馮錦霞?夏忠勝

通信作者簡介：夏忠勝，中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院消化內(nèi)科主任醫(yī)師、碩士研究生導師。2007年畢業(yè)于中山大學，獲內(nèi)科學醫(yī)學博士學位。曾于2004年8月至2007年3月以聯(lián)合培養(yǎng)博士生的身份留學于美國佐治亞醫(yī)學院（Medical College of Georgia）。從事臨床工作20多年，現(xiàn)主要從事消化系統(tǒng)疾病的醫(yī)療、教學及科研工作，對消化系統(tǒng)的疑難危重病例有豐富的診治經(jīng)驗，臨床專長是炎癥性腸病的診治及內(nèi)鏡治療，研究領域為消化道腫瘤特別是結(jié)腸癌的病因、發(fā)病機制、診斷治療以及腸道黏膜損傷修復?，F(xiàn)任中華醫(yī)學會消化病學分會腫瘤協(xié)作組委員、廣東省醫(yī)學會肝病學分會委員、北京醫(yī)學獎勵基金會炎癥性腸病專家委員會委員、吳階平醫(yī)學基金會中國炎癥性腸病聯(lián)盟委員、廣東省健康管理學會胰腺疾病專業(yè)委員會常委、廣東省中西醫(yī)結(jié)合學會整合肝腸病學專業(yè)委員會常委、廣東省醫(yī)學會消化病學分會微生態(tài)學組委員。主持多項國家自然科學基金、廣東省自然科學基金，在國內(nèi)外專業(yè)學術雜志上發(fā)表學術論文60余篇，其中SCI論文20余篇。

【摘要】潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種病因尚不明確，累及直腸和結(jié)腸的慢性非特異性腸道炎性疾病。目前UC的常規(guī)治療藥物主要有氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，當合并嚴重并發(fā)癥及癌變時可行手術治療。隨著研究進一步深入，出現(xiàn)了新型治療方式，主要包括沙利度胺、生物制劑、糞菌移植、選擇性白細胞吸附療法及干細胞療法等。該文通過綜述UC非手術治療的研究現(xiàn)狀，從而為臨床上治療UC提供一定的參考。

【關鍵詞】潰瘍性結(jié)腸炎;治療進展;生物制劑;糞菌移植;干細胞

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種多因素、多層次且病因未明的，具有易復發(fā)性和慢性持續(xù)性特征的腸道炎性疾病，其病變部位主要局限于大腸黏膜和黏膜下層，發(fā)病部位黏膜炎癥具有彌漫性分布，好發(fā)于直腸，可向近端延伸至盲腸。臨床主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、黏液膿血便等，部分患者有腸外表現(xiàn)，如口腔復發(fā)性潰瘍、外周關節(jié)炎、結(jié)節(jié)性紅斑、前葡萄膜炎及壞疽性膿皮病等。UC病程遷延不愈，輕重不等，發(fā)病年齡多在20 ～ 50歲。UC的病因和發(fā)病機制尚未完全明確，目前認為UC是由多種因素相互作用所致，包括遺傳、感染、免疫以及環(huán)境因素等，其中主要為免疫因素異常。而掌握該病的治療方法，早期控制發(fā)作、維持緩解很重要。除了傳統(tǒng)的氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素（激素）外，近年來，UC的治療涌現(xiàn)出一些新的方法，本文就UC的非手術治療進展做一綜述。

