臨床藥師對高血壓病合并下肢動脈硬化閉塞癥患者的藥學監(jiān)護

王君萍，龔金紅，商晶晶

(1.中國科學院合肥腫瘤醫(yī)院藥學部，安徽 合肥 230031； 2.常州市第二人民醫(yī)院藥學部，江蘇 常州 213003)

高血壓病是一種以動脈血壓持續(xù)升高為特征的進行性“心血管綜合征”，主要并發(fā)癥有腦卒中、冠心病和慢性腎病等。當高血壓病伴有其他危險因素包括靶器官損害或臨床疾患時，需要進行綜合干預[1]。臨床治療高血壓病合并其他基礎疾病時，需要嚴格掌握適應證，選擇最合適的藥物，降低藥品不良反應發(fā)生率，達到最好的治療效果。臨床藥師利用自身專業(yè)知識參與藥物治療，提出合理的藥學監(jiān)護措施，有利于規(guī)避醫(yī)療風險，構建和諧的醫(yī)患關系。臨床藥師參與了1例高血壓病合并下肢動脈硬化閉塞癥患者藥物治療方案的調整，進行用藥分析并實施藥學評估和全程藥學監(jiān)護?，F報告如下，以探討臨床藥師在高血壓病患者藥物治療中發(fā)揮的作用。

1 病例資料

某75歲男性患者，體質量61 kg，體質量指數21.11 kg/m2，因“發(fā)現血壓升高8 d”入院?；颊?周前體檢時發(fā)現血壓升高，無頭昏、頭痛及胸悶、心悸，血壓(收縮壓/舒張壓)190/92 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，未引起重視及服藥。近日，至社區(qū)衛(wèi)生站測血壓均在200/110 mm Hg左右，遂來院就診。急診測血壓為220/105 mm Hg，CT檢查提示腔隙性腦梗死，予以硝苯地平控釋片、厄貝沙坦氫氯噻嗪片治療；后為進一步治療，于2018年1月5日收住入院?，F患者無明顯頭昏，無胸悶、胸痛，訴近1個月來有行走后下肢麻木不適，且行走約10 min后右小腿酸脹不適伴無力感。否認既往高血壓病史，否認2型糖尿病史；吸煙史20余年，20支/d，不嗜酒；父親、兄弟及姐姐均有高血壓病史。入院體格檢查：體溫37.0 ℃，脈搏92次/min，呼吸18次/min，血壓210/100 mm Hg；神志清晰，精神尚可；伸舌居中，雙側鼻唇溝對稱，言語流利；頸靜脈無充盈、怒張；兩肺呼吸音粗，肺底未聞及明顯濕性啰音；心率92次/min，心律齊，未聞及明顯雜音；腹軟，無壓痛；雙下肢不腫。入院診斷：高血壓病3級(極高危)；腔隙性腦梗死。

2 主要治療經過與藥學監(jiān)護

患者入院后立即予以硝普鈉靜脈泵入，并予以口服抗高血壓藥及其他對癥治療；同時，完善生化、腎功能、腎上腺增強CT、腎動脈CT血管造影(CTA)、動態(tài)血壓及心臟彩超等相關輔助檢查，觀察病情變化。

入院第1日(1月5日)：患者血壓極高(210/100 mm Hg)，心率92次/min，CT檢查提示腔隙性腦梗死?？紤]為高血壓病急癥，有發(fā)生腦血管意外、腎衰竭及心衰竭等多種并發(fā)癥的可能，立即予以注射用硝普鈉(凍干粉末)10 mg+0.9%氯化鈉注射液50 ml，5 ml/h靜脈泵入，同時給予培哚普利叔丁胺片、美托洛爾緩釋片和硝苯地平控釋片口服降壓治療。2 h后，復測血壓為143/87 mm Hg，心率84次/min，硝普鈉減為3 ml/h，泵入2 h。再次測血壓為135/80 mm Hg，心率82次/min，停用靜脈泵入硝普鈉?；颊邿o明顯頭昏，無胸悶、胸痛，無言語含糊，無肢體活動障礙。給予瑞舒伐他汀鈣片調節(jié)血脂，天麻素注射液、甲鈷胺膠囊改善微循環(huán)治療。

