運動調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的影響及其機制研究

曹露

摘? 要：腫瘤微環(huán)境是腫瘤生長“肥沃的土壤”，并且具有高度可塑性，缺氧的腫瘤微環(huán)境可以誘導(dǎo)腫瘤細胞代謝方式轉(zhuǎn)變?yōu)樘墙徒?、促進血管生成，增強腫瘤的侵襲性。運動作為一種重要的非藥物干預(yù)手段可以調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，降低腫瘤發(fā)生率，但是其分子機制尚不清楚，本文將對有氧運動和高強度間歇運動對腫瘤微環(huán)境的影響及其機制做一綜述，以期為選擇抗腫瘤運動干預(yù)方案提供理論基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：腫瘤微環(huán)境? 高強度間歇運動? 有氧運動

中圖分類號：G80-05? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文章編號：2095-2813（2019）03（c）-0013-02

調(diào)查發(fā)現(xiàn)[1]2017年美國新增的腫瘤患者數(shù)為1688780，腫瘤患者死亡人數(shù)高達600920人。2016年[2]的一篇流行病學(xué)調(diào)查表明：在中國，腫瘤仍是導(dǎo)致死亡的主要因素，嚴(yán)重危害公共健康。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，腫瘤研究已有許多重大的突破，但仍然沒有大幅度地降低腫瘤的發(fā)生率和死亡率。一百多年前，Paget提出腫瘤“種子與土壤”的假說：腫瘤細胞是種子，其發(fā)生和轉(zhuǎn)移都依賴于周圍的“土壤”即腫瘤微環(huán)境。腫瘤微環(huán)境已經(jīng)成為攻克腫瘤的重要靶點之一。最新研究發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境與腫瘤溝通的重要因子—外泌體，這為腫瘤微環(huán)境的研究提供了新的方向。運動作為一種重要的非藥物干預(yù)手段，大量研究表明運動可以降低腫瘤發(fā)生率和提高腫瘤患者的生存率。Cell Metabolism上的一項研究表明：堅持鍛煉的小鼠皮膚癌的發(fā)病率降低了61%，在腫瘤體積方面，成年雌性小鼠下降67%，老年雌性小鼠下降53%。但運動防治腫瘤的機制以及臨床效果迄今尚未明確。本綜述旨在討論運動作用于腫瘤微環(huán)境的機制，為運動防治腫瘤提供理論基礎(chǔ)。

1? 腫瘤微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment， TME）由細胞和非細胞成分組成包括周圍血管，免疫細胞，成纖維細胞，腫瘤干細胞和細胞外基質(zhì)[3]。當(dāng)腫瘤發(fā)生時，免疫細胞都聚集到腫瘤發(fā)生的部位，但是免疫細胞抗腫瘤的功能減弱，慢性炎性細胞浸潤，調(diào)節(jié)性T細胞以及骨髓系抑制細胞（MDSCs）聚集。腫瘤微環(huán)境中的免疫細胞不僅不能起到抗腫瘤的作用，反而還促進腫瘤生長，腫瘤微環(huán)境中的NF-kappaB信號通路持續(xù)激活促進腫瘤生長以及抑制免疫細胞激活，從而導(dǎo)致了腫瘤細胞的免疫逃逸[3]。

腫瘤發(fā)生（tumorigenesis）是處于復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境中，腫瘤的持續(xù)生長，侵入其他細胞以及轉(zhuǎn)移都需要腫瘤微環(huán)境的支持，特別是惡性腫瘤和具有耐藥性的腫瘤。腫瘤微環(huán)境已經(jīng)成為腫瘤研究中一個重要的方向，但腫瘤微環(huán)境中復(fù)雜的細胞交互作用成為研究腫瘤防治的重大挑戰(zhàn)。

2? HIF與腫瘤微環(huán)境

低氧誘導(dǎo)因子（Hypoxia inducible factor，HIF）：是由HIF-1α、HIF-2α和HIF-1β/ARNT亞基組成的異質(zhì)二聚體轉(zhuǎn)錄因子[5]。低氧誘導(dǎo)因子（HIF）檢測和適應(yīng)細胞內(nèi)含氧量，轉(zhuǎn)錄激活基因調(diào)控氧氣穩(wěn)態(tài)和代謝激活。骨髓源性抑制細胞（MDSCs）是腫瘤免疫抑制網(wǎng)絡(luò)重要主要組成，HIF-1α可以改變腫瘤微環(huán)境中MDSCs功能，使其分化為腫瘤相關(guān)巨噬細胞[6]。并且HIF-1α/血管內(nèi)皮生長因子是調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境血管生成重要的信號通路[7]。綜上所述，HIF在腫瘤微環(huán)境中起著至關(guān)重要的作用。

