大劑量甲氨蝶呤治療血液腫瘤的臨床現(xiàn)狀分析Δ

談志遠(yuǎn)，陳 懇，劉 維，萬 偉，胡 凱，趙榮生#

(1.北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科，北京 100191； 2.北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系，北京 100191； 3.北京大學(xué)第三醫(yī)院血液內(nèi)科，北京 100191)

甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)為臨床常用的葉酸拮抗劑，小劑量(≤50 mg/m2)時(shí)應(yīng)用于免疫相關(guān)疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。當(dāng)給藥劑量>500 mg/m2應(yīng)用時(shí)為大劑量甲氨蝶呤(high-dose methotrexate，HDMTX)，可單獨(dú)應(yīng)用或與其他化療藥聯(lián)合應(yīng)用，適用于急性白血病、高風(fēng)險(xiǎn)淋巴瘤(中樞、睪丸侵犯或難治者)、骨肉瘤和支氣管肺癌等[1]。目前，HDMTX的應(yīng)用面臨著如下問題：(1)個(gè)體差異較明顯。血藥濃度受諸多因素影響，如患者的年齡、肝腎功能、尿的酸堿度、腫瘤類型、聯(lián)合用藥情況及其他體質(zhì)因素等，且相關(guān)代謝酶的基因存在基因多態(tài)性，故理論上需要進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring，TDM)。(2)用藥風(fēng)險(xiǎn)極高。HDMTX治療指數(shù)低，毒性較大，可能引發(fā)腎毒性、肝毒性、黏膜毒性、胃腸道損傷、肺毒性、血液毒性、神經(jīng)毒性、皮膚毒性和超敏反應(yīng)等嚴(yán)重藥品不良事件(adverse drug event，ADE)。(3)用藥較復(fù)雜。HDMTX應(yīng)用時(shí)的隨行醫(yī)囑較多，涉及水化、堿化、尿液pH監(jiān)測、輸注時(shí)間、血藥濃度監(jiān)測、亞葉酸鈣解救及出入量記錄等。由此可見，HDMTX的給藥相關(guān)環(huán)節(jié)復(fù)雜，在給藥前后均需密切監(jiān)測。文獻(xiàn)檢索結(jié)果顯示，目前的臨床研究主要集中于血藥濃度/基因型與療效、不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系[2-5]以及HDMTX個(gè)體化給藥模型構(gòu)建[6-8]等，尚無針對(duì)藥物使用全流程進(jìn)行完整分析的相關(guān)研究。本研究對(duì)某三級(jí)甲等醫(yī)院(以下簡稱“該院”)血液腫瘤患者的HDMTX使用情況進(jìn)行回顧性分析，以期對(duì)HDMTX用藥全流程進(jìn)行更高效的管理，規(guī)范HDMTX用藥前評(píng)估、輔助用藥、常規(guī)給藥方法、TDM與解救等，提高HDMTX及其輔助藥物臨床應(yīng)用的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 資料來源

研究對(duì)象為2015年4月至2017年4月該院血液內(nèi)科的住院患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：病理診斷為血液系統(tǒng)惡性腫瘤(需有細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫組織化學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)或分子生物學(xué)診斷)，中樞淋巴瘤/白血病患者需有明確的腫瘤中樞侵犯證據(jù)(如腦脊液檢出腫瘤細(xì)胞、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像提示中樞存在高代謝病灶等)；接受HDMTX單藥治療或聯(lián)合化療。本研究對(duì)象不限年齡及種族。

1.2 方法

1.2.1 設(shè)計(jì)研究的病例報(bào)告表(case report form，CRF)：按照患者基本情況、治療信息、用藥前評(píng)估、堿化及維生素B、水化、亞葉酸鈣解救、TDM和ADE等8個(gè)模塊設(shè)計(jì)CRF，初稿經(jīng)血液內(nèi)科臨床醫(yī)師和臨床藥師審定修改，并隨機(jī)選取3例患者的治療信息進(jìn)行預(yù)填，確定CRF終稿。

1.2.2 填寫CRF：從血液內(nèi)科臨床藥師工作記錄中獲取使用HDMTX治療的患者病歷號(hào)及姓名，在醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system，HIS)中調(diào)取患者住院病歷。采用單人錄入(談志遠(yuǎn))、雙人核對(duì)(陳懇、談志遠(yuǎn))的方式填寫CRF。如有爭議，尋求第三者(劉維)解決。