入院第2日(1月6日)：患者有活動后右下肢疼痛伴無力感，無頭昏，飲食、睡眠一般；血壓130/70 mm Hg，心率74次/min；隨機血糖7.92 mmol/L；總膽固醇5.19 mmol/L，三酰甘油1.8 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)3.45 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇0.96 mmol/L，肌酐158.6 μmol/L；糖化血紅蛋白含量6.5%。臨床藥師建議，將瑞舒伐他汀鈣片改為阿托伐汀鈣片調節(jié)血脂治療，同時加用金水寶膠囊保護腎功能。臨床醫(yī)師采納建議。

入院第4日(1月8日)：患者仍有活動后右下肢疼痛伴無力感，無頭昏，飲食、睡眠一般；血壓120/70 mm Hg，心率74次/min；血管多普勒超聲檢查提示，雙下肢動脈斑塊形成，右側股淺動脈近中段閉塞；血同型半胱氨酸(Hcy)19.47 μmol/L。根據患者目前的病情和輔助檢查結果，臨床藥師建議，停用琥珀酸美托洛爾緩釋片，加用阿司匹林腸溶片100 mg，口服，1日1次，抗血小板治療；患者為高Hcy血癥，建議加用葉酸0.8 mg/d，口服；并檢測亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetra hydrofolate reductase，MTHFR)(C677T)基因型。臨床醫(yī)師采納建議，患者MTHFR(C677T)基因型檢測結果提示為CT型。

入院第6日(1月10日)：患者有活動后右下肢麻木酸痛，無頭昏，飲食、睡眠一般；血壓170/75 mm Hg，心率93次/min。腎動脈CTA、雙腎上腺增強CT和肺CT檢查結果提示，(1)右肺局部輕度支氣管擴張，周圍少許炎癥；(2)雙肺陳舊性病灶；(3)主動脈、冠狀動脈粥樣硬化；(4)雙側腎周少許滲出；(5)左側腎上腺稍增粗；(6)雙側腎動脈粥樣硬化。下肢動脈CTA檢查結果提示，(1)腹主動脈、雙側髂總動脈、左髂內動脈、雙側股動脈、股淺動脈、右側脛后動脈、腓動脈、左側脛骨前及腓動脈粥樣硬化；(2)右側股淺動脈近中段管腔閉塞，局部側支循環(huán)形成；(3)右側髂內動脈局部管腔閉塞；(4)左側脛后動脈局部管腔閉塞?；颊哐獕嚎刂撇患眩穆瘦^快，臨床醫(yī)師調整藥物治療方案，停用硝苯地平控釋片，改為氨氯地平控制血壓；加用伊伐布雷定2.5 mg，1日2次，口服，控制心率；以及予以曲美他嗪改善循環(huán)。

入院第9日(1月13日)：患者有活動后右下肢麻木酸痛，無頭昏，無胸悶、心悸，飲食、睡眠一般；血壓150/68 mm Hg，心率92次/min?；颊哐獕骸⑿穆嗜圆患?，臨床藥師建議將伊伐布雷定調整為早5 mg、晚2.5 mg，口服，并加用特拉唑嗪1 mg，口服，每晚1次，控制血壓。臨床醫(yī)師采納建議。

入院第12日(1月16日)：患者訴咳嗽，無痰，有咽部不適，飲食、睡眠一般；仍有活動后下肢酸脹，無頭昏，無胸悶、胸痛；血壓146/78 mm Hg，心率70次/min；肌酐146 μmol/L?；颊呖人?、咽部不適，考慮上呼吸道感染，給予蒲地藍消炎口服液10 ml，口服，1日3次；強力枇杷露15 ml，口服，1日3次。擬轉血管外科進行手術治療。

入院第14日(1月18日)：患者轉至血管外科，繼續(xù)原治療方案。

入院第18日(1月22日)：患者在數字減影血管造影術室行“右下肢動脈造影+右側股動脈支架成形術+右側股動脈切開取栓術”，術后予以低分子肝素鈣注射液4 000 IU，皮下注射，每12 h給藥1次；氯吡格雷片75 mg，口服，1日1次；0.9%氯化鈉注射液500 ml，靜脈滴注，即刻。