一、 藥物治療

氨基水楊酸類藥物及糖皮質(zhì)激素目前仍是輕中度UC誘導緩解及維持治療的一線藥物，臨床應用成熟，故此不再贅述。

1.? 免疫抑制劑

1.1? 硫唑嘌呤

硫嘌呤類藥物通過抑制酰胺轉(zhuǎn)移酶，干擾嘌呤核苷酸合成，抑制DNA合成，同時抑制T細胞活性，從而產(chǎn)生免疫抑制作用[1]。硫唑嘌呤是激素依賴性UC患者的主要維持治療藥物，但其起效時間為12 ～ 16周，所以不適用于疾病急性期治療，也不能單藥治療活動性病變，同時對其過敏者也不宜使用。其常見的不良反應為血液系統(tǒng)損害、肝功能異常、急性胰腺炎、胃腸道反應、脫發(fā)等，其中骨髓抑制、肺毒性、肝臟毒性等具有潛在致死性[2]。為避免藥物相關不良反應，通常從小劑量50 mg/d開始，緩慢加量至目標劑量，歐美推薦的目標劑量為1.5 ～ 2.5 mg/（kg·d），一般認為亞裔人種劑量宜偏低如0.5 ～ 1 mg/（kg·d）[3]。早期研究發(fā)現(xiàn)其骨髓抑制與高6-硫鳥嘌呤核苷酸濃度和低巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）活性相關[4]。但越來越多的研究顯示TPMT的突變并不能解釋存在于亞洲人群中白細胞減少發(fā)生率高及TPMT突變頻率低之間矛盾的關系，而近期研究發(fā)現(xiàn)在亞洲人群中NUDT15突變基因攜帶者的白細胞減少發(fā)生率遠高于野生型患者，將來或有望通過檢測NUDT15基因來更準確地預測、避免骨髓抑制的發(fā)生[5]。

1.2? 環(huán)孢素和他克莫司

環(huán)孢素、他克莫司均是鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑。鈣調(diào)磷酸酶是一種普遍表達的胞質(zhì)Ser/Thr蛋白磷酸酶，對多種蛋白有去磷酸化作用，并能調(diào)節(jié)多種炎性細胞因子的表達。此類免疫抑制劑主要是通過降低UC相關炎性細胞因子的水平以達到治療效果。

環(huán)孢素靜脈用藥起效迅速，用于激素抵抗的重度UC。環(huán)孢素的相對和絕對禁忌證較少，血清膽固醇和鎂濃度較低的患者神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率較高，因而其濃度較低者不宜使用，高血壓病患者也不宜使用[6]。但其嚴重不良反應較多，包括潛在毒性，特別是腎毒性的風險、癲癇發(fā)作、肌肉震顫、多毛癥、電解質(zhì)異常、血壓升高和嚴重感染等，限制其使用[7]。大部分醫(yī)療機構(gòu)常用的環(huán)孢素起始劑量為4 mg/（kg·d），然而一些研究證實2 mg/（kg·d）的使用劑量時療效與4 mg/（kg·d）相似，且可減輕其毒性[8]。

近期的觀察性研究顯示他克莫司口服治療中重度活動UC是非常有前景的藥物，在激素難治性患者中具有優(yōu)異的短期療效，臨床緩解率在61% ～ 96%，40% ～ 50%的患者實現(xiàn)黏膜愈合，但復發(fā)率高，近50%的患者最終在長期隨訪中接受了結(jié)腸切除術，所以有研究建議他克莫司與生物制劑聯(lián)合應用[9-10]。過敏者及孕婦禁用他克莫司。他克莫司最常見的不良反應是神經(jīng)毒性，包括震顫和頭痛，其次是胃腸道疾病、腎毒性、代謝紊亂以及感染，其中大部分的不良反應輕微，并可能通過減少他克莫司的劑量而緩解，但機會性感染，尤其是肺孢子蟲肺炎是最常見的并發(fā)癥，在他克莫司治療期間應密切監(jiān)測[11]。他克莫司能縮短急性期并快速誘導黏膜愈合，其治療效果取決于谷值水平，目前日本的標準目標谷濃度為10 ～ 15 ng/ml。然而，對于長期使用他克莫司者，尚未確定最佳谷值水平[12]。

1.3? 甲氨蝶呤

甲氨蝶呤是葉酸拮抗劑，主要抑制二氫葉酸還原酶使DNA的生物合成受抑制，而達到抗炎效果。目前國內(nèi)有學者提出甲氨蝶呤可用于硫唑嘌呤干預無效的UC患者，并進行臨床試驗證明其有效性[13]。但Cochrane系統(tǒng)評價及國外隨機對照研究的結(jié)果均顯示，甲氨蝶呤誘導活動性UC無激素緩解的效果并不優(yōu)于安慰劑，這無疑為甲氨蝶呤應用于UC帶來爭議[14]。

1.4? 嗎替麥考酚酯（MMF）

MMF在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為有活性的嗎替麥考酚酸，是嘌呤從頭合成途徑限速酶——2型次黃苷酸脫氫酶的抑制劑，因T、B細胞僅能依靠核苷酸的從頭合成途徑合成嘌呤，故MMF能特異地抑制這類細胞的增殖，從而減輕炎癥[15]。已有回顧性研究發(fā)現(xiàn)在難治性或不耐受硫唑嘌呤的UC患者中使用MMF，以500 mg/d起始、2 g/d維持，部分患者可達到無激素緩解，且不良反應較輕微，多表現(xiàn)為惡心、腹瀉等消化道癥狀，不失為一個有前景的替代治療藥物[16]。

