李超　李建霞　羅雪梅　楊小紅

摘要 HPV疫苗是用來預(yù)防和治療宮頸癌的疫苗，目前在世界范圍內(nèi)取得了一定的研究成果。文章將對HPV疫苗的現(xiàn)狀以及存在的問題進(jìn)行簡要探討。

關(guān)鍵詞 HPV疫苗;現(xiàn)狀;問題

宮頸癌是女性生殖道最常見的惡性腫瘤類型。當(dāng)前全球?qū)m頸癌患者數(shù)量巨大，近年來呈年輕化趨勢[1]，是女性第2大高發(fā)腫瘤[2]。一直以來預(yù)防宮頸癌的工作重點(diǎn)在于進(jìn)行定期篩查和及早治療宮頸病變，以期控制宮頸癌的發(fā)生發(fā)展。但是宮頸癌的發(fā)病和眾多復(fù)雜因素有關(guān)，是基因、免疫、環(huán)境、社會行為等綜合因素影響的結(jié)果，因此定期篩查和早期治療并不能完全預(yù)防和控制宮頸癌。1992年關(guān)于宮頸癌的研究取得了突破性的進(jìn)展，WHO宣布高危型人乳頭瘤病毒（HPV）感染是造成宮頸癌發(fā)生的重要原因，因此明確了宮頸癌和HPV之間的關(guān)系，所以學(xué)者紛紛將研發(fā)HPV疫苗作為宮頸癌有效的預(yù)防措施。

HPV與宮頸癌

HPV是導(dǎo)致宮頸癌發(fā)生的無包膜雙鏈DNA病毒，主要侵蝕黏膜及上皮組織[3]。目前已知鱗一柱交界部位是宮頸癌的好發(fā)部位，由于柱狀上皮薄弱，不夠成熟，或?qū)m頸表面有微小損傷，游離的HPV病毒顆粒進(jìn)入上皮基底層并與微小傷口處的基底層細(xì)胞結(jié)合，啟動病毒復(fù)制，導(dǎo)致宮頸病變的發(fā)生。當(dāng)前已經(jīng)探明的HPV病毒亞型達(dá)到了100多種，而其中能夠引起人類生殖道感染的大約有40多種亞型。臨床上根據(jù)引起宮頸癌發(fā)生的危險(xiǎn)性的不同，將HPV進(jìn)行了分型，分低危型（HPV 6、11、42、43、44等）和高危型（HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56等）。低危型HPV感染主要導(dǎo)致尖銳濕疣、扁平疣等良性病變，高危型HPV感染可導(dǎo)致包括宮頸癌在內(nèi)的生殖道惡性腫瘤的發(fā)生。

HPV疫苗

目前研制的HPV疫苗根據(jù)產(chǎn)生的作用分為預(yù)防性疫苗和治療性疫苗兩種類型[4]。通常來說預(yù)防性HPV疫苗能夠誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，在反應(yīng)過程中產(chǎn)生中和性的抗體，當(dāng)HPV感染人體之前就能夠和病毒抗原相結(jié)合，從而有效預(yù)防HPV感染[5]。治療性疫苗的作用是引起特異性免疫反應(yīng)，通過不同途徑將抗原傳遞給免疫系統(tǒng)，激發(fā)機(jī)體的免疫反應(yīng)，從而清除HPV病毒。同時(shí)，機(jī)體接種治療性疫苗后會促進(jìn)免疫細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)患者特異性的CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞免疫反應(yīng)，發(fā)揮免疫增強(qiáng)作用。2006年6月美國成功上市了世界上第—批腫瘤疫苗，即Cardasil，這是一種宮頸癌的預(yù)防性疫苗[6]。2006年以后，越來越多的國家開始取得HPV疫苗的研究成果，目前國內(nèi)外共上市了3種預(yù)防性HPV疫苗，分別是默沙東的Cardasil 4f針對HPV-6/11/16/181、 Cardasil 9f針對HPV-6/11/16/18/31/33/45/52/58.該疫苗2018年4月底在中國內(nèi)地有條件批準(zhǔn)上市，正式上市日期還待定）、Cervarix 2（針對HPV-16/181。我國也有很多公司正在從事新型HPV疫苗的研究，但是目前尚未應(yīng)用于臨床。