入院第22日(1月26日)：患者一般情況可，下床活動可，飲食、睡眠可；血壓140/74 mm Hg，心率72次/min，神志清晰，精神可，右側腹股溝傷口對合良好，左側腹股溝穿刺點未見明顯淤血瘀斑，右側足背動脈搏動良好，末梢循環(huán)可，四肢活動正常?；颊卟∏楹棉D，予以出院。出院帶藥為培哚普利叔丁胺片1次8 mg，口服，1日1次；氨氯地平片1次5 mg，口服，1日1次；特拉唑嗪片1次5 mg，口服，每晚1次；氯吡格雷片1次75 mg，口服，1日1次，持續(xù)服用6個月；阿司匹林腸溶片1次100 mg，口服，1日1次；阿托伐他汀鈣片1次20 mg，口服，每晚1次。出院診斷：右下肢動脈硬化閉塞癥；高血壓病3級(極高危)；腔隙性腦梗死。

患者住院期間的用藥情況見表1。

3 討論

3.1 初始降壓治療方案分析及藥學監(jiān)護

該患者持續(xù)血壓升高伴有腦梗死入院，考慮為高血壓病急癥。2010年《中國高血壓防治指南》指出，高血壓病急癥需立即進行降壓治療，以阻止靶器官進一步損害。降壓治療強調緊迫性，應給予靜脈抗高血壓藥，數分鐘至1 h內血壓控制目標為平均動脈壓的降低幅度不超過治療前水平的25%。同時，血壓控制要把握節(jié)奏性，即在隨后的2～6 h內將血壓降至較安全水平，一般為160/100 mm Hg左右，如果可耐受這樣的血壓水平，臨床情況穩(wěn)定，在以后的24～48 h逐步降低血壓達到正常水平。該患者入院后給予注射用硝普鈉(凍干粉末)10 mg+0.9%氯化鈉注射液50 ml，靜脈泵入，5 ml/h，2 h后血壓降至143/87 mm Hg，給藥劑量調整為注射用硝普鈉(凍干粉末)10 mg+0.9%氯化鈉注射液50 ml，靜脈泵入，3 ml/h，檢測血壓為135/80 mm Hg?；颊哐獕涸? h內降至正常水平，降幅過快，應加強用藥監(jiān)護，嚴密監(jiān)測心率、血壓、尿量及其他生命體征，以防過快或過度降壓導致組織灌注壓降低，誘發(fā)缺血事件。

表1 患者住院期間的用藥情況Tab 1 Medication of the patient during hospitalization

《國家基層高血壓防治管理指南：2017 V1.4》[2]指出，高血壓病治療的“三原則”包括達標、平穩(wěn)和綜合管理。針對患者的治療更強調綜合管理，對多種危險因素進行控制干預，往往需要多種藥物聯合治療。該患者靜脈降壓治療的同時給予培哚普利叔丁胺片、美托洛爾緩釋片和硝苯地平控釋片的聯合降壓治療方案，即A+B+C的三聯方案。對于血壓≥160/100 mm Hg、高于目標血壓20/10 mm Hg或高危及以上患者，起始即可采用小劑量的2種藥物聯合治療，或使用固定配比復方制劑。該患者入院前在急診使用2種藥物聯合控制血壓的效果不佳，入院即調整為三聯方案，是合理的。結合該患者病情，其降壓目標應<140/90 mm Hg。

3.2 腎功能不全患者他汀類藥物的選擇及藥學監(jiān)護

高血壓病合并血脂異常者的調脂治療，應根據不同危險程度確定調脂目標值。調脂治療能使多數高血壓病患者獲得很好的收益，特別是在減少冠心病事件方面可能更突出[3]。因此，高血壓病相關指南建議，中等危險的高血壓病患者均應啟動他汀類藥物治療。根據《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[4]，該患者年齡75歲，高密度脂蛋白膽固醇<1.0 mmol/L，收縮壓≥160 mm Hg，有腦梗死，為極高?；颊撸浣抵繕藶镠DL-C<1.8 mmol/L。該患者初始使用瑞舒伐他汀鈣片日劑量20 mg可使HDL-C降低≥50%，使血脂水平達標，但同時伴有腎功能不全，且腎小球濾過率(eGFR)31 ml/min，為瑞舒伐他汀鈣片的相對禁忌證。臨床藥師建議使用對腎功能無影響的阿托伐他汀鈣片，阿托伐他汀鈣日劑量20 mg可使HDL-C降低約41%，同樣可使患者HDL-C水平達標。