2.? 沙利度胺

自1997年以來，沙利度胺逐漸成為治療炎癥性腸病的熱點藥物之一，通過其抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗血管生成和選擇性抑制TNF的重要作用對UC治療有效[17]?？捎糜诜磸桶l(fā)作或持續(xù)性UC患者誘導緩解及維持治療。由于其明確的致畸作用，用藥期間需嚴格避孕，若計劃妊娠，需至少停藥3個月以上，妊娠期、哺乳期禁止使用。沙利度胺最嚴重的不良反應為致畸性，其次為周圍神經(jīng)病變，主要與服用療程有關，多出現(xiàn)在沙利度胺使用的3 ～ 10個月，部分在停藥后可以恢復正常，有時為不可逆性，其他常見不良反應包括嗜睡、乏力、便秘、皮疹等，這些不良反應可以通過改變藥物劑量或改為夜間服用來消除[18]。成年患者起始量通常為50 ～ 100 mg/d，然后根據(jù)反應和耐受性增加劑量，最大劑量可達400 mg/d，通常于用藥后4 ～ 16周開始起效，若用藥期間出現(xiàn)不良反應，根據(jù)性質(zhì)和嚴重程度，可減量或停藥直至不良反應消退，然后可恢復每日100 mg治療[19]。

3.? 生物制劑

目前已被批準用于治療UC的生物制劑主要有抗TNF抗體、整聯(lián)蛋白受體拮抗劑兩大類，另外還有Janus激酶拮抗劑已在臨床試驗中被證實對UC治療有效。

3.1? 抗TNF抗體

抗TNF抗體通過與TNF-α特異性結(jié)合，可使黏膜局部淋巴細胞聚集，使表達TNF-α的炎癥細胞發(fā)生凋亡，從而減輕黏膜炎癥，且可作用于腸上皮細胞修復腸黏膜，達到臨床緩解[20]。適用于對免疫抑制劑或激素不能耐受或無效的中、重度UC 患者，目前常作為UC的二線治療藥物[21]。但應用抗TNF抗體時一定要注意患者有無以下禁忌證：活動性肺結(jié)核、病毒性肝炎活動期、惡性腫瘤、重度心力衰竭等[22]?？筎NF抗體的主要不良反應有輸液反應、注射部位局部反應（如紅腫等）、嚴重感染、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ缑撍枨什∽兒鸵暽窠?jīng)炎等）、自身免疫反應等[23]。另外，近期有研究顯示，對于成年患者，接受巰嘌呤類藥物或抗TNF抗體單藥治療可略微增加淋巴瘤風險，但兩者聯(lián)用則顯著增加患者罹患淋巴瘤的風險，故使用時應嚴格把握指征，結(jié)合患者實際情況，聯(lián)用藥物時綜合衡量利弊得失，并進行監(jiān)測，可部分阻止不良反應帶來的損害[24]。目前臨床上應用最廣泛、循證證據(jù)最充分的是英夫利昔單抗（IFX），其用法用量為5 mg/kg靜脈滴注，在第0、2、6 周給予作為誘導緩解;隨后每隔8 周給予相同劑量作長程維持治療[25]。對IFX 維持治療達1 年，維持緩解伴黏膜愈合和CRP 正常者，可考慮停用IFX 繼以免疫抑制劑維持治療[26]。阿達木單抗的推薦方案則為第1日160 mg 皮下注射（或連續(xù)兩天為80 mg），然后在第15日和2周后（第29日）給予80 mg，隨后每周給予40 mg維持治療[39]。戈利木單抗則是在第0周時給予200 mg 皮下注射，第2周時100 mg，隨后每4周一次100 mg維持治療[27]。

