從糞便入藥到糞便銀行

有關(guān)糞便治病的歷史可謂源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，中醫(yī)典籍一般將人的糞便為原料的藥稱為金湯或人中黃，而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)則是基于腸道微生物失衡的考慮。最近十年糞便菌群移植療法在歐美等地流行開來，主要是因?yàn)槠D難梭菌感染疫情的持續(xù)爆發(fā)。

南方周末特約撰稿 湯波

糞便治??？聽起來有些另類，不過這是由傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中演變而來的、針對(duì)胃腸道菌群失衡的一種新療法，即糞便菌群移植，最近幾年日益受到重視。2019年6月13日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）突然發(fā)布一條關(guān)于糞便菌群移植療法的安全警示，因?yàn)榍安痪脙晌焕夏昊颊咴诮邮芎锌顾幘募S便菌群移植后病情反而加重，其中一位患者死亡。這是糞便菌群移植療法首次涉及嚴(yán)重的副作用，其健康風(fēng)險(xiǎn)不容忽視。不過，隨著研究的深入和監(jiān)管的加強(qiáng)，這些健康風(fēng)險(xiǎn)或可規(guī)避。

源自中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)

糞便治病并非現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)明，早在1700多年前中國(guó)東晉時(shí)期的葛洪所編著的醫(yī)書《肘后備急方》上就有記載。該書記載有“野葛芋毒、山中毒菌欲死者:并飲糞汁一升,即活”，即用人糞清治療食物中毒并瀕臨死亡的患者；另有“傷寒及時(shí)氣溫病……絞糞汁，飲數(shù)合至一二升，謂之黃龍湯，陳久者佳”等記載，這是世界上關(guān)于糞便移植療法的最早記錄。值得一提的是，該書關(guān)于青蒿治療瘧疾的記載還為屠呦呦帶來靈感，幫助她和團(tuán)隊(duì)找到對(duì)付瘧疾的特效藥青蒿素，使其成為獲得諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的首位中國(guó)本土科學(xué)家。

在宋朝人陳文中的《小兒痘疹方論》、明朝人李中梓的《本草通玄》、清朝人葉天士的《溫?zé)嵴摗贰⒖摹端煞逭f疫》等中醫(yī)古籍中，均有將人的糞便加工成藥物的記載。而中國(guó)最有名醫(yī)學(xué)古籍、明朝李時(shí)珍所著的《本草綱目》，則記載了二十多種用人糞便治病的方子，包括人糞發(fā)酵物、新鮮人糞、干糞便、嬰兒糞便等，涉及的癥狀則包括嚴(yán)重腹瀉、發(fā)燒、嘔吐、便秘等多種消化道急危重癥。為了便于患者接受，這些中醫(yī)典籍一般將這種人糞便為原料的藥物稱為金湯或人中黃。

其它國(guó)家出現(xiàn)糞便療法要晚1300年以上，而且并非用人糞便治病。公元17世紀(jì)，意大利解剖學(xué)家和外科醫(yī)生法布里齊烏斯曾提到用糞便給?；蝰R等動(dòng)物治病。也有報(bào)道稱，在第二次世界大戰(zhàn)期間，在非洲作戰(zhàn)的很多德國(guó)士兵感染細(xì)菌性痢疾，在常規(guī)抗生素治療失效的情況下，德國(guó)醫(yī)生曾用駱駝糞便進(jìn)行治療，取得一定療效。

但是中醫(yī)等傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)所記載的糞便療法更多是經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，而且多用于急救，對(duì)其中的機(jī)理并不清楚，當(dāng)然也不知道糞便中有效成分竟然是肉眼看不見的胃腸道微生物。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的興起，由于存在不符合衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，療效難以確定，成分復(fù)雜不固定，而且服用方法患者難以接受等問題，糞便療法很長(zhǎng)時(shí)間不被醫(yī)學(xué)界所認(rèn)可。

在歐美發(fā)揚(yáng)光大

糞便菌群移植作為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一種療法真正開始是在1958年。來自美國(guó)科羅拉多州的外科醫(yī)生本·艾斯曼（Ben Eiseman）及同事將健康人的糞便經(jīng)直腸灌入4位偽膜性結(jié)腸炎患者的腸道，其中3位患者得以康復(fù)。二十年后，科學(xué)家才確認(rèn)偽膜性結(jié)腸炎是由一種叫艱難梭菌的細(xì)菌過量生長(zhǎng)所導(dǎo)致的，正是這種頑固的病原菌讓糞便菌群移植療法重新受到世界，特別是歐美醫(yī)學(xué)界的重視。糞便菌群移植療法之所有能起作用，可能與健康的腸道菌群與有害菌群競(jìng)爭(zhēng)生存空間有關(guān)。

