范明新， 戚元剛， 張晴

在鼻咽癌的治療中，放射治療扮演著重要的角色。Ⅰ、Ⅱ期鼻咽癌患者放療后5年生存率超過70%[1]。隨著生存期的延長，患者對生活質(zhì)量提出了更高的要求?？诟墒穷^頸部腫瘤放療后最常見且最突出的晚期反應(yīng)之一。由于放療照射野包括部分或全部涎腺，患者放療后涎腺功能會有不同程度的損傷，表現(xiàn)為口腔干燥、味覺障礙、齲齒、吞咽困難和咳嗽等癥狀。隨后其癥狀遷延并呈進(jìn)行性加重而無有效控制方法，致睡眠障礙、心情壓抑、煩躁易怒，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2,3]。放療所致涎腺功能降低是劑量和體積依從性的。雖然對頭頸部腫瘤涎腺的三維放射劑量分布與涎腺功能之間的關(guān)系相繼有研究報道，但劑量-體積-功能之間的關(guān)系目前仍未十分明確。目前有研究認(rèn)為26～35 Gy是涎腺受損的臨界劑量[4,5]。近年來，隨著調(diào)強放療(intensity-modulated radiotherapy，IMRT) 應(yīng)用的普及，放療劑量分布更加適形于靶區(qū)，涎腺的受照劑量減少，但嚴(yán)重口干癥仍時有發(fā)生[6,7]。因此，對放療后口干的早期預(yù)測具有重要的臨床意義。

磁共振檢查具有方便快捷、多參數(shù)成像、無輻射危害等優(yōu)勢。近年來，彌散加權(quán)成像(DWI)、動態(tài)增強掃描、涎管成像等檢查方法，已初步應(yīng)用于放療后涎腺功能評價的研究中[8-10]。研究表明放療后涎腺靜息狀態(tài)下表觀擴散系數(shù)(ADC)、酸刺激后ADC變化情況均可較好的反映放療后涎腺功能損傷程度[11]。然而，放療后早期涎腺ADC的變化情況及其是否對放療后口干具有預(yù)測價值目前尚未見報道。本研究主要目的放療后早期如2周涎腺ADC的變化趨勢及其對放療后6個月口干程度的相關(guān)性。

材料與方法

1.研究對象

2014年6月-2015年12月，26例經(jīng)病理確診的初治鼻咽癌患者均按計劃完成預(yù)期的IMRT。男17例，女9例，中位年齡51歲(37～63歲)。26例均為鱗癌，其中高分化3例，中分化3例，低分化12例，未分化8例。臨床TNM分期Ⅱ期3例，Ⅲ期16例，Ⅳ期7例。所有患者治療前均無口干癥狀或其他涎腺疾病。

2.放射治療

全部患者首診是均接受根治性調(diào)強放射治療?；颊呷⊙雠P體位，采用熱塑面罩固定頭頸部。然后在CT模擬定位機下從頭頂向下螺旋平掃和增強掃描至鎖骨頭下5 mm，層厚3 mm。放射治療應(yīng)用同步推量調(diào)強放射治療(intensity-modulated radiotherapy with simultaneous integrated boost，IMRT-SIB)。

大體腫瘤體積(gross target volume,GTV)包括根據(jù)增強CT或MRI確定的鼻咽部原發(fā)腫瘤和陽性淋巴結(jié)。臨床靶區(qū)體積1(clinical target volume,CTV)高危淋巴結(jié)引流區(qū)為GTV外擴5 mm，包括：鼻咽、蝶竇下部、翼腭窩、顱底、鼻腔上頜竇后1/3、咽旁間隙、口咽及頸部淋巴引流區(qū)Ⅱ、Ⅲ和Ⅴa 區(qū)淋巴結(jié)。臨床靶體積2(CTV2)低危淋巴結(jié)引流區(qū)為環(huán)甲膜以下的下頸部。在接近腦干、脊髓方向勾畫時外放邊界可相應(yīng)縮小至3 mm。計劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)由CTVs外擴5 mm且在調(diào)強治療計劃系統(tǒng)按不確定因素自動生成。

PGTV、PCTV1、PCTV2的分割劑量分別為2.2 Gy/次、2.0 Gy/次、1.8 Gy/次，均為30次。處方劑量：PGTV 66 Gy，PCTV1 60 Gy，PCTV2 54 Gy。30次放療結(jié)束后行大孔徑CT復(fù)位，根據(jù)腫瘤及淋巴結(jié)退縮情況，行局部加量放療，2.0 Gy/次，總照射劑量66～74 Gy。