他汀類藥物對腎臟的影響存在異質性，美國食品藥品監(jiān)督管理局不良事件監(jiān)測系統與大規(guī)模臨床研究結果均證實不同他汀類藥物的腎臟安全性是不同的。美國食品藥品監(jiān)督管理局安全性數據顯示，瑞舒伐他汀致血尿及尿蛋白的發(fā)生率與劑量成正比，而阿托伐他汀致血尿及尿蛋白的發(fā)生率與劑量無相關性。PLANETⅠ、Ⅱ試驗的結果也證實，阿托伐他汀與瑞舒伐他汀確實對保護腎臟及腎功能方面有不同的影響[5]。其中，PLANET Ⅰ試驗入選353例進展性腎病合并糖尿病患者，PLANET Ⅱ試驗入選237例進展性腎病無糖尿病患者，兩組患者均隨機給予瑞舒伐他汀10 mg/d、瑞舒伐他汀20～40 mg/d或阿托伐他汀40～80 mg/d，隨訪時間均為52周。結果顯示，隨訪結束時，服用瑞舒伐他汀20～40 mg患者的eGFR較基線水平明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)，而阿托伐他汀組患者eGFR與基線水平的差異無統計學意義(P>0.05)。該結果提示，對于腎病患者，阿托伐他汀的療效優(yōu)于瑞舒伐他汀。其機制可能是，阿托伐他汀鈣不經腎臟代謝，其具有更好的腎臟安全性，而瑞舒伐他汀有較高的腎臟排泄率(10%)。鄭煒平等[6]研究結果也證實，對于高血壓病合并高低密度脂蛋白膽固醇血癥患者，阿托伐他汀有獨立于調脂作用之外的腎功能保護作用。

基于以上證據，醫(yī)師采納臨床藥師的建議，并予以患者金水寶膠囊保護腎功能。同時，臨床藥師在患者住院期間全程監(jiān)護其腎功能，1月16日復查肌酐為142 μmol/L，1月24日復查肌酐為134.7 μmol/L。

3.3 下肢動脈硬化閉塞癥抗血小板藥的調整及藥學監(jiān)護

該患者右下肢麻木疼痛，輔助檢查結果提示，右下肢動脈硬化閉塞癥。結合患者病情，臨床藥師建議停用美托洛爾緩釋片，并給予阿司匹林抗血小板治療。美托洛爾為β腎上腺受體阻斷劑，對β1受體的選擇性較強，故增加呼吸道阻力的作用較輕，但較大劑量時對血管及支氣管平滑肌的β2受體也有作用；使用美托洛爾治療時，開始可觀察到外周血管阻力的增加，使外周血管血流量減少，加重外周血管循環(huán)障礙。重癥閉塞性下肢動脈病患者應慎用非選擇性β受體阻斷劑，以免誘發(fā)缺血加重[7]。2017年歐洲心臟病學會外周動脈疾病指南中指出，對于有癥狀的下肢動脈疾病，推薦抗血小板治療，包括阿司匹林或氯吡格雷[8]?！吨袊哐獕悍乐沃改?010》指出，高血壓病患者長期應用阿司匹林，應注意需在血壓控制穩(wěn)定(<150/90 mm Hg)后開始應用，未達到良好控制的患者，阿司匹林可能增加其腦出血風險。該患者目前的血壓控制在140/90 mm Hg以下，可以安全服用阿司匹林腸溶片。