1988年，澳大利亞消化內(nèi)科醫(yī)生托馬斯·布羅迪（Thomas Borody）教授遇到一位患有潰瘍性結(jié)腸炎的婦女，讓他煞費(fèi)苦心。布羅迪教授是澳大利亞消化病中心創(chuàng)始人和主任，后因與諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者羅賓·沃倫（Robin Warren）等人共同發(fā)明幽門螺桿菌三聯(lián)療法而聞名。這位女患者在斐濟(jì)度假時(shí)得了潰瘍性結(jié)腸炎，盡管接受了各種抗生素治療，但是其結(jié)腸炎反復(fù)復(fù)發(fā)，無(wú)法治愈。最開始，擅長(zhǎng)抗生素治療的布羅迪教授也無(wú)計(jì)可施。不過，布羅迪教授對(duì)抗生素?zé)o法治愈的結(jié)腸炎產(chǎn)生了濃厚興趣，在查閱資料時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)了艾斯曼關(guān)于糞便移植療法的報(bào)道，因?yàn)閭文ば越Y(jié)腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎都是由艱難梭菌引起的，于是布羅迪決定試試糞便移植療法。

在征得患者同意后，布羅迪教授收集到患者健康家屬的糞便，經(jīng)過攪拌、鹽水溶解和過濾等處理之后，連續(xù)兩天將糞便過濾液灌入患者腸道，幾天過后，患者的結(jié)腸炎竟然消失，而且長(zhǎng)時(shí)間不再?gòu)?fù)發(fā)。第二年，布羅迪團(tuán)隊(duì)又用糞便菌群移植療法對(duì)59位患有便秘、腹瀉、潰瘍性結(jié)腸炎、回腸炎等消化道疾病患者進(jìn)行治療，結(jié)果20位患者得以痊愈，另有9位患者癥狀顯著改善。從此，布羅迪一發(fā)不可收拾，累計(jì)開展的糞便菌群移植治療已超過1.2萬(wàn)例，這是后話。

不過，直到2010年前后，糞便菌群移植療法才開始在美國(guó)、歐洲等國(guó)家和地區(qū)流行起來，這主要是因?yàn)槠D難梭菌感染疫情在歐美國(guó)家持續(xù)爆發(fā)。據(jù)美國(guó)疾病預(yù)防控制中心檢測(cè)數(shù)據(jù)顯示，2010年非妊娠成年人的艱難梭菌感染住院率比2000年增加一倍，預(yù)計(jì)未來幾年感染人數(shù)還將持續(xù)增加。2011年美國(guó)艱難梭菌感染患者近50萬(wàn)，死亡人數(shù)近3萬(wàn)，每年給美國(guó)造成醫(yī)療負(fù)擔(dān)約15億~30億美元。艱難梭菌感染是因?yàn)槠D難梭菌過量生長(zhǎng)產(chǎn)生毒素，容易引發(fā)患者消化道潰瘍和炎癥，如潰瘍性結(jié)腸炎、偽膜性結(jié)腸炎等，最令患者和醫(yī)生感到棘手的是這種細(xì)菌表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗藥性，用抗生素難以根除，而且容易反復(fù)復(fù)發(fā)，比如首次復(fù)發(fā)率達(dá)13%~20%，但是在復(fù)發(fā)病例中再次復(fù)發(fā)的概率則高達(dá)40%~60%。

艱難梭菌感染主要風(fēng)險(xiǎn)來源是抗生素濫用造成腸道菌群失衡，另外住院治療和到疫區(qū)旅行也會(huì)加大感染風(fēng)險(xiǎn)。艱難梭菌感染常規(guī)治療手段仍然是抗生素，如萬(wàn)古霉素等，但是萬(wàn)古霉素對(duì)復(fù)發(fā)型艱難梭菌感染的治愈率僅為20%左右，這時(shí)候醫(yī)生們把目光投向糞便菌群移植療法。

2013年，荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)的研究人員首次開展了糞便菌群移植療法的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，其中糞便菌群灌注與萬(wàn)古霉素的組合為實(shí)驗(yàn)組，而萬(wàn)古霉素單獨(dú)給藥為對(duì)照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組中單次糞便菌群灌注的治愈率即可達(dá)81%，二次灌注的治愈率則達(dá)94%，而萬(wàn)古霉素對(duì)照組的治愈率僅為20%~30%。從2013年開始，國(guó)際上關(guān)于糞便菌群移植的報(bào)道顯著增加，除了治療胃腸道疾病之外，糞便菌群移植在帕金森癥、多發(fā)性硬化癥、自閉癥、糖尿病等疾病治療上也表現(xiàn)出良好療效。

