樊 鑫

(河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450000)

莫西沙星是具有廣譜抗菌活性和殺菌作用的8-甲氧基氟喹諾酮類抗菌藥物，屬于第4代氟喹諾酮類抗菌藥物，體外研究結(jié)果顯示，其對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌和非典型微生物如支原體、衣原體及軍團(tuán)菌等具有廣譜抗菌活性，臨床上主要用于成人(≥18歲)上呼吸道、下呼吸道感染及皮膚、軟組織感染。該藥具有半衰期短、1日用藥1次、不需要皮膚過敏試驗(yàn)等特點(diǎn)，2016年被中華醫(yī)學(xué)會(huì)推薦用于成人社區(qū)獲得性肺炎的治療[1-2]。該藥常見的不良反應(yīng)包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的頭痛頭暈、消化系統(tǒng)的惡心嘔吐及肝膽系統(tǒng)的氨基轉(zhuǎn)移酶升高等；其心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)比較少見，而且不易發(fā)覺，一旦發(fā)生，如不及時(shí)處理，可能危及患者生命。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已明令要求在莫西沙星的藥品說(shuō)明書中注明其心臟毒性的警語(yǔ)標(biāo)示，心電圖Q-T間期延長(zhǎng)可引發(fā)室性心動(dòng)過速、心心室顫動(dòng)動(dòng)等，嚴(yán)重者還可能導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速(torsades de pointes，TdP)甚至猝死[3]。為了更好地了解莫西沙星致心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生特點(diǎn)，降低臨床使用中的心血管系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)，本研究對(duì)莫西沙星致心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索與分析，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

以“莫西沙星+致”“莫西沙星+引起”和“莫西沙星+誘導(dǎo)”為檢索詞，檢索2000年至2018年10月中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中莫西沙星致心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的文獻(xiàn)，下載原文。納入標(biāo)準(zhǔn)：有心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)，患者性別、年齡、原發(fā)疾病、用藥方法與劑量、不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間及轉(zhuǎn)歸描述清楚的臨床病例報(bào)告。排除標(biāo)準(zhǔn)：綜述類文獻(xiàn)、回顧性分析文獻(xiàn)和用藥方法及不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間描述不清楚的文獻(xiàn)。

1.2 方法

對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例報(bào)告，統(tǒng)計(jì)原文中患者年齡、性別、原發(fā)病、用藥方法、用藥劑量、心血管不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸等，結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行相關(guān)因素、發(fā)生機(jī)制和不良反應(yīng)預(yù)防的分析、探討。

2 結(jié)果

最終納入24篇文獻(xiàn)，28例病例報(bào)告。

2.1 發(fā)生不良反應(yīng)患者的性別、年齡分布

28例使用莫西沙星發(fā)生心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的患者中，男性12例(占42.9%)，女性16例(占57.1%)；年齡15～91歲，≥65歲患者所占比例最高(占60.7%)，見表1。

表1 不同年齡段發(fā)生不良反應(yīng)患者的性別分布Tab 1 Distribution of gender and age of patients with adverse drug reactions

2.2 莫西沙星的使用原因與方法

28例使用莫西沙星的患者中，22例用于呼吸系統(tǒng)感染，包括肺部感染9例、社區(qū)獲得性肺炎3例、支氣管炎3例、呼吸道感染3例和慢性阻塞性肺疾病急性加重期4例；另外，2例用于子宮內(nèi)膜炎，1例用于前列腺炎，1例用于中耳炎，2例用于疑似感染。除1例為序貫用藥外，21例為靜脈用藥，6例為口服用藥，劑量均為0.4 g/d。

2.3 莫西沙星致心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸

莫西沙星致心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為TdP、心電圖Q-T間期延長(zhǎng)、心悸等；心室顫動(dòng)、心力衰竭和過敏致急性心肌梗死為新的不良反應(yīng)；一般緊急處理并停藥后，不良反應(yīng)可痊愈，但嚴(yán)重者可致死，見表2。

表2 莫西沙星致心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸Tab 2 Clinical manifestations and outcomes of adverse drug reactions induced by moxifloxacin

注：1例患者可能有多個(gè)不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)

Note：one patient may have multiple clinical manifestations of adverse drug reactions

