13例甲巰咪唑致粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱回顧性分析

李桃英，李志業(yè)，邢 玲，冀建偉

(鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450014)

甲狀腺功能亢進(jìn)癥為臨床常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，抗甲狀腺藥是其基礎(chǔ)治療。甲巰咪唑(methimazole，MMI)是咪唑類抗甲狀腺藥，安全性、有效性高，是我國(guó)治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥的一線用藥；該藥半衰期長(zhǎng)，可1日單次服用，使用方便，已被載入《國(guó)家基本藥物目錄》(2018年版)，用于治療各種類型的甲狀腺功能亢進(jìn)癥[1]。MMI常見的不良反應(yīng)有發(fā)紅、皮疹及瘙癢，一般較輕微[2-4]；其致粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低甚至缺乏的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率較低，但已有諸多報(bào)道[5-9]，且嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱若得不到及時(shí)有效的治療，會(huì)繼發(fā)嚴(yán)重感染甚至敗血癥，救治不及時(shí)甚至可危及生命。本研究對(duì)MMI用于甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者時(shí)所致粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱進(jìn)行回顧性分析，探討MMI致嚴(yán)重不良反應(yīng)的臨床特征及綜合救治策略，以預(yù)防并減少不良反應(yīng)的發(fā)生，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

通過(guò)合理用藥監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，抽取2014年1月至2018年6月某三級(jí)甲等醫(yī)院含甲狀腺功能亢進(jìn)癥和粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱的病歷，經(jīng)醫(yī)院信息系統(tǒng)查閱病歷并鑒別分析，確定13例甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者因服用MMI致粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

1.2 方法

采用回顧性分析方法，將患者的性別、年齡、MMI的用法與用量及用藥時(shí)間、發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱時(shí)的白細(xì)胞計(jì)數(shù)及粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱發(fā)生后的體溫及合并感染情況、粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)情況、重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF)的日劑量及療程和患者臨床轉(zhuǎn)歸等信息逐項(xiàng)錄入Excel軟件，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般情況

13例患者均符合甲狀腺功能亢進(jìn)癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中，11例為甲狀腺功能亢進(jìn)癥初次服用MMI治療者，1例為甲狀腺功能亢進(jìn)癥復(fù)發(fā)后再次藥物治療者，1例為6年前131Ⅰ手術(shù)后復(fù)發(fā)再次藥物治療者；男性患者1例，女性患者12例，男性∶女性=1∶12；年齡19～66歲，平均(44.6±14.1)歲?；颊呷朐呵熬诜肕MI，有明確的MMI用藥史和時(shí)間關(guān)聯(lián)性；用藥前血常規(guī)無(wú)異常，入院時(shí)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)<2.0×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(ANC)<0.5×109/L；粒細(xì)胞缺乏，ANC<0.1×109/L，均符合中性粒細(xì)胞缺乏癥的標(biāo)準(zhǔn)[1，10]，伴隨癥狀均有發(fā)熱，體溫>38 ℃，且排除其他疾病或藥物原因；其中5例為嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱，1例合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥危象。

2.2 MMI致粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱的給藥劑量、發(fā)生時(shí)間分布

MMI致粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱具有劑量相關(guān)性，13例患者正在服用的MMI劑量為15～30 mg/d，分2～3次口服；粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱發(fā)生在用藥后的17～61 d，平均發(fā)生于用藥后的(30.9±17.4)d，見表1。

表1 MMI致粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱的給藥劑量、發(fā)生時(shí)間分布Tab 1 Dose and occurrence time distribution of agranulocytosis complicated with fever induced by methimazole

2.3 MMI致粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱情況

患者均以高熱、咽痛和乏力起病，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院或社區(qū)門診治療后未見好轉(zhuǎn)，入院后仍發(fā)熱，均伴有不同程度的扁桃體腫大或化膿，最高體溫為38.3～40 ℃，平均(39.3±0.55)℃?；颊呷朐捍_診為粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱時(shí)的WBC為(0.3～2.49)×109/L，平均(1.19±0.77)×109/L；ANC為(0.01～0.49)×109/L，平均(0.19±0.17)×109/L。所有患者均為上呼吸道感染，其中1例合并口腔念珠菌感染，1例合并腸道感染，2例合并敗血癥；血培養(yǎng)結(jié)果顯示，1例為肺炎克雷伯菌(藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果：對(duì)亞胺培南、美羅培南、阿米卡星、米諾環(huán)素及替加環(huán)素敏感，對(duì)頭孢唑林、頭孢他啶、哌拉西林他唑巴坦、阿莫西林棒酸及替卡西林棒酸等耐藥)，1例為耐苯唑西林葡萄球菌(藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果：對(duì)阿米卡星、氯霉素、萬(wàn)古霉素、替考拉寧、利奈唑胺、利福平、左氧氟沙星、莫西沙星、米諾環(huán)素及替加環(huán)素敏感，對(duì)苯唑西林、頭孢西丁、青霉素、紅霉素、阿奇霉素及復(fù)方磺胺甲唑耐藥)。