3.2? 整聯(lián)蛋白受體拮抗劑

整聯(lián)蛋白受體拮抗劑中的維多珠單抗（VDZ）是整聯(lián)蛋白α4β7的單克隆IgG1抗體，能阻斷黏膜地址素細胞黏附分子-1（MAdCAM-1）與整聯(lián)蛋白受體的結(jié)合，從而通過阻止T細胞黏附和浸潤產(chǎn)生抗炎作用[28]。VDZ目前用于治療中度至重度UC。其禁忌證較少，即使存在抗TNF抗體的禁忌證，如脫髓鞘疾病、充血性心力衰竭和淋巴瘤，也可以使用[28]。因為VDZ選擇性地作用于腸道，所以它引起的全身性免疫反應相對較少，最常報道的不良反應為惡心、鼻咽炎、上呼吸道感染、關節(jié)痛、發(fā)熱、疲勞、頭痛、咳嗽等[28]。臨床應用一般是在0、2、6周時以300 mg靜脈內(nèi)輸注給藥，然后每8周給藥1次[27]。

3.3? Janus激酶拮抗劑（JAK）

炎癥因子通過與細胞表面的相應受體結(jié)合，再通過細胞內(nèi)的JAK-STAT 通路將信號傳遞給細胞核，引起炎癥發(fā)生。存在于細胞質(zhì)中的JAK參與了這一過程，通過抑制JAK的活性能夠抑制JAK-STAT通路，從而對炎癥進行調(diào)控[29]。其中研究最多的是由輝瑞公司研發(fā)的對JAK1和JAK3 有較強抑制作用的口服制劑托法替尼，臨床試驗結(jié)果顯示相對于安慰劑組，托法替尼對中重度UC確實有更高的臨床和內(nèi)鏡緩解率，但仍待更多研究其長期療效和用藥計量[30]。

二、非藥物治療

1. 糞菌移植（FMT）

FMT的本質(zhì)是重建腸道菌群平衡，改變受者腸道菌群組成，并可影響受者腸道黏膜細胞基因表達、腸道黏膜免疫功能及腸道生態(tài)環(huán)境，從而促進腸道受損黏膜愈合[31]。FMT 治療UC 患者最早在1989 年，患者取得了臨床癥狀及鏡下組織的痊愈。此后研究的長期隨訪充分說明FMT 的長期有效性。目前的臨床試驗傾向于選擇輕至中度UC患者作為FMT受者，其安全性較高，無絕對禁忌證[32]。大多數(shù)研究表明， FMT 后患者可能會出現(xiàn)短暫的發(fā)熱、腹痛、嘔吐、噯氣和其他胃腸道不適癥狀，這些癥狀大多較輕，有自限性，無需特殊處理;但也有諸如難治性感染，甚至死亡等嚴重不良反應的發(fā)生，不容忽視[33]。糞菌輸注途徑分為上消化道、中消化道、下消化道3 種途徑[34]。上消化道途徑主要指口服糞菌膠囊;中消化道途徑包括通過鼻腸管、胃鏡鉗孔道、經(jīng)皮內(nèi)鏡胃造瘺空腸管;下消化道途徑包括結(jié)腸鏡、灌腸、結(jié)腸造瘺口以及經(jīng)內(nèi)鏡腸道植管術等。在沒有實現(xiàn)糞菌的純化與富集之前，難以全面地討論FMT治療劑量，同時還需要結(jié)合輸注途徑去考慮。

2. 選擇性白細胞吸附療法

選擇性白細胞吸附療法是指通過使用填充有醋酸纖維素珠的Adacolumn選擇性吸附血液循環(huán)中過多的中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞，但選擇性保留淋巴細胞，最早在日本開展應用，已逐漸為歐美國家所接受。研究顯示，UC復發(fā)與黏膜通透性增加以及中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞在黏膜聚集密切相關，進而推測減少循環(huán)中的白細胞數(shù)量能緩解病情[35]。該療法用于對氨基水楊酸類藥物反應不佳、激素抵抗或依賴的中-重度UC患者，可有效輔助常規(guī)藥物誘導并維持緩解[35]。其禁忌證主要包括粒細胞減少癥、凝血功能異常、貧血、嚴重感染、嚴重心腦血管疾病。其不良反應較少且輕微，主要為偏頭痛，其次為低熱、皮疹、惡心等，嚴重不良反應非常罕見。一些治療機構(gòu)采取的治療頻率為前2 ～ 3周內(nèi)每周進行2次，然后每周1次，最多10次或11次，每次以30 ml/min的速度持續(xù)60 ～ 90 min。

