǎo)致興奮性傳遞以及突觸可塑性的異常，從而出現(xiàn)相應(yīng)的病理癥狀。已有很多實(shí)驗(yàn)表明，mGluR5 激動(dòng)劑或抑制劑對(duì)一些疾病的興奮性異常以及認(rèn)知障礙癥狀有一定的改善作用。由此可見，mGluR5 的藥理學(xué)作用對(duì)于相關(guān)神經(jīng)性疾病的治療有著至關(guān)重要的作用。因此，研究mGluR5 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能及其藥理學(xué)作用，開發(fā)和應(yīng)用一些高選擇性激動(dòng)劑和拮抗劑，可以推動(dòng)mGluR5 與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展，為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供思路，從而最終達(dá)到治療疾病的目的。