2.4 MMI致粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱的治療及轉(zhuǎn)歸

患者在確診MMI致粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱后均立即停用該藥，且不再使用其他抗甲狀腺藥。入院后，給予積極綜合治療，給予解熱鎮(zhèn)痛藥及物理降溫退熱，并進(jìn)行消毒、隔離，口腔、腸道清潔護(hù)理；同時(shí)給予廣譜高效的含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑(哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦)或氟喹諾酮類抗菌藥物(左氧氟沙星)或碳青霉烯類抗菌藥物(亞胺培南、美羅培南)等抗感染治療；根據(jù)粒細(xì)胞缺乏的嚴(yán)重程度和血常規(guī)恢復(fù)情況，給予不同劑量和療程的rhG-CSF；合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥危象者，同時(shí)給予短療程小劑量的糖皮質(zhì)激素甲潑尼龍急救及碳酸鋰改善精神癥狀。經(jīng)過(guò)積極、及時(shí)和有效的治療，患者入院時(shí)的首發(fā)癥狀均消失，體溫和血常規(guī)均恢復(fù)正常，感染和原發(fā)疾病甲狀腺功能亢進(jìn)癥的病情也得到了很好的控制；患者體溫恢復(fù)正常時(shí)間為2～32 d，平均(6.6±7.9) d；rhG-CSF劑量為150～600 μg/d，平均(265±134) μg/d；療程2～27 d，平均(7.6±6.6) d；使用rhG-CSF后，WBC恢復(fù)正常時(shí)間為2～30 d，平均(11.38±8.28) d，ANC恢復(fù)正常時(shí)間為(4～30) d，平均(11.54±8.11) d。在體溫、血常規(guī)恢復(fù)正常，感染及甲狀腺功能亢進(jìn)癥病情得到有效控制后，10例患者行131Ⅰ治療、1例患者行甲狀腺部分切除術(shù)，后患者痊愈出院；2例患者病情好轉(zhuǎn)，后轉(zhuǎn)回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療；患者住院時(shí)間為7～40 d，平均住院時(shí)間(21.6±9.5) d。

3 討論

3.1 MMI致粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱的用藥劑量、發(fā)生時(shí)間

MMI是臨床治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥的基礎(chǔ)用藥，因其安全、有效和經(jīng)濟(jì)，臨床應(yīng)用廣泛。研究結(jié)果表明，0.13%～0.16%的甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者使用MMI后可致粒細(xì)胞減少，嚴(yán)重者可致粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱，而MMI致粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱為罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng)，發(fā)生率約為0.3%～0.6%，與用藥劑量呈正相關(guān)，嚴(yán)重程度亦呈劑量依賴性[2，5]。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究結(jié)果表明，MMI劑量從15 mg/d增至20 mg/d及以上時(shí)，粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱發(fā)生率升高10倍，當(dāng)劑量達(dá)到20～30 mg/d時(shí)，粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱的發(fā)生率明顯升高，且以30 mg/d時(shí)更多見[3，5，7，11-12]。MMI所致粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱可在MMI治療開始后數(shù)周或數(shù)月，或藥物或手術(shù)治療后復(fù)發(fā)再次藥物治療時(shí)出現(xiàn)，但發(fā)生于治療前3個(gè)月更為常見[5-9]。其機(jī)制主要是“藥物直接細(xì)胞毒作用、機(jī)體免疫反應(yīng)及過(guò)敏因素”等導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏癥，繼而出現(xiàn)發(fā)熱等癥狀；另外，甲狀腺功能亢進(jìn)癥本身也會(huì)導(dǎo)致粒細(xì)胞減少或缺乏伴發(fā)熱，因甲狀腺功能亢進(jìn)癥也是一種由多基因?qū)е碌淖陨砻庖咝约膊?，免疫功能紊亂可使機(jī)體產(chǎn)生抗白細(xì)胞抗體，進(jìn)而破壞骨髓內(nèi)各階段幼稚細(xì)胞的生長(zhǎng)、成熟，從而使體內(nèi)白細(xì)胞特別是粒細(xì)胞減少[5，13]。另外，MMI所致的粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱與患者性別、年齡的關(guān)聯(lián)性有待進(jìn)一步研究，但有研究表明女性發(fā)生率高于男性[3，14]。本文研究的13例粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱患者中，有12例患者(占82.31%)的MMI劑量為20～30 mg/d，可見該不良反應(yīng)確與劑量相關(guān)；11例患者為初次治療，2例患者為藥物或手術(shù)治療后復(fù)發(fā)再次藥物治療，均在用藥后3～8周內(nèi)出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱； 12例女性患者(其中10例為青壯年)，僅有1例青年男性患者，亦證實(shí)了上述文獻(xiàn)的觀點(diǎn)。MMI致粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱患者年齡與性別的分布特點(diǎn)與甲狀腺功能亢進(jìn)癥的發(fā)病年齡和性別相關(guān)，可能由于甲狀腺功能亢進(jìn)癥多發(fā)于青壯年，且女性患者約為男性患者的4倍[5]。

