幽門螺桿菌阿莫西林耐藥及患者CYP2C19基因型 快速檢測指導(dǎo)根除治療的研究*

李斯桃 李雄 周文輝 盧浩鋒 鐘偉蘭 郭康文 李漢財 陳麗 卓嬋娟 簡薇薇

【摘要】 目的：探究幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）阿莫西林耐藥以及患者CYP2C19基因型檢測運用于患者個體化Hp清除方案指導(dǎo)對患者Hp的清除效果。方法：2015年6月-2017年6月Hp感染患者200例，隨機分為對照組（傳統(tǒng)三聯(lián)療法）與觀察組（Real Time PCR法檢測患者CYP2C19基因型與對阿莫西林敏感性后給予個體化用藥方案），各100例，對比兩組Hp根除率，統(tǒng)計本組病例的CYP2C19基因多態(tài)性分布情況及Hp對阿莫西林的耐藥發(fā)生率。結(jié)果：觀察組Hp根除率（89.00%）高于對照組（68.00%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;本組病例Hp對阿莫西林的耐藥率為（12.00%）;CYP2C19基因多態(tài)性包括弱代謝型（PM）、中間代謝型（IM）以及UM（快代謝型），PM的Hp根除率與IM的Hp根除率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（字2=0.000，P=0.978）;PM與UM基因表達類型的Hp根除率對比，PM更高（字2=4.029，P=0.04）。結(jié)論：Hp感染患者接受Hp阿莫西林耐藥性與患者CYP2C19基因型檢測指導(dǎo)有助于個體化用藥，提高Hp根除效果。本組病例CYP2C19基因包括PM、IM及UM三種類型，個體化用藥方案對PM的根除效果較UM更高。

【關(guān)鍵詞】 幽門螺桿菌; 阿莫西林敏感性; CYP2C19多態(tài)性

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.12.021 文獻標(biāo)識碼 B 文章編號 1674-6805（2019）12-00-02

幽門螺桿菌是導(dǎo)致胃黏膜相關(guān)性淋巴組織淋巴瘤、消化性潰瘍及慢性胃病的主要病因，有研究認為Hp是胃癌的Ⅰ類致癌原[1]。因此根除Hp是治療并預(yù)防Hp相關(guān)性胃炎以及消化性潰瘍的關(guān)鍵所在，如何確保Hp的根除效果是臨床密切關(guān)注的熱點。本次研究對Hp的阿莫西林耐藥進行檢測，同時結(jié)合患者的CYP2C19給予個體化用藥方案，取得理想Hp根除效果，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)筆者所在醫(yī)院倫理委員批準(zhǔn)后，選取2015年6月-2017年6月筆者所在科室收治的Hp感染患者200例，納入標(biāo)準(zhǔn)：患者為Hp感染者，Hp陽性，存在消化道癥狀;具備胃鏡檢查適應(yīng)證指征;14C呼氣試驗與快速尿素酶試驗均為陽性[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠、哺乳期婦女;意識障礙、精神障礙;對研究所涉藥物禁忌或過敏;合并嚴重心、腦血管疾病。采用隨機數(shù)字表將其分為觀察組與對照組，各100例：觀察組患者中男63例，女37例，年齡39～68歲，平均（43.6±2.7）歲;對照組患者中男62例，女38例，年齡37～71歲，平均（43.9±2.6）歲。兩組患者一般資料對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）?；颊咧橥馊虢M。

1.2 方法

所有患者均接受14C呼氣試驗，胃鏡下取胃竇部黏膜進行快速尿素酶試驗，組織塊凍存于-30 ℃下以備基因檢測。

1.2.1 對照組 給予對照組常規(guī)三聯(lián)療法治療，治療方案為阿莫西林+克拉霉素+奧美拉唑，阿莫西林（珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司;國藥準(zhǔn)字H20003263）1.0 g，2次/d，

口服;克拉霉素（上?，F(xiàn)代制藥股份有限公司;國藥準(zhǔn)字H20073783）0.5 g，2次/d;奧美拉唑腸溶片（山東新時代藥業(yè)有限公司;國藥準(zhǔn)字H20044871）20 mg，2次/d [3]。