2.4 合并心臟基礎(chǔ)疾病患者的心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸

28例使用莫西沙星發(fā)生心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的患者中，8例患者合并心臟基礎(chǔ)疾病(占28.6%)，其心血管不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)為心電圖Q-T間期延長(zhǎng)、TdP、室性心動(dòng)過速、心室顫動(dòng)、低血壓、心臟驟停及心動(dòng)過速，有一般的不良反應(yīng)，也有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，經(jīng)治療后均痊愈，見表3。

表3 合并心臟基礎(chǔ)疾病患者的系統(tǒng)心血管不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸Tab 3 Clinical manifestations and outcomes of adverse drug reactions in patients with heart disease

注：1例患者可能有多個(gè)不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)

Note：one patient may have multiple clinical manifestations of adverse drug reactions

2.5 莫西沙星致心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間分布

28例患者中，不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間最早為靜脈給藥10 min后患者血壓下降，發(fā)生時(shí)間最晚為靜脈給藥6 d后患者出現(xiàn)心室顫動(dòng)并死亡；不良反應(yīng)發(fā)生于給藥后0～10 min的有2例，10 min～1 h的有7例，1～2 h的有3例，2 h～1 d的有9例，1～6 d的有7例，其中多數(shù)在給藥后1 d內(nèi)發(fā)生(21例)。

3 討論

3.1 莫西沙星致心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)與患者性別、年齡的關(guān)系

28例使用莫西沙星發(fā)生心血管不良反應(yīng)的患者中，男性12例，女性16例，女性多于男性，且<65歲年齡段中女性亦多于男性(8∶3)，與陳崇澤[4]的報(bào)道相符。但≥65歲患者所占比例為60.7%，提示老年患者使用莫西沙星后心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率較高，可能與老年人機(jī)體出現(xiàn)生理和病理的病變，腎小球?yàn)V過率、腎小管的排泄和重吸收功能減退有關(guān)。老年人腎功能減退，導(dǎo)致藥物的排泄減慢[5]。臨床用藥過程中，需對(duì)老年患者加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，及早發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，及早處理。

3.2 莫西沙星致心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸和發(fā)生機(jī)制

莫西沙星致心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)多表現(xiàn)為各種形式的心律失常，包括心電圖Q-T間期延長(zhǎng)、TdP、室性心動(dòng)過速、心室顫動(dòng)、心動(dòng)過速及心悸等；少數(shù)表現(xiàn)為高血壓、低血壓、心力衰竭、過敏致急性心肌梗死及心臟驟停。2例患者發(fā)生心室顫動(dòng)后死亡，其余患者經(jīng)治療或停藥后均痊愈。

研究結(jié)果表明，氟喹諾酮類抗菌藥物能引起心肌傳導(dǎo)紊亂，其結(jié)構(gòu)與心臟毒性有密切的關(guān)系，特別是母核5位的取代基與心電圖Q-T間期延長(zhǎng)有關(guān)，可使心電圖QTc間期延長(zhǎng)5～6 ms，與具有心臟毒性的藥物配伍時(shí)更易發(fā)生。文獻(xiàn)報(bào)道，常用的氟喹諾酮類抗菌藥物中，莫西沙星致心電圖QTc間期延長(zhǎng)的危險(xiǎn)性最大[6]。心電圖Q-T間期延長(zhǎng)最嚴(yán)重的并發(fā)癥是引起TdP，病情兇險(xiǎn)，宜轉(zhuǎn)變?yōu)樾氖翌潉?dòng)，引起心源性猝死[7]，這在藥品說(shuō)明書中屬少見的不良反應(yīng)。心電圖Q-T間期延長(zhǎng)程度可能隨著藥物濃度的增加而增加，故臨床用藥不應(yīng)超過推薦劑量和靜脈滴注速度[8]。電解質(zhì)紊亂、藥物因素、心臟基礎(chǔ)疾病、長(zhǎng)QT綜合征家族史、高齡、肝腎損傷及合用其他可致心電圖Q-T間期延長(zhǎng)的藥物等都是心電圖Q-T間期延長(zhǎng)的誘發(fā)因素[9-10]。本研究中，1例患者長(zhǎng)期使用珍菊降壓片導(dǎo)致低鉀血癥，應(yīng)用莫西沙星后進(jìn)一步誘發(fā)心力衰竭，而心力衰竭與該患者心電圖Q-T間期延長(zhǎng)有關(guān)。莫西沙星的藥品說(shuō)明書中明確提出，低鉀血癥患者使用該藥后發(fā)生心電圖Q-T間期延長(zhǎng)很常見，而心力衰竭則是未知的，屬新的不良反應(yīng)。有2例TdP患者聯(lián)合應(yīng)用胺碘酮，停用胺碘酮和莫西沙星后心電圖恢復(fù)正常。研究結(jié)果表明，胺碘酮與其他可致心電圖Q-T間期延長(zhǎng)的藥物合用時(shí)，心電圖Q-T間期過度延長(zhǎng)致TdP的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[11]。2例患者分別于用藥3 d和6 d后出現(xiàn)心室顫動(dòng)，進(jìn)而導(dǎo)致死亡。文獻(xiàn)報(bào)道，莫西沙星可能通過影響心肌細(xì)胞鉀通道Kv2.1，發(fā)生惡性心律失常而致患者死亡[12]。