3.? 干細胞療法

近年來在干細胞迅速發(fā)展及研究的基礎上，其在治療UC上有新突破。干細胞可抑制過度活化和增殖的炎癥細胞，增加抗炎因子的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)失衡的免疫系統(tǒng);因其“歸巢”特性可自主趨向炎癥損傷及血供豐富部位，促進結(jié)腸黏膜血管的生成，使氧和營養(yǎng)物質(zhì)可以輸送到局部損傷組織， 從而促進損傷結(jié)腸黏膜的修復。目前，治療炎癥性腸病的干細胞以骨髓間充質(zhì)干細胞及造血干細胞多見，多用于激素難治性、重度UC患者，盡管在目前的臨床試驗中觀察到干細胞治療的安全性相對較高，但一些患者仍不適宜進行，如休克或多器官功能衰竭、晚期惡性腫瘤、嚴重感染、高度過敏體質(zhì)者。自體干細胞靜脈輸注最常見不良反應為過敏反應，其次為免疫排斥的潛在風險，而干細胞潛在的惡性轉(zhuǎn)化以及它們誘導新血管形成可能促進腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的風險仍待進一步考證[36]。干細胞多經(jīng)靜脈輸注進入體內(nèi)，但也有文章提出，靜脈輸注后細胞在受損組織中的植入非常少甚至可忽略，而局部注射則表現(xiàn)出較高的植入效率，有更多數(shù)量的細胞可以參與愈合和修復，所以腔內(nèi)注射被認為更有效。目前尚未有根據(jù)疾病嚴重程度來決定干細胞使用劑量的統(tǒng)一標準，所以大多數(shù)臨床研究使用高劑量，這將帶來高成本及不良事件的發(fā)生。

三、展 望

UC由于發(fā)病機制復雜、病程長、易反復，且患者自身的身體狀況不一，因此臨床上要根據(jù)患者自身各種影響因素的情況進行綜合分析和個性化治療。隨著進一步的研究，越來越多的新型治療方式出現(xiàn)，包括沙利度胺、生物制劑、糞菌移植、選擇性白細胞吸附療法、干細胞治療等，為UC的治療帶來了更多的選擇及希望，但新型治療方式還需要更多大型臨床試驗來驗證其有效性和安全性，并有待探索出一套具有普適性且能個體化靈活調(diào)整的使用規(guī)范。

參 考 文 獻

[1] Lennard L. The clinical pharmacology of 6-mercaptopurine. Eur J Clin Pharmacol，1992，43（4）：329-339.

[2] Bermejo F， Lopez-Sanroman A， Taxonera C， Gisbert JP， Pérez-Calle JL， Vera I， Menchén L， Martín-Arranz MD， Opio V， Carneros JA， Van-Domselaar M， Mendoza JL， Luna M， López P， Calvo M， Algaba A. Acute pancreatitis in inflammatory bowel disease， with special reference to azathioprine-induced pancreatitis. Aliment Pharmacol Ther，2008，28（5）：623-628.

[3] Hibi T， Naganuma M， Kitahora T， Kinjyo F， Shimoyama T. Low-dose azathioprine is effective and safe for maintenance of remission in patients with ulcerative colitis. J Gastroenterol， 2003，38（8）：740-746.

[4] Newman WG， Payne K， Tricker K， Roberts SA， Fargher E， Pushpakom S， Alder JE， Sidgwick GP， Payne D， Elliott RA， Heise M， Elles R， Ramsden SC， Andrews J， Houston JB， Qasim F， Shaffer J， Griffiths CE， Ray DW， Bruce I， Ollier WE; TARGET study recruitment team. A pragmatic randomized controlled trial of thiopurine methyltransferase genotyping prior to azathioprine treatment： the TARGET study. Pharmacogenomics， 2011，12（6）：815-826.

[5] Shah SA， Paradkar M， Desai D， Ashavaid TF. Nucleoside diphosphate-linked moiety X-type motif 15 C415T variant as a predictor for thiopurine-induced toxicity in Indian patients. J Gastroenterol Hepatol，2017，32（3）：620-624.

[6] Farkas K， Molnár T， Szepes Z. Ability of different rescue therapies to save the bowel in acute， severe， steroid-refractory ulcerative colitis. Expert Rev Gastroenterol Hepatol， 2014， 8（6）：695-702.

[7] Sternthal MB， Murphy SJ， George J， Kornbluth A， Lichtiger S， Present DH. Adverse events associated with the use of cyclosporine in patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol，2008，103（4）：937-943.