1.2.2 觀察組 采用Real-time PCR方法對觀察組患者胃黏膜的PDPS基因位點進行檢測，該基因位點由腺苷酸（A）突變?yōu)轼B苷酸（G）時，即A2143G、A2142G，提示患者對阿莫西林耐藥。結(jié)合觀察組患者的基因檢測結(jié)果，將患者分為A、B兩組，A組為阿莫西林敏感組，對組內(nèi)的CYP2C19酶代謝情況進行統(tǒng)計，分為弱代謝型（PM）、中間代謝型（IM）及UM（快代謝型）。給予觀察組患者基因指導(dǎo)下的個體化三聯(lián)用藥方案治療：均給予克拉霉素0.5 g，2次/d，口服;阿莫西林敏感組患者加用阿莫西林1.0 g，2次/d，口服，阿莫西林耐藥組患者加用鹽酸左氧氟沙星膠囊（江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司;國藥準(zhǔn)字H20058258）

0.3 g，2次/d，口服;觀察組患者CYP2C19酶中或低代謝者用奧美拉唑20 mg，2次/d，口服，CYP2C19酶高代謝者用雷貝拉唑鈉腸溶膠囊（上海上藥信誼藥廠有限公司;國藥準(zhǔn)字H20031292） 10 mg，2次/d，口服。

7 d一個療程，兩組患者持續(xù)治療1療程，治療結(jié)束后4周對患者14C呼氣試驗進行復(fù)查，對Hp根除效果做出評價。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察治療后兩組患者的Hp根除率;觀察組的三種CYP2C19酶代謝情況下的Hp根除效果;本地區(qū)Hp對阿莫西林耐藥發(fā)生情況，采用Hp的23SrRNA基因位點突變率進行評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS19.0處理，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Hp根除效果

觀察組Hp根除率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 觀察組CYP2C19各類型表達的根除效果

觀察組內(nèi)的CYP2C19類型表達分別PM∶IM∶UM=34∶31∶35，

PM的Hp根除率與IM的Hp根除率對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義

（字2=0.000，P=0.978）;PM與UM基因表達類型的Hp根除率對比，PM更高（字2=4.029，P=0.040），見表2。

2.3 Hp對阿莫西林的耐藥發(fā)生率

觀察組患者中24例患者Hp的23SrRNA基因位點發(fā)生突變，Hp對阿莫西林的耐藥發(fā)生率為12.00%。

3 討論

根除Hp是治療并預(yù)防Hp相關(guān)性胃炎、消化性潰瘍的關(guān)鍵因素，如何確保Hp根除方案能充分發(fā)揮根除效果，這是臨床需要迫切解決的問題。既往大量研究均提示Hp的根除效果受到細菌對抗生素的敏感性、CYP2C19基因多態(tài)性及宿主依從性的影響。

Hp的PDPS基因點突變，其結(jié)合能力降低，這種突變與Hp對阿莫西林耐藥型增強關(guān)系密切。質(zhì)子泵抑制劑（PPI）是根除Hp的關(guān)鍵藥物，PPI主要經(jīng)特異的同工酶CYP2C19（S-美芬妥英強羥化酶）完全代謝，CYP2C19的基因類型對部分PPI在人體內(nèi)的代謝速度具有決定性作用。CYP2C19基因多態(tài)性包括弱代謝型、中代謝型以及強代謝型三種，有研究表明雷貝拉唑的代謝途徑包括非酶代謝途徑與酶代謝途徑，而蘭索拉唑、奧美拉唑的代謝主要途徑為CYP2C19，因此蘭索拉唑、奧美拉唑等受到CYP2C19代謝途徑的影響更大，而雷貝拉唑則不受此

影響[4]。

大量臨床實踐已經(jīng)證明奧美拉唑與雷貝拉唑運用于三聯(lián)用藥方案中均能發(fā)揮良好的Hp根除效果，但是雷貝拉唑的療效穩(wěn)定性更高，就IM、PM型的Hp根除效果較EM型更優(yōu)，且患者的個體差異更小，更具有泛用性。國外一項研究則發(fā)現(xiàn)含有克拉霉素與阿莫西林的三聯(lián)療法下，阿莫西林耐藥者的Hp根除率更低，國內(nèi)已經(jīng)存在克拉霉素耐藥對Hp根除治療的影響的研究[5]，但對阿莫西林耐藥對Hp根除率的影響研究則較少。