3.2 MMI致粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱的抗感染治療

粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱，若誤診為上呼吸道感染或治療不及時(shí)，可進(jìn)展為嚴(yán)重感染甚至敗血癥，危及患者生命，增加救治成本。根據(jù)《中國(guó)中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南》[10]，應(yīng)盡早開始抗菌藥物治療，可明顯改善粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱患者的預(yù)后。由于其感染部位不明確，可為上呼吸道、肺部、口腔、腸道甚至血流感染，甚至無(wú)明確感染部位，故入院后即經(jīng)驗(yàn)性給予能覆蓋常見致病的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌的廣譜強(qiáng)效抗菌藥物；鑒于目前細(xì)菌耐藥形勢(shì)，結(jié)合患者抗菌藥物應(yīng)用史和臨床表現(xiàn)的復(fù)雜程度，評(píng)估患者風(fēng)險(xiǎn)和細(xì)菌耐藥情況，結(jié)合抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)資料，選擇最佳的抗菌藥物和給藥方案，并積極行兩套血培養(yǎng)、痰、糞便等病原學(xué)送檢[15]。同時(shí)，檢測(cè)血常規(guī)、降鈣素原和C反應(yīng)蛋白等感染指標(biāo)?？垢腥局委?8 h后，結(jié)合患者臨床癥狀、體溫控制情況、感染指標(biāo)的變化及病原學(xué)檢查結(jié)果綜合評(píng)估，適時(shí)調(diào)整抗感染治療方案，使患者得到及時(shí)有效的治療。抗菌藥物治療應(yīng)持續(xù)用于整個(gè)粒細(xì)胞缺乏期，直至ANC≥0.5×109/L；有明確感染部位者，根據(jù)感染部位、致病菌及患者自身情況，確定適宜的抗菌藥物療程，血流感染者一定要足療程應(yīng)用抗菌藥物[9-10]。本研究中，13例患者(其中2例為敗血癥)選用了適宜的抗菌藥物及最佳給藥方案，經(jīng)積極、有效和足療程的抗感染治療，感染均得到控制，好轉(zhuǎn)或痊愈出院。

3.3 MMI致粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱的升白細(xì)胞及其他治療措施

粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱患者入院后，應(yīng)迅速給予rhG-CSF升粒細(xì)胞治療。rhG-CSF可刺激骨髓粒細(xì)胞形成、增殖和釋放，增強(qiáng)成熟中性粒細(xì)胞的功能、吞噬殺菌能力和趨化功能；同時(shí)，能升高WBC，并增加白細(xì)胞的黏附功能，與抗菌藥物發(fā)揮協(xié)同作用，是治療粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱的強(qiáng)有效的藥物。13例粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱患者(其中5例為嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱)給予rhG-CSF后，WBC、ANC均恢復(fù)正常。粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱患者免疫功能降低，應(yīng)做好消毒和隔離，口腔、腸道清潔護(hù)理，避免加重感染。本研究中，口腔念珠菌和腸道感染患者給予抗真菌藥治療和消毒、護(hù)理后均痊愈。

總之，MMI所致的粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱是一種罕見、嚴(yán)重且可能危及患者生命的不良反應(yīng)，臨床醫(yī)師和臨床藥師都應(yīng)熟知。臨床應(yīng)用MMI治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥時(shí)，宜從小劑量開始，加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，在治療初期前3個(gè)月應(yīng)高度警惕，每周定時(shí)進(jìn)行血常規(guī)檢查，維持治療期間每月定期復(fù)查，并與之前比較，如發(fā)現(xiàn)WBC和(或)ANC有持續(xù)降低或顯著降低的趨勢(shì)，應(yīng)盡早、及時(shí)給予升白細(xì)胞藥治療，必要時(shí)停用MMI，以免病情進(jìn)一步惡化。做好患者安全用藥教育，囑患者如出現(xiàn)咽痛、乏力及發(fā)熱等粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱的癥狀，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)，并告知醫(yī)師正處于甲狀腺功能亢進(jìn)癥治療中，避免醫(yī)師按照急性上呼吸道感染診治而貽誤病情。對(duì)有甲狀腺功能亢進(jìn)癥病史和MMI用藥史的患者，用藥期間若出現(xiàn)上述不適癥狀，應(yīng)首先考慮并高度懷疑MMI致粒細(xì)胞缺乏癥伴發(fā)熱，一旦確診，立即停用MMI，并予以廣譜抗菌藥物、升白細(xì)胞藥及消毒、隔離等綜合救治措施，使患者盡早得到及時(shí)有效的治療，降低重癥感染的發(fā)生率和病死率。