隨著糞便菌群移植的火熱，政府監(jiān)管部門也開始介入。同年7月，美國(guó)FDA出臺(tái)了指導(dǎo)意見，即針對(duì)標(biāo)準(zhǔn)療法無(wú)效的艱難梭菌感染，在征得患者知情同意的情況下，醫(yī)生可以自主采用糞便菌群移植療法作為試驗(yàn)新藥開展臨床治療。2018年2月，美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)和美國(guó)醫(yī)療保健流行病學(xué)協(xié)會(huì)發(fā)布了關(guān)于艱難梭菌感染的最新臨床實(shí)踐指南，再次建議在嘗試對(duì)至少2次復(fù)發(fā)的患者（即3次CDI發(fā)作）進(jìn)行適當(dāng)?shù)目股刂委?，如果無(wú)效，則強(qiáng)烈推薦采用糞便菌群移植。不過，目前糞便菌群移植療法仍然沒有獲得美國(guó)、中國(guó)等國(guó)家的藥監(jiān)部門正式批準(zhǔn)，各國(guó)將其視為研究性治療手段，在患者知情同意的情況下，醫(yī)生可以針對(duì)某些特定疾病自主采用該療法。

最近，美國(guó)FDA發(fā)布了一條關(guān)于糞便菌群移植的安全警示，呼吁醫(yī)生們謹(jǐn)慎選擇糞便菌群移植療法用于臨床治療。原來有兩位老年患者移植了同一個(gè)捐獻(xiàn)者的糞便菌群，不幸的是這種捐獻(xiàn)者的糞便中污染有多重耐藥菌，導(dǎo)致兩位患者都出現(xiàn)侵襲性細(xì)菌感染，病情急劇惡化，其中一位不幸死亡。此前關(guān)于糞便菌群移植的不良反應(yīng)并不多，主要包括血液細(xì)菌感染、發(fā)燒、腸道炎癥惡化等，此次美國(guó)FDA報(bào)道的死亡案例可能與醫(yī)生事先沒能檢測(cè)出這些捐獻(xiàn)糞便中含有耐藥菌有關(guān)，顯示糞便菌群移植療法需要開展更多更系統(tǒng)的臨床研究，需要采取更嚴(yán)格的糞便檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)和措施。美國(guó)FDA也鼓勵(lì)醫(yī)生報(bào)告不良反應(yīng)，隨著臨床試驗(yàn)的增加，將有利于建立更安全可靠的糞便菌群移植療法。

第一個(gè)糞便銀行

目前，健康糞便的主要來源是志愿者捐獻(xiàn)，工作人員收集到健康糞便后一般會(huì)立即對(duì)其進(jìn)行處理，包括研磨、攪拌、過濾等處理，獲取含有健康糞便菌群的上清液，之后用鼻飼管將上清液灌注到十二指腸，或用腸鏡灌注到結(jié)腸，也有醫(yī)療機(jī)構(gòu)將糞便菌群制作成膠囊，供患者口服。當(dāng)然，如何鑒別和收集更多的健康糞便是其中一大難題。

有意思的是，美國(guó)麻省理工學(xué)院兩名學(xué)生在2012年建立了全球首個(gè)糞便銀行“開放生物群（OpenBiome）”，專門收集志愿者捐獻(xiàn)的、符合臨床治療標(biāo)準(zhǔn)的健康糞便。截止到2018年底，該非盈利機(jī)構(gòu)已累計(jì)幫助美國(guó)和其它國(guó)家的醫(yī)生完成4萬(wàn)次以上的糞便菌群移植。后來，英國(guó)、荷蘭、丹麥和中國(guó)等國(guó)家也相繼建立本國(guó)的糞便銀行，有些捐獻(xiàn)者還因此獲得不菲的收入，比如“開放生物群”糞便銀行給捐獻(xiàn)者每次補(bǔ)貼40美元。如果你符合捐獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)而且糞便充足，每個(gè)月僅靠捐獻(xiàn)糞便即可賺到1000美元以上，是不是一種輕松的賺錢門道？

不過，捐獻(xiàn)糞便并不是想捐就能捐的，糞便銀行或醫(yī)院一般對(duì)捐獻(xiàn)者有非常嚴(yán)格的要求。捐獻(xiàn)者在捐獻(xiàn)糞便之前，必須經(jīng)過嚴(yán)格檢測(cè)，有胃腸道疾病和傳染性疾病的人均不能作為捐獻(xiàn)者，在六個(gè)月內(nèi)有高風(fēng)險(xiǎn)性行為、吸毒、到腹瀉流行地區(qū)旅行等行為都不合格，在三個(gè)月內(nèi)服用抗生素也不能捐獻(xiàn)，即使糞便性狀不規(guī)則也會(huì)被淘汰，所以要靠捐獻(xiàn)糞便賺錢不容易，而且很多糞便銀行堅(jiān)持無(wú)償捐獻(xiàn)原則。

目前糞便菌群移植研究面臨的主要困境是我們對(duì)腸道菌群研究還不是很深入，甚至還有很多胃腸道微生物我們還一無(wú)所知，比如2019年初《自然》雜志公布了一項(xiàng)關(guān)于人類腸道菌群基因組的最新研究成果，科學(xué)家竟然發(fā)現(xiàn)有近2000種新的腸道微生物。隨著人類腸道菌群研究的不斷深入，粗放的糞便菌群移植可能會(huì)被可體外培養(yǎng)、更精準(zhǔn)的、更安全的腸道菌群移植所替代。