1.2.3 設(shè)計(jì)并錄入電子數(shù)據(jù)庫：采用Epidata 3.1軟件建立HDMTX治療血液腫瘤回顧性研究電子數(shù)據(jù)庫，信息記錄內(nèi)容與CRF一致，變量類型包括數(shù)值型、字符型和布爾邏輯。單人錄入(談志遠(yuǎn))CRF中的內(nèi)容，在進(jìn)行雙人審核(陳懇、談志遠(yuǎn))校對(duì)后，保存，鎖定。錄入完畢后，數(shù)據(jù)導(dǎo)出為Excel表格。

1.2.4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與分析：按照病例基本信息、治療信息、用藥前評(píng)估、堿化水化、亞葉酸鈣解救及漱口水、復(fù)合維生素B使用情況、TDM情況以及ADE情況，分模塊統(tǒng)計(jì)該院血液內(nèi)科HDMTX應(yīng)用現(xiàn)狀。

2 結(jié)果

2.1 患者的基本信息及治療方案

本研究共納入19例(31例次)患者，年齡12～69歲，中位年齡40歲；男性患者14例(占73.7%)。HDMTX共使用31例次，MTX輸注劑量范圍為0.81～3.36 g/m2，10例次(占32.3%)達(dá)到了原化療方案要求的MTX劑量；18例次(占58.1%)采用24 h持續(xù)輸注，其中15例次使用了負(fù)荷劑量；另外，10例次(占32.3%)采用3 h持續(xù)輸注?；颊叩幕拘畔⒓爸委煼桨敢姳?。

表1 患者的基本信息及治療方案Tab 1 Basic information and treatment plan of the patient

2.2 用藥前評(píng)估

19例患者中，12例(占63.2%)進(jìn)行了基因檢測。其中，亞甲基四氫葉酸還原酶(5,10-methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)677及1298位點(diǎn)均為野生型的病例數(shù)為0；MTHFR 677野生型1例，占8.3%；MTHFR 1298野生型8例，占66.7%；ATP結(jié)合盒B亞家族成員1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因(ATP-binding cassette subfamily B member 1，ABCB1)3435 CC型3例，占25.0%。所有化療周期的患者均非胸腹水蓄積的病例；5例次(占總例次數(shù)31例次的16.1%)在化療前或化療期間使用了維生素C；所有患者在化療前或化療周期內(nèi)均未使用磺胺類藥物、非甾體抗炎藥、環(huán)丙沙星、奧美拉唑或青霉素類抗菌藥物。

2.3 堿化及水化

2.3.1 堿化：所有化療周期的患者都在化療前和(或)化療期間進(jìn)了堿化處理；96.8%(30例次)的化療周期都持續(xù)堿化至MTX消除完畢。31例次患者中，29例次(占93.5%)在化療當(dāng)日(D1)使用了靜脈碳酸氫鈉；21例次(占67.7%)在MTX給藥前1日(D0)開始?jí)A化。堿化合格的標(biāo)準(zhǔn)是D1及化療期間尿液pH≥7.0，在此標(biāo)準(zhǔn)下，共15例次患者(占48.4%)在D1測定了pH，達(dá)標(biāo)11例次，達(dá)標(biāo)率為73.3%；D1后，共2例次患者(占6.5%)出現(xiàn)尿液pH異常。

2.3.2 水化：31例次患者中，27例次(占87.1%)在化療前和(或)化療期間執(zhí)行了醫(yī)囑記錄出入量，D0記錄出入量4例次(占12.9%)。水化合格的標(biāo)準(zhǔn)是D0至MTX清除完畢期間日入量應(yīng)≥2.5 L/m2。對(duì)于未記錄出入量的患者，日入量按照其靜脈入量+飲食攝入液體量2 L計(jì)算。12例次患者(占38.7%)在D1至MTX清除完畢期間水化量達(dá)標(biāo)，1例次患者(占3.2%)在D0水化量達(dá)標(biāo)。