[8] Van Assche G， DHaens G， Noman M， Vermeire S， Hiele M， Asnong K， Arts J， DHoore A， Penninckx F， Rutgeerts P. Randomized， double-blind comparison of 4 mg/kg versus 2 mg/kg intravenous cyclosporine in severe ulcerative colitis. Gastroenterology，2003，125（4）：1025-1031.

[9] Saifuddin A， Harris A. Tacrolimus therapy in moderate to subacute ulcerative proctocolitis： a large single-centre cohort study. Frontline Gastroenterol，2018，9（2）：148-153.

[10] Christensen B， Gibson P， Micic D， Colman RJ， Goeppinger SR， Kassim O， Yarur A， Weber CR， Cohen RD， Rubin DT. Safety and efficacy of combination treatment with calcineurin inhibitors and vedolizumab in patients with refractory inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol，2018，pii：S1542-3565（18）30466-X.

[11] Escher M， Stange EF， Herrlinger KR. Two cases of fatal Pneumocystis jirovecii， pneumonia as a complication of tacrolimus therapy in ulcerative colitis—a need for prophylaxis. J Crohns Colitis，2010，4（5）：606-609.

[12] Ogata H， Kato J， Hirai F， Hida N， Matsui T， Matsumoto T， Koyanagi K， Hibi T. Double-blind， placebo-controlled trial of oral tacrolimus （FK506） in the management of hospitalized patients with steroid-refractory ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis，2012，18（5）：803-808.

[13] 欒興龍，蘇峰，程元星. 長期甲氨蝶呤治療硫唑嘌呤干預無效型潰瘍性結(jié)腸炎的臨床研究. 中華結(jié)直腸疾病電子雜志， 2018，7（2）：141-144.

[14] Herfarth H， Barnes EL， Valentine JF， Hanson J， Higgins PDR， Isaacs KL， Jackson S， Osterman MT， Anton K， Ivanova A， Long MD， Martin C， Sandler RS， Abraham B， Cross RK， Dryden G， Fischer M， Harlan W， Levy C， McCabe R， Polyak S， Saha S， Williams E， Yajnik V， Serrano J， Sands BE， Lewis JD; Clinical Research Alliance of the Crohns and Colitis Foundation. Methotrexate is not superior to placebo in maintaining steroid-free response or remission in ulcerative colitis. Gastroenterology， 2018，155（4）：1098-1108.

[15] Smith MR， Cooper SC. Mycophenolate mofetil therapy in the management of inflammatory bowel disease—a retrospective case series and review. J Crohns Colitis，2014，8（8）：890-897.

[16] Macaluso FS， Maida M， Renna S， Orlando E， Affronti M， Sapienza C， Dimarco M， Orlando R， Rizzuto G， Cottone M， Orlando A. Mycophenolate mofetil is a valid option in patients with inflammatory bowel disease resistant to TNF-α inhibitors and conventional immunosuppressants. Dig Liver Dis，2017，49（2）：157-162.

[17] 宋巖，楊虎，姜葵，王邦茂. 沙利度胺及其類似物治療炎癥性腸病的系統(tǒng)性回顧. 臨床薈萃，2018，33（5）：434-439.

[18] Bramuzzo M， Ventura A， Martelossi S， Lazzerini M. Thalidomide for inflammatory bowel disease：systematic review. Medicine（Baltimore），2016，95（30）：e4239.

[19] Bariol C， Meagher AP， Vickers CR， Byrnes DJ， Edwards PD， Hing M， Wettstein AR， Field A. Early studies on the safety and efficacy of thalidomide for symptomatic inflammatory bowel disease. J Gastroenterol Hepatol，2002，17（2）：135-139.

[20] Danese S. Mechanisms of action of infliximab in inflammatory bowel disease： an anti-inflammatory multitasker. Dig Liver Dis， 2008， 40（suppl 2）：S225-S228.

[21] 李懿璇，李世榮，李俊霞，楊欣艷，王化虹. 英夫利昔單抗-類克在激素抵抗及激素依賴潰瘍性結(jié)腸炎治療中的應用. 世界華人消化雜志，2012，20（21）：1987-1992.