結(jié)合以往的研究可以發(fā)現(xiàn)，Hp對阿莫西林的耐藥性正不斷上升，王伯軍[6]報道寧波地區(qū)初治患者的Hp對阿莫西林的耐藥率為9.19%，Hp的總體耐藥性為16.00%;史先芳等[7]等報道南京地區(qū)的人群Hp對阿莫西林的耐藥率為7.4%;胡玢婕等[8]發(fā)現(xiàn)上海地區(qū)Hp對阿莫西林的耐藥率為0.8%;周鋼[9]發(fā)現(xiàn)渝西地區(qū)Hp對阿莫西林的耐藥率為2.00%。受到地區(qū)差異、年齡、時間、當(dāng)?shù)蒯t(yī)療水平等諸多因素影響，不同地區(qū)Hp對阿莫西林的耐藥率不同，研究本地Hp對阿莫西林的耐藥率有助于針對性用藥，提高Hp根除率[9-10]。

本次研究采用Real time PCR技術(shù)對Hp的PDPS基因位點進行檢測，同時對患者的CYP2C19的基因類型進行檢測，將檢測結(jié)果用于指導(dǎo)Hp感染的臨床指導(dǎo)，經(jīng)對比分析發(fā)現(xiàn)，接受基因?qū)用嬷笇?dǎo)下個體化用藥方案的患者Hp根除率更高，提示基因檢測結(jié)果指導(dǎo)下的三聯(lián)用藥方案有助于提高Hp感染患者的Hp根除效果。

與傳統(tǒng)藥敏試驗與Hp培養(yǎng)相比，基因型快速檢測方法的安全性更高，試驗成本較低，且更為簡便、迅速，能為醫(yī)師提供科學(xué)的指導(dǎo)以便選取具有針對性的治療方案，這對提高患者的Hp根除率、減輕患者由于大量用藥而導(dǎo)致的精神負擔(dān)與經(jīng)濟壓力具有重要的現(xiàn)實意義[11-12]。

綜上所述，Hp感染患者接受Hp阿莫西林耐藥性與患者CYP2C19基因型檢測指導(dǎo)有助于個體化用藥，提高Hp根除效果。本組病例CYP2C19基因包括PM、IM以及UM三種類型，個體化用藥方案對PM的根除效果較UM更高。

參考文獻

[1]盧樂聲，徐智芳，白星，等.嘉興地區(qū)學(xué)齡兒童幽門螺桿菌感染狀況和危險因素及耐藥性分析[J].中國婦幼保健，2018，33（2）：338-340.

[2]李夢迪，鄭松柏.幽門螺桿菌耐藥的流行病學(xué)研究現(xiàn)狀[J].胃腸病學(xué)，2019（1）：47-50.

[3]張瑞輝，潘維來，趙國棟，等.廣東云浮地區(qū)幽門螺旋桿菌臨床分離菌株耐藥狀況分析及其應(yīng)對策略[J].中國藥事，2017，31（4）：447-452.

[4]項妍姝，王愛平.幽門螺桿菌治療進展[J].中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2016，13（28）：141-145.

[5]唐志凌，張巧玲，姚凡保，等.幽門螺桿菌克拉霉素耐藥及患者CYP2C19基因型快速檢測指導(dǎo)根除治療的研究[J].現(xiàn)代診斷與治療，2016，27（24）：4629-4630.

[6]王伯軍.幽門螺桿菌的耐藥現(xiàn)狀及根除對策（附寧波地區(qū)近5年的Hp培養(yǎng)分析）[A]//第七屆中國臨床微生物學(xué)大會暨微生物學(xué)與免疫學(xué)論壇論文匯編[C].2016.

[7]史先芳，姜宗丹，張振玉，等.江蘇省南京地區(qū)幽門螺桿菌感染及耐藥性調(diào)查研究[J].臨床消化病雜志，2016，28（4）：206-208.

[8]胡玢婕，趙付菊，柴子嵐，等.上海地區(qū)幽門螺桿菌的檢出率及耐藥性分析[J].中國感染與化療雜志，2016，16（3）：346-352.

[9]周鋼.渝西地區(qū)幽門螺桿菌流行病學(xué)調(diào)查及耐藥狀況臨床研究[J].中國藥業(yè)，2018，27（16）：8-10.

[10]周雄杰，呂志剛，柳家紅，等.幽門螺桿菌感染患者影響因素及耐藥性分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2018，28（16）：2490-2493.

[11]錢斌，劉帥，曲正，等.含阿莫西林的兩聯(lián)方案補救治療幽門螺桿菌感染臨床研究[J].中國臨床研究，2016，29（4）：494-497.

[12]劉倩，張學(xué)智.幽門螺桿菌感染治療策略探討[J].醫(yī)學(xué)爭鳴，2017，8（4）：58-61，65.

（收稿日期：2019-03-05）