2.4 亞葉酸鈣解救及漱口水使用情況

2.4.1 亞葉酸鈣解救：31例次患者在HDMTX給藥后接受了亞葉酸鈣解救；其中，21例次(占67.7%)在給藥后36 h內(nèi)解救，7例次(占22.6%)在給藥后24 h內(nèi)解救，1例次(占3.2%)在給藥后16 h內(nèi)解救；30例次(占96.8%)起始時(shí)采用靜脈亞葉酸鈣解救；20例次(占64.5%)解救達(dá)標(biāo)；28例次(占90.3%)持續(xù)至MTX消除完畢。

2.4.2 漱口水使用情況：29例次患者(占總例次數(shù)31例次的93.5%)使用了漱口水預(yù)防和治療口腔黏膜炎，其中28例次(占96.6%)的漱口水配方中都使用了亞葉酸鈣，僅1例次(占3.4%)的漱口水中加入了粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子。

2.5 TDM情況

31例次使用HDMTX的患者都進(jìn)行了TDM，15例次患者(占48.4%)監(jiān)測了MTX峰濃度；24 h輸注患者峰濃度監(jiān)測比例為61.1%(11/18)，3 h為30.0%(3/10)；24 h輸注后的MTX中位峰濃度為25.26 μmol/L(9.20～38.72 μmol/L)，3 h輸注后的MTX中位峰濃度為260 μmol/L(260～298 μmol/L)，見表2。需要說明的是，23例次患者在開始給藥后42或48 h進(jìn)行了血藥濃度監(jiān)測，其中19例次MTX血藥濃度≤1 μmol/L，由于另有1例次患者未測定42或48 h血藥濃度，而其60 h時(shí)MTX血藥濃度>1 μmol/L，故48 h時(shí)MTX血藥濃度達(dá)標(biāo)率為79.2%(19/24)；8例次患者在開始給藥后72 h進(jìn)行了血藥濃度監(jiān)測，其中4例次MTX血藥濃度≤0.1 μmol/L，由于另有2例次患者在42/48 h的MTX血藥濃度就已≤0.1 μmol/L，且未測定72 h血藥濃度，故72 h時(shí)MTX血藥濃度達(dá)標(biāo)率為60.0%(6/10)。

表2 TDM情況Tab 2 Statistics of therapeutic drug monitoring

2.6 ADE發(fā)生情況

ADE發(fā)生情況見表3。

表3 ADE發(fā)生情況Tab 3 Incidence of adverse events

注：“—”表示肝毒性及骨髓抑制指標(biāo)不單一，不同指標(biāo)不能合并統(tǒng)計(jì)

Note：“—”means that indicators of hepatotoxicity and myleosuppression are not single, and different indicators cannot be combined for statistics

3 討論

大量研究結(jié)果表明，MTHFR 677基因突變與不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[9]。本研究中，僅8.3%的患者M(jìn)THFR 677為野生型，提示大部分患者存在突變，臨床應(yīng)用HDMTX時(shí)需密切監(jiān)測肝腎功能及口腔黏膜炎情況。

對(duì)于24 h持續(xù)輸注，推薦采取負(fù)荷劑量，可以更快地達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度以發(fā)揮效應(yīng)[9]。本研究中，24 h持續(xù)輸注的患者中，83.3%(15例次/18例次)的患者使用了負(fù)荷劑量。由于給予負(fù)荷劑量在臨床上較容易實(shí)現(xiàn)，故后期應(yīng)進(jìn)一步提高24 h持續(xù)輸注時(shí)負(fù)荷劑量的使用率。

本研究中，在HDMTX給藥前，4項(xiàng)血常規(guī)指標(biāo)均正常的患者占41.9%；5項(xiàng)肝功能指標(biāo)均正常的患者占51.6%，指標(biāo)異常的患者均為輕度異常。HDMTX具有血液毒性和肝臟毒性[1]，應(yīng)在血常規(guī)及肝功能指標(biāo)正常后再進(jìn)行給藥。

酸性藥物影響HDMTX的排泄[10]，故HDMTX應(yīng)避免與該類藥物合用。本研究中，5例次患者在使用HDMTX過程中聯(lián)合應(yīng)用了注射用維生素C或水溶性維生素，但未見聯(lián)合應(yīng)用其他影響HDMTX排泄的藥物(如質(zhì)子泵抑制劑[11]、左乙拉西坦[12]及復(fù)方磺胺甲唑[13]等)，可能的原因是維生素C在化療患者中使用廣泛，易被醫(yī)護(hù)人員忽視。因此，在使用HDMTX化療期間應(yīng)加強(qiáng)對(duì)于維生素C或水溶性維生素使用的關(guān)注。