[22] Clark M， Colombel JF， Feagan BC， Fedorak RN， Hanauer SB， Kamm MA， Mayer L， Regueiro C， Rutgeerts P， Sandborn WJ， Sands BE， Schreiber S， Targan S， Travis S， Vermeire S. American gastroenterological association consensus development conference on the use of biologics in the treatment of inflammatory bowel disease， June 21-23， 2006. Gastroenterology，2007，133（1）：312-339.

[23] 王詩怡，范一宏，呂賓.炎癥性腸病生物治療的不良反應及防治策略. 胃腸病學和肝病學雜志，2015，24（8）：1006-1011.

[24] Lemaitre M， Kirchgesner J， Rudnichi A， Carrat F， Zureik M， Carbonnel F， Dray-Spira R. Association between use of thiopurines or tumor necrosis factor antagonists alone or in combination and risk of lymphoma in patients with inflammatory bowel disease. JAMA，2017，318（17）：1679-1686.

[25] 中華醫(yī)學會消化病學分會炎癥性腸病學組. 炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2012年·廣州）. 中華內(nèi)科雜志，2012，51（10）：818-831.

[26] DHaens GR， Panaccione R， Higgins PD， Vermeire S， Gassull M， Chowers Y， Hanauer SB， Herfarth H， Hommes DW， Kamm M， L?fberg R， Quary A， Sands B， Sood A， Watermeyer G， Lashner B， Lémann M， Plevy S， Reinisch W， Schreiber S， Siegel C， Targan S， Watanabe M， Feagan B， Sandborn WJ， Colombel JF， Travis S. The London Position Statement of the World Congress of Gastroenterology on Biological Therapy for IBD with the European Crohns and Colitis Organization： when to start， when to stop， which drug to choose， and how to predict response？Am J Gastroenterol，2011，106（2）：199-212.

[27] Rawla P， Sunkara T， Raj JP. Role of biologics and biosimilars in inflammatory bowel disease： current trends and future perspectives. J Inflamm Res，2018，11：215-226.

[28] Park SC， Jeen YT. Anti-integrin therapy for inflammatory bowel disease . World J Gastroenterol，2018，24（17）：1868-1880.

[29] 李美， 苗建壯， 許述. 炎癥性腸病小分子免疫抑制劑的研發(fā)進展. 藥學學報，2018，53（8）：1290-1302.

[30] Fiorino G， DAmico F， Italia A， Gilardi D， Furfaro F， Danese S. JAK inhibitors： novel developments in management of ulcerative colitis. Best Pract Res Clin Gastroenterol，2018，32-33：89-93.

[31] 廖詩樂， 陳白莉， 曾志榮. 糞菌移植治療炎癥性腸病的現(xiàn)狀和問題. 新醫(yī)學，2014，45（9）：569-572.

[32] Rossen NG， Fuentes S， van der Spek MJ， Tijssen JG， Hartman JH， Duflou A， L?wenberg M， van den Brink GR， Mathus-Vliegen EM， de Vos WM， Zoetendal EG， DHaens GR， Ponsioen CY. Findings from a randomized controlled trial of fecal transplantation for patients with ulcerative colitis. Gastroenterology，2015，149（1）：110-118.e4.

[33] Wang S， Xu M， Wang W， Cao X， Piao M， Khan S， Yan F， Cao H， Wang B. Systematic review： adverse events of fecal microbiota transplantation. PLoS One，2016，11（8）：e0161174.

[34] Peng Z， Xiang J， He Z， Zhang T， Xu L， Cui B， Li P， Huang G， Ji G， Nie Y， Wu K， Fan D， Zhang F. Colonic transendoscopic enteral tubing： a novel way of transplanting fecal microbiota. Endosc Int Open，2016，4（6）：E610-E613.

[35] Lai YM， Yao WY， He Y， Jiang X， Gu YB， Chen MH， Liu YL， Yuan YZ， Qian JM. Adsorptive granulocyte and monocyte apheresis in the treatment of ulcerative colitis： the first multicenter study in China. Gut? Liver，2017，11（2）：216-225.

[36] Markovic BS， Kanjevac T， Harrell CR， Gazdic M， Fellabaum C， Arsenijevic N， Volarevic V. Molecular and cellular mechanisms involved in mesenchymal stem cell-based therapy of inflammatory bowel diseases. Stem Cell Rev，2018，14（2）：153-165.

（收稿日期：2018-10-08）

（本文編輯：楊江瑜）