預(yù)防性疫苗：預(yù)防性HPV疫苗的種類較少，它屬于亞單位疫苗，能降低宮頸癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[7]。目前臨床上出現(xiàn)的預(yù)防性HPV疫苗的組成是病毒衣殼蛋白L1與L2，進(jìn)入細(xì)胞后可以通過自我組裝形成病毒樣顆粒（VLP）。VLP通過與不同佐劑結(jié)合，表達(dá)和病毒一致的抗原，激活CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答，從而促進(jìn)體內(nèi)產(chǎn)生大量的中邗抗體，可以保護(hù)細(xì)胞免受HPV病毒的感染。所以預(yù)防性疫苗非常安全，它并不含有病毒DNA，只含有病毒抗原，所以在具備免疫原性的同時(shí)，不會引起病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性疫苗的耐受性非常好，不會引起機(jī)體的嚴(yán)重不良反應(yīng)，而且抗體效價(jià)高于自然感染者50倍以上。迄今為止，預(yù)防性HPV疫苗已經(jīng)上市12年，全球超過160個(gè)國家和地區(qū)使用了HPV疫苗。發(fā)達(dá)同家例如美同、英同等將HPV疫苗視為國家免疫計(jì)劃的重要組成部分。2007年澳大利亞開始向12 -26歲的女性提供免費(fèi)HPV疫苗接種服務(wù)。當(dāng)前關(guān)于預(yù)防性HPV疫苗的使用效果研究還在初始階段，遠(yuǎn)期預(yù)防效果仍無法確定。但是各同對于HPV疫苗安全性及有效性的監(jiān)測從未間斷，目前其共同觀點(diǎn)是HPV疫苗是安全并且有效的，接種HPV疫苗的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)前預(yù)防性疫苗的發(fā)展方向是降低疫苗成本，同時(shí)增加疫苗覆蓋的HPV感染類型。但是預(yù)防性疫苗接種并不能否認(rèn)宮頸癌篩查的作用，因?yàn)楫?dāng)前最為有效的預(yù)防性措施仍然是宮頸癌篩查。另外，當(dāng)前預(yù)防性HPV疫苗的價(jià)格相對昂貴，所以在發(fā)展中國家的普及率較低，其使用受到了一定限制。

HPV治療性疫苗：HPV治療性疫苗主要的使用對象是已經(jīng)發(fā)生了宮頸癌及癌前病變的患者，目的是阻止病變繼續(xù)發(fā)生惡化，同時(shí)可以有效清除腫瘤細(xì)胞和感染細(xì)胞。治療性疫苗不同于預(yù)防性疫苗，其旨在誘導(dǎo)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)達(dá)到清除病毒的目的，而并非產(chǎn)生中和抗體。囚E6、E7蛋白持續(xù)高表達(dá)于被HPV感染的上皮細(xì)胞中，所以治療性疫苗的靶抗原主要為E6和E7蛋白。治療性HPV疫苗的類型多樣，包括重組載體疫苗、核酸疫苗和蛋白或多肽疫苗等類型，每種疫苗都具有自身的優(yōu)勢和弱點(diǎn)。如多肽疫苗的免疫原性不強(qiáng)，在使用時(shí)一定要配合佐劑和嚴(yán)格HLA型，所以在臨床使用中有所限制。而細(xì)菌或病毒性載體疫苗具有一定的致感染風(fēng)險(xiǎn)，尤其對免疫力低下的人群，不能確保其安全性，而且二次使用會對之前的免疫效果形成干擾。DNA疫苗具有較低的成本，同時(shí)具有較好的穩(wěn)定性和安全性，且很容易進(jìn)行改造和構(gòu)建，這些都是DNA疫苗的優(yōu)點(diǎn)，但是DNA能編碼HPV E6、E7，有可能導(dǎo)致細(xì)胞轉(zhuǎn)化，整合后會產(chǎn)生一定的危險(xiǎn)性，并且免疫原性較差，所以影響了其使用范圍。當(dāng)前治療性疫苗研究取得了顯著的成果，正在臨床試驗(yàn)階段，但是真正普及到臨床的子宮頸病變患者中可能還需要相當(dāng)長的一段時(shí)間。另外，宮頸癌患者的免疫系統(tǒng)特點(diǎn)和狀態(tài)各有不同，加之存在的很多安全問題，所以治療性疫苗的使用面臨更加嚴(yán)重的挑戰(zhàn)。

HPV疫苗的問題與展望

就世界范圍而言，HPV疫苗研究取得了可喜的成績，可能成為人類通過注射疫苗全面預(yù)防和消除的惡性腫瘤[8]，但不可否認(rèn)的是該疫苗仍然存在很多問題，需要克服才能夠真正為宮頸癌的預(yù)防和治療帶來曙光。就目前的發(fā)展情況來看，HPV疫苗存在的問題可以概括為以下幾點(diǎn)：①可引起感染的HPV類型眾多，但是目前仍未研制出可以預(yù)防全部類型HPV感染的預(yù)防性疫苗;②治療性疫苗的安全性仍然是當(dāng)前面臨的嚴(yán)重問題，疫苗帶來，包括注射部位局部紅腫、疼痛等[9]，以及對于疫苗效果持續(xù)時(shí)間的懷疑等[10]，還需要進(jìn)行深入研究和長期監(jiān)測;③目前關(guān)于HPV疫苗的適宜接種人群、年齡、劑量等都有待于進(jìn)一步研究;④目前HPV疫苗的價(jià)格較為昂貴，貧窮地區(qū)人口仍然不能承擔(dān)疫苗費(fèi)用，所以急需研制廉價(jià)疫苗。

綜上所述，預(yù)防性疫苗和治療性疫苗的研究在不斷深入，盡管存在一些問題，相信隨著時(shí)間的推移將取得更大的、突破性的研究成果。期待更加安全、廉價(jià)、有效的HPV疫苗上市。

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