本研究中，所有的病例都進(jìn)行了堿化且96.8%的患者持續(xù)至MTX消除完畢，93.5%的患者在D1使用了靜脈碳酸氫鈉，但僅67.7%的病例在D0使用了碳酸氫鈉。尿液pH是判斷堿化效果的指標(biāo)，但在給藥前51.6%的患者未進(jìn)行尿液pH檢測，進(jìn)行檢測的15例次患者中，達(dá)標(biāo)率為73.3%。可見，在D0的堿化以及給藥前尿液pH的測定等方面仍需要加強(qiáng)。本研究結(jié)果顯示，87.1%的患者進(jìn)行了出入量的監(jiān)測，但僅38.7%的患者在化療期間水化量達(dá)標(biāo)，僅1例患者在D0水化量達(dá)標(biāo)。最終發(fā)生急性腎損傷的2例患者中，1例患者在D0未進(jìn)行水化，另1例患者在D2—D3水化量不達(dá)標(biāo)。故在HDMTX使用過程中，應(yīng)從D0開始加強(qiáng)水化并記錄出入量。

本研究結(jié)果顯示，亞葉酸鈣解救率達(dá)100%，其中96.7%的患者起始采用靜脈亞葉酸鈣解救，90.3%的患者在24～36 h內(nèi)進(jìn)行了解救，但僅64.5%的患者解救劑量達(dá)標(biāo)；漱口水使用率為93.5%，其中90.3%的患者使用的漱口水中含亞葉酸鈣，但從D1即開始使用漱口水的患者僅占12.9%，故應(yīng)協(xié)助臨床醫(yī)師提高D1漱口水的醫(yī)囑開具率。

監(jiān)測42/48 h及72 h MTX血藥濃度的意義在于提示MTX是否清除完畢[1]。很多患者沒有在上述時(shí)間點(diǎn)監(jiān)測MTX血藥濃度，其原因在于上述時(shí)間點(diǎn)在非工作日，無法及時(shí)監(jiān)測MTX血藥濃度。因此，建議優(yōu)化MTX給藥時(shí)間，確保能夠及時(shí)獲得MTX血藥濃度數(shù)據(jù)。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果提示，血液內(nèi)科臨床藥師在HDMTX使用過程的多個(gè)環(huán)節(jié)均應(yīng)進(jìn)行更多的主動(dòng)干預(yù)，如維生素C的聯(lián)合應(yīng)用、堿化時(shí)機(jī)、水化時(shí)機(jī)與水化量、尿液pH監(jiān)測、出入量監(jiān)測、漱口水使用時(shí)機(jī)及血藥濃度監(jiān)測等。

本研究收集了HIS系統(tǒng)中HDMTX相關(guān)患者數(shù)據(jù)，但仍存在樣本量較小的問題；部分指標(biāo)獲取存在困難，如口腔黏膜炎、惡心及嘔吐的常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)缺乏數(shù)據(jù)支持；未針對(duì)不同干預(yù)措施對(duì)患者結(jié)局指標(biāo)的影響進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。未來應(yīng)運(yùn)用真實(shí)世界研究的方法，收集更多患者的治療信息，并開展隊(duì)列研究和病例對(duì)照研究，為國內(nèi)患者合理應(yīng)用HDMTX提供更多的科學(xué)依據(jù)。

目前，HDMTX的規(guī)范使用在國內(nèi)外沒有定論，盡管各醫(yī)院均有相應(yīng)的院內(nèi)用藥規(guī)范，但外推性欠佳。因此，為進(jìn)一步規(guī)范HDMTX的臨床合理應(yīng)用，確保HDMTX的療效與安全性，藥師不僅應(yīng)加強(qiáng)臨床實(shí)踐能力，更應(yīng)使用諸多方法進(jìn)一步優(yōu)化，如針對(duì)該類用藥復(fù)雜的醫(yī)囑制訂醫(yī)囑模板，甚至承擔(dān)起藥物相關(guān)臨床指南制定的責(zé)任(如本課題組已在中國藥理學(xué)會(huì)TDM研究專業(yè)委員會(huì)牽頭下制定HDMTX臨床用藥指南)，將證據(jù)與臨床實(shí)踐有機(jī)結(jié)合，最大程度改善患者的臨床結(jié)局。