放射治療設(shè)定危及器官包括腮腺、腦干、脊髓、視神經(jīng)、晶狀體、顳頜關(guān)節(jié)、下頜骨等。劑量限定：腮腺25～30 Gy，腦干45～50 Gy、脊髓35～40 Gy，視神經(jīng)、視交叉和垂體40～50 Gy，顳葉40～55 Gy，晶體6～9 Gy，顳頜關(guān)節(jié)40～50 Gy，下頜骨45～50 Gy。對雙側(cè)頜下腺照射劑量無限制。

3.MR DWI 檢查

所有患者于放療前、放療開始后2周各行MRI檢查1次。使用3.0T 磁共振儀(Philips Achieva 3.0T，荷蘭)和16通道頭頸聯(lián)合線圈進(jìn)行磁共振成像。每次檢查先行常規(guī)MRI檢查，然后行MR DWI成像檢查。常規(guī)MRI檢查包括軸面T1WI、T2WI和冠狀面或矢狀面T2WI。DWI檢查釆用自旋回波-平面回波成像(spin-echo echo planar imaging,SE-EPI)序列，擴散敏感梯度加在X、Y、Z 3個方向上，使擴散各向異性的影響最小化。掃描范圍包括兩側(cè)腮腺及頜下腺。DWI掃描參數(shù)：TR 5563 ms，TE 46 ms，層厚4 mm，間隔1 mm，矩陣136×109，視野22 cm×22 cm，激勵次數(shù)NSA 2次，擴散敏感因子(b)值取0，200，500，800 s/mm2，掃描時間87 s。由于ADC圖分辨率較差，在勾劃感興趣區(qū)(ROI)時容易產(chǎn)生錯位，為了減小這種誤差，我們在DWI掃描前先行T2WI定位掃描一次，定位掃描范圍、層厚、層間隔均與DWI保持一致，使其圖像可疊加融合在ADC圖上，從而對腺體的定位和測量更為精確。所有患者先在靜息狀態(tài)下對腮腺、頜下腺行T2WI定位掃描及DWI掃描，然后給患者口服維生素C片(100 mg×6片)，囑患者含于口腔內(nèi)直至其完全溶解，且不能阻嚼，并盡可能減少吞咽運動，于酸刺激狀態(tài)下重復(fù)對腮腺行DWI掃描10次，每次間隔13 s。

圖1 涎腺ADC值測量過程。a) 60歲，男，鼻咽癌患者放療前T2WI圖像，先手動勾畫腮腺感興趣區(qū)(箭)； b) 對應(yīng)的ADC圖感興趣區(qū)(箭)會自動復(fù)制到相應(yīng)的ADC圖上進(jìn)行計算。 圖2 a) 53歲，男，鼻咽癌患者放療前靜息狀態(tài)下ADC圖； b) 放療后2周，放療前靜息狀態(tài)下腮腺平均ADC值0.89×10-3mm2/s，放療后2周升至1.24×10-3mm2/s。

采用Philips公司Extended MR Workspace 2.6.3.4工作站集成軟件對DWI進(jìn)行后處理。選擇包含腮腺或頜下腺最大截面的3個層面在T2WI定位圖上手動勾劃ROI，盡量包含所有腺體，但勾劃涎腺時須除外如下頜后靜脈、頸外動脈等大血管區(qū)域，并將存在嚴(yán)重偽影的圖像舍棄。這些ROI將通過軟件自動疊加在酸刺激前后所有DWI及ADC圖上，使對涎腺邊緣的描繪更為精確，且保證在酸刺激前后所有ADC圖上的ROI相同。每個腺體的ADC值取所選3個平面的平均值(圖1、2)。測量雙側(cè)腮腺、頜下腺靜息狀態(tài)下平均ADC值(ADCR)、酸刺激后的ADC升高值(ADCI)及升高率(ADCIR)。ADCI定義為涎腺酸刺激后ADC最大值與靜息值之間的差值；ADCIR為涎腺酸刺激后ADCI與靜息值之間的比值。計算放療后2周上述測量值與放療前測量值之間的差值(ΔADCR、ΔADCI、ΔADCIR)并分析其余放療后6個月時口干程度的相關(guān)性。

4.對涎腺功能的主觀評價

于放療前、放療后6個月，根據(jù)RTOG/EORTC放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)，將患者的臨床癥狀分為5級。0級：無變化；1級：輕微口干/對刺激有反應(yīng)；2級：中度口干/對刺激反應(yīng)差；3級：明顯口干/對刺激無反應(yīng)；4級:纖維化。