過敏致急性心肌梗死病例為患者因中耳炎口服莫西沙星1片后出現(xiàn)了過敏反應(yīng)，進(jìn)一步誘發(fā)急性心肌梗死。這種有炎癥細(xì)胞和炎性因子參與，由肥大細(xì)胞和血小板激活引起過敏反應(yīng)所導(dǎo)致的急性冠狀動(dòng)脈綜合征被稱為Kounis綜合征(kounis syndrome，KS)[13]。KS共分為3個(gè)亞型，Ⅰ型為患者無(wú)心血管危險(xiǎn)因素，無(wú)冠狀動(dòng)脈病變，過敏反應(yīng)導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈痙攣，同時(shí)伴心肌酶升高或正常；Ⅱ型為患者已有動(dòng)脈粥樣硬化疾病，過敏反應(yīng)導(dǎo)致粥樣硬化斑塊糜爛和破裂，進(jìn)一步發(fā)生急性心肌梗死；Ⅲ型為藥物洗脫支架內(nèi)血栓，抽吸的血栓樣本中有嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞。該患者屬于Ⅱ型KS。莫西沙星致過敏致急性心肌梗死是藥品說(shuō)明書中未知的不良反應(yīng)，屬于新的不良反應(yīng)。

高血壓和低血壓均是莫西沙星的藥品說(shuō)明書中已知的不良反應(yīng)，其機(jī)制尚不清楚。血壓升高可能與藥物藥理特性或自身體質(zhì)有關(guān)，血壓降低可能與老年患者血容量降低、心臟代償機(jī)制受到干擾有關(guān)。

3.3 莫西沙星致心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間、用藥方法

莫西沙星致心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)多于用藥后1 d內(nèi)發(fā)生，其中最快為用藥后10 min發(fā)生，最晚為用藥后6 d發(fā)生。所有發(fā)生不良反應(yīng)的患者莫西沙星劑量均為0.4 g/d，70%以上的患者為靜脈給藥。莫西沙星靜脈和口服給藥的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)相似，兩種給藥途徑具有相似的安全性[14]。靜脈給藥的不良反應(yīng)發(fā)生率較高可能與滴注速度有關(guān)。

3.4 莫西沙星致心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)的預(yù)防

隨著莫西沙星在臨床上的廣泛應(yīng)用，其所致不良反應(yīng)也逐漸增多，尤其是心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)，嚴(yán)重者可引起死亡，因此，臨床上使用莫西沙星時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注其安全性[15]。莫西沙星是肝腎雙通道排泄藥物，可能因半衰期較長(zhǎng)導(dǎo)致體內(nèi)蓄積，雖然一定時(shí)間內(nèi)不會(huì)引起中毒，但長(zhǎng)期應(yīng)用需要關(guān)注藥物蓄積及由于蓄積而引起的不良反應(yīng)[16-17]。使用莫西沙星時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者心電圖變化及電解質(zhì)情況，發(fā)現(xiàn)異常情況及時(shí)處理，避免出現(xiàn)嚴(yán)重的不良后果。已知有心電圖Q-T間期延長(zhǎng)、無(wú)法糾正的低鉀血癥和接受ⅠA類(如奎尼丁)、Ⅲ類(如胺碘酮)抗心律失常藥的患者，應(yīng)避免使用莫西沙星。無(wú)論患者有無(wú)心臟基礎(chǔ)疾病，使用莫西沙星時(shí)都應(yīng)關(guān)注其臨床表現(xiàn)、體征和心電圖等的變化，患者出現(xiàn)不適時(shí)需警惕不良反應(yīng)。聯(lián)合用藥時(shí)，注意藥物間的相互作用，慎用或減少劑量，嚴(yán)格控制滴注速度，防止不良反應(yīng)的發(fā)生。