3 運動對腫瘤微環(huán)境的影響

3.1 有氧運動對腫瘤微環(huán)境的影響

當(dāng)腫瘤細胞數(shù)量增加，且直徑超過1mm時，原有血管中氧的擴散范圍已不能滿足腫瘤自身生長的需要，從而造成腫瘤的缺氧微環(huán)境。McCullough[8]研究發(fā)現(xiàn)有氧運動期間，大鼠前列腺移植瘤組織中氧氣的運輸增加，微血管中的氧分壓大幅度提高，血液灌注量和未閉血管的數(shù)目增加，微環(huán)境缺氧改善。Jones等人[9]研究也發(fā)現(xiàn)6周自由跑輪運動后，腫瘤內(nèi)灌注血管的數(shù)量和灌注區(qū)域明顯增加。從經(jīng)典運動生理學(xué)的角度，可以解釋此機制，運動之后心輸出量增大，血壓升高，運動引起交感神經(jīng)釋放去甲腎上腺素分泌，從而增加對各個組織的血液灌注。腫瘤患者體內(nèi)腫瘤細胞和間質(zhì)會分泌相關(guān)細胞因子，招募血液中的單核細胞至腫瘤處，常浸潤于腫瘤細胞周圍的巨噬細胞被稱為腫瘤相關(guān)巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAM），是組成腫瘤微環(huán)境的重要部分。TAM分為抗腫瘤M1型和免疫抑制M2型。Rodell等人[10]研究發(fā)現(xiàn)向多個腫瘤小鼠模型注射CDNP-R848之后，腫瘤微環(huán)境中的巨噬細胞轉(zhuǎn)化為M1表型，從而抑制腫瘤生長。其他研究也發(fā)現(xiàn)乳腺癌小鼠進行游泳訓(xùn)練后，運動組表現(xiàn)出更高水平的M1型極化，而安靜對照組巨噬細胞更偏向于M2型極化[11]。有氧運動可調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細胞的功能和極化分型。在實體腫瘤發(fā)展過程中，多種炎癥介質(zhì)持續(xù)浸潤腫瘤局部，從而維持腫瘤細胞的生物學(xué)行為。腫瘤微環(huán)境中存在大量的炎癥細胞因子，如IL-6、TNF-α等，炎癥細胞因子募集炎癥細胞聚集于腫瘤，不僅增強炎癥效應(yīng)同時還促進腫瘤細胞生長和轉(zhuǎn)移[12]。研究表明規(guī)律地有氧運動可以抑制慢性炎癥反應(yīng)，延緩腫瘤發(fā)展，Murphy[13]研究發(fā)現(xiàn)：乳腺癌小鼠進行20周跑臺訓(xùn)練之后，炎癥細胞因子IL-6、MPC-1降低，脾臟重量減輕。綜上所述：有氧運動通過增加腫瘤血液供應(yīng)，改善腫瘤微環(huán)境缺氧，促進TAM向M1表型轉(zhuǎn)化，減輕炎癥反應(yīng)從而抑制腫瘤生長以及降低腫瘤侵襲性。

3.2 高強度間歇運動對腫瘤微環(huán)境的影響

高強度間歇運動（HIIT）是一系列重復(fù)高強度運動，心率在85%～95%之間，運動期間有短時間的休息和積極恢復(fù)期。大量研究表明有氧運動可以調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境從而抑制腫瘤生長，但是越來越多研究發(fā)現(xiàn)高強度間歇運動具有良好的抗腫瘤作用。從抗炎方面來講，研究發(fā)現(xiàn)12周的高強度間歇運動比中強度間歇運動能顯著的影響心力衰竭的血漿中IL-6[14]。腫瘤持續(xù)的炎癥反應(yīng)時活性氧過度表達且反饋上調(diào)炎癥反應(yīng)，高強度間歇運動相較于中強度持續(xù)運動而言，谷胱甘肽過氧化酶的活性增加從而抵抗活性氧的產(chǎn)生[15]。與此同時，腫瘤患者伴隨著胰島素抵抗增加，有研究表明高強度間歇運動比中強度運動能更好地調(diào)節(jié)胰島素抵抗。高強度間歇運動調(diào)節(jié)胰島素抵抗的機制是肌肉線粒體的生物合成以及葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（GLUT4）增加。高強度間歇運動可能比傳統(tǒng)訓(xùn)練有更多的益處，對腫瘤微環(huán)境有著潛在深遠的影響。

4? 結(jié)語

雖然腫瘤微環(huán)境組成復(fù)雜，隨著科技的發(fā)展已經(jīng)慢慢揭開了腫瘤微環(huán)境神秘的面紗。關(guān)于有氧運動改善腫瘤微環(huán)境研究較多，且能較清楚地解釋有氧運動作用于腫瘤微環(huán)境的機制，但是高強度間歇運動對腫瘤微環(huán)境影響影響和機制尚不清楚，且已證明腫瘤病人可以安全的進行高強度間歇運動，但是關(guān)于高強度間歇運動對腫瘤微環(huán)境的影響研究較少，特別是有氧運動和高強度間歇運動對腫瘤微環(huán)境影響的對比研究能為運動改善腫瘤微環(huán)境篩選更為有效地運動方案。

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