5.統(tǒng)計方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件。所有數(shù)值采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。用威斯康星配對符號秩和檢驗比較涎腺靜息狀態(tài)下、酸刺激后以及放療前、放療后2周涎腺各ADC值之間的差異；釆用Spearman等級相關(guān)分析，觀察性別、年齡、涎腺劑量及放療后2周與放療前各ADC測量值之間的差值(ΔADCR、ΔADCI、ΔADCIR)與放療后半年口干程度的相關(guān)性。均為雙側(cè)檢驗，當(dāng)P<0.05時，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

對于靜息狀態(tài)下腮腺及頜下腺ADCR值(×10-3mm2/s)，放療后2周較放療前明顯升高(1.35±0.21 vs 0.92±0.05，P<0.01；1.39±0.13 vs 1.24±0.70，P<0.01，圖2)。放療前及放療開始后2周，酸刺激后均可觀察到腮腺ADC值先升高，然后波動性下降，峰值均出現(xiàn)在酸刺激后6 min之內(nèi)。酸刺激后腮腺ADCI(×10-3mm2/s)及ADCIR(%)，放療后2周較放療前均顯著降低(0.27±0.71 vs 0.38±0.08，P<0.01；20.45±6.17 vs 41.19±9.50，P<0.01)。放療前及放療后2周，酸刺激后頜下腺ADC值亦見輕微升高，但是放療后2周，酸刺激后頜下腺ADCI(×10-3mm2/s)及ADCIR(%)，較放療前無顯著性差異(0.16±0.05 vs 0.15±0.04，P=0.49；11.27±3.37 vs 12.06±3.16，P=0.41，表1)。

表1 放療后兩周與放療前各參數(shù)比較

根據(jù)RTOG/EORTC放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)，所有患者放療前口干評級均為0級；放療后6個月，1例患者口干0級，12例1級，11例2級，2例3級。經(jīng)相關(guān)性分析，腮腺ΔADCR、ΔADCI和ΔADCIR與放療后6個月口干程度具有顯著相關(guān)性(r=0.55，P<0.01；r=-0.61，P<0.01；r=-0.72，P<0.01)；頜下腺ΔADCR值、性別、年齡、腮腺及頜下腺放療劑量均與放療后6個月口干程度無顯著相關(guān)性(r=-0.17,-0.31,0.02,0.01和0.22，均P>0.05)。

討 論

本研究我們觀察鼻咽癌患者放療過程中早期涎腺ADC的變化趨勢及其與放療后6個月口干程度的相關(guān)性。初步結(jié)果表明放療開始后早期靜息狀態(tài)下腮腺、頜下腺ADC值較放療前明顯升高。酸刺激后腮腺ADC升高值及升高率較放療前顯著降低，放療開始后2周酸刺激后腮腺ADC升高值及升高率與放療前的差值均與放療后6個月口干程度具有顯著相關(guān)性。

在頭頸部腫瘤尤其是鼻咽癌的治療中，放射治療扮演著重要的角色。鼻咽癌患者Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期放療后5年生存率分別>90%、>70%、50%及30%[1]。隨著生存期的延長，患者對生活質(zhì)量提出了更高的要求。研究顯示放射治療后長期生存的鼻咽癌患者中有84.5%表現(xiàn)出不同程度的放療后不良反應(yīng)，最常見的包括口干、皮膚纖維化、張口困難、放射性骨壞死、顱神經(jīng)損傷、內(nèi)分泌紊亂等，其中值得注意的是放療后幾乎100%的患者有不同程度口干癥狀[12,13]。由于腮腺解剖位置緊鄰咽旁間隙，而咽旁間隙又是鼻咽癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的好發(fā)部位，因此在放療過程中腮腺不可避免的受到較高劑量射線的照射成為鼻咽癌放療最重要危及器官之一[14]。IMRT技術(shù)的出現(xiàn)及發(fā)展，明顯降低了頭頸部腫瘤患者放療后口干的發(fā)生率，但較嚴(yán)重口干癥狀仍時有發(fā)生[6,7]。放療引起的急性唾液腺損傷與晚期功能障礙，主要表現(xiàn)為唾液腺組織結(jié)構(gòu)的改變及唾液分泌功能的減退，唾液腺結(jié)構(gòu)及功能的改變可引起口腔干燥、齲齒、營養(yǎng)障礙等一系列并發(fā)癥，改變患者睡眠、飲食和說話習(xí)慣，影響患者全身營養(yǎng)狀況，嚴(yán)重地降低了患者的生活質(zhì)量[2]。因此，對放療后口干的早期預(yù)測具有重要的臨床意義。

