李亞男 韋娟冰

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥屬常見(jiàn)妊娠期并發(fā)癥，與遺傳易感性、性激素水平、環(huán)境等有關(guān)，臨床多表現(xiàn)為黃疸、皮膚瘙癢等[1]。有資料顯示，妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥圍生兒病死率高達(dá)22.5%，早產(chǎn)率約占24.0%[2]。近年來(lái)國(guó)外有報(bào)道提出了早發(fā)型妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的概念，認(rèn)為這類(lèi)孕婦伴胎兒窘迫、死胎、早產(chǎn)等情況，往往預(yù)后不良[3]。

資料與方法

一、 病例來(lái)源和診斷排除標(biāo)準(zhǔn)

2016年12月至2018年12月北京中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者170例，其中早發(fā)型(<28孕周)68例和晚發(fā)型(≥28孕周)102例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①與《妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診療指南(2015)》[4]中診斷標(biāo)準(zhǔn)相符；②初次發(fā)病，年齡>18歲，單胎妊娠；③知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①雙胎妊娠；②伴嚴(yán)重心、腦、循環