3.4 高同型半胱氨酸血癥的藥物治療及藥學監(jiān)護

高同型半胱氨酸血癥已成為導致高血壓病、動脈粥樣硬化、高脂血癥及腦卒中等心腦血管疾病獨立的危險因子[9]。Hcy是一種含巰基的氨基酸，主要來源于食物攝取的甲硫氨酸，是甲硫氨酸和半胱氨酸代謝過程中的中間產物。其代謝平衡受葉酸和B族維生素水平影響，葉酸缺乏、B族維生素不足和代謝酶基因突變是Hcy水平升高的主要原因。MTHFR基因的多態(tài)性與Hcy水平相關，MTHFR基因突變人群的葉酸體內代謝受阻，導致凝血傾向，進而心腦血管疾病風險增高[10]。MTHFR的多態(tài)性位點C677T會影響MTHFR的活性，MTHFR基因編碼的酶活性C677T位點包括CC、CT和TT，基因型的改變呈遞減趨勢，研究結果顯示，攜帶T基因的CT、TT組患者的Hcy水平明顯高于CC類型組，而葉酸可降低患者血漿Hcy水平，TT基因型患者獲益最大[11]。因此，判別患者MTHFR基因型對于臨床控制高同型半胱氨酸血癥具有重要意義。文獻報道，對于MTHFR 677CC型的高同型半胱氨酸血癥患者，低劑量(0.4 mg/d)葉酸可有效降低Hcy水平；但對于MTHFR 677CT/TT型者，則需至少中劑量(0.8 mg/d)的葉酸才能有效降低Hcy水平；與中、低劑量相比，大劑量(5 mg/d)葉酸在降低Hcy方面并無明顯優(yōu)勢[12]。該患者血Hcy水平為19.47 μmol/L，結合其基因監(jiān)測結果為CT型，臨床藥師建議給予中等劑量葉酸(0.8 mg/d)口服，并且多食用含有葉酸及5-甲基四氫葉酸的食物。

3.5 伊伐布雷定的藥學監(jiān)護

鹽酸伊伐布雷定通過抑制If電流控制竇房結舒張去極化，實現了調節(jié)心率的作用[13]。在該藥臨床應用經驗較少的情況下，臨床藥師應重點監(jiān)護其用法與用量調整、藥品不良反應、禁忌證及藥物相互作用，并對患者加強用藥教育。對于≥75歲的老年患者，可考慮起始劑量2.5 mg，1日2次；治療2周后，對患者進行評估，再做劑量調整；此后的長期服藥過程中，仍要根據實際心率調整劑量，使患者的靜息心率保持在50～60次/min。該藥主要不良反應為光幻視和心動過緩，據文獻報道，伊伐布雷定的不良反應光閃爍、心動過緩癥狀輕微，停藥或減量后癥狀減輕或消失，提示伊伐布雷定的安全性較高[14]。伊伐布雷定經CYP3A4途徑代謝，對經CYP3A4代謝的其他藥物及其血漿濃度無任何影響，與辛伐他汀、二氫吡啶類鈣通道阻滯劑(氨氯地平等)、地高辛和華法林等沒有明顯的藥物相互作用[15]。不建議伊伐布雷定與胺碘酮聯合應用；另外，因食物可導致伊伐布雷定吸收延遲約1 h，并使血漿濃度增加20%～30%，為減少個體差異，對患者用藥教育時建議早、晚餐進餐時服用，還應避免同時飲用西柚汁。

3.6 轉科后隨訪及出院用藥教育

該患者轉至外科行“右下肢動脈造影+右側股動脈支架成形術+右側股動脈切開取栓術”，術后給予阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板及抗凝治療。結合患者的腎功能、血壓和心率等情況，臨床藥師電話聯系外科醫(yī)師，囑托造影后給予患者水化治療，并監(jiān)測凝血功能?；颊叱鲈呵?，臨床藥師根據病情為其制訂詳細、清晰的出院后隨訪計劃，包括藥物治療的依從性和劑量調整、定期隨訪、飲食干預以及出院用藥教育。

綜上所述，藥學監(jiān)護是藥學人員提供直接的負責的與藥物治療有關的藥學服務，以達到明確的治療目的，同時改善患者生活質量，包含3種功能，即發(fā)現潛在或實際存在的與藥物有關的問題、解決實際存在的用藥問題和防止?jié)撛诘挠盟巻栴}的發(fā)生。本案例中，臨床藥師結合患者病情、治療藥物，對患者進行藥學評估，從治療的有效性、安全性和藥物相互作用及用藥教育等方面實施藥學監(jiān)護。臨床藥師結合指南、文獻依據，適時提出藥學建議，協助臨床醫(yī)師制訂了個體化用藥方案，并在治療過程中嚴密監(jiān)測患者病情，保證了患者的療效及用藥安全，促進了臨床合理用藥。