放療所致涎腺功能降低是劑量依從性的。隨著涎腺受照劑量增加，損傷進(jìn)行性加重，并最終導(dǎo)致不可逆的改變。目前有研究認(rèn)為26～35 Gy是涎腺受損的臨界劑量，但各個研究結(jié)果并不一致[4,5]。研究[15]顯示放療誘導(dǎo)的晚期涎腺損傷可能還與受照劑量的空間分布相關(guān)。雖然對頭頸部腫瘤涎腺的三維放射劑量分布與涎腺功能之間的關(guān)系相繼有研究報道，但劑量-體積-功能之間的關(guān)系目前仍未十分明確。另外，Bussels等[16]研究表明患者之間存在較大的個體差異，即使低劑量的照射(10～15 Gy)也可能引發(fā)嚴(yán)重的涎腺功能損害。因此，僅觀察放射劑量對放療后涎腺功能的影響可能是不充分的。

研究表明放療后涎腺靜息狀態(tài)下ADC、酸刺激后ADC變化情況均可較好的反映放療后涎腺功能損傷程度[11]。然而，放療開始后早期涎腺ADC的變化是否對放療結(jié)束后口干程度具有預(yù)測價值目前尚未見報道。本研究我們主要觀察放療后早期如2周涎腺ADC的變化趨勢及其對放療后6個月口干情況的預(yù)測價值。

初步結(jié)果表明放療前靜息狀態(tài)下腮腺、頜下腺ADC值分別為(0.92±0.05) 和(1.24±0.07)×10-3mm2/s，與部分研究結(jié)果[17,18]并不一致。我們認(rèn)為MR機器的型號、ROI的勾畫、掃描參數(shù)以及b值的選擇可能影響這些參數(shù)的測量結(jié)果。本研究我們選擇一系列大小不等的b值，以兼顧彌散作用和灌注作用對測量結(jié)果的影響[19]。放療后2周靜息腮腺、頜下腺ADC值較放療前明顯升高，這與多數(shù)研究結(jié)果具有相同的趨勢[11,20]，作者推測其原因可能是放療導(dǎo)致涎腺組織中漿液性細(xì)胞丟失，細(xì)胞構(gòu)成比降低，而細(xì)胞外間隙相對增加[21]。Kato等[22]觀察原發(fā)性口干患者，酸刺激后腮腺ADC升高率較對照組顯著降低。本研究酸刺激后腮腺ADC升高值及升高率較放療前顯著降低，與上述結(jié)果一致。Zhang等[20]研究口干與放療后頜下腺靜息ADC及酸刺激后腮腺最大值等因素相關(guān)。我們觀察的是兩次DWI檢查各涎腺ADC之間的差值，我們認(rèn)為這些差值應(yīng)該更能反映放療對涎腺功能的影響。酸刺激后腮腺ADC升高值、升高率與放療后口干分級具有顯著相關(guān)性。

本研究不足之處：①我們僅僅觀察了放療后2周各涎腺ADC變化值與放療結(jié)束后半年口干程度的相關(guān)性。研究表明[23]調(diào)強放療結(jié)束后涎腺功能隨時間有一個動態(tài)變化的過程。放療后最初幾個月，口干癥狀較放療前明顯進(jìn)展。但是6個月后，口干癥狀開始逐步好轉(zhuǎn)。因此，我們主要觀察了放療后早期各涎腺ADC變化情況及其與放療結(jié)束后半年的相關(guān)性，但與其他各時間段口干程度的相關(guān)性尚需進(jìn)一步研究。②由于DWI檢查時間、空間分辨率低，盡管重復(fù)進(jìn)行多次DWI檢查，各ADC參數(shù)測量仍不甚精確。③本研究樣本量偏小。

我們的初步結(jié)果表明放療后早期靜息狀態(tài)下腮腺、頜下腺ADC值較放療前明顯升高。酸刺激后腮腺ADC升高值及升高率較放療前顯著降低，放療后2周酸刺激后腮腺ADC升高值及升高率與放療前的差值均與放療后6個月口干程度具有顯著相關(guān)性。放療開始后早期涎腺ADC的變化情況或許可以作為放療后口干程度的預(yù)測因子，值得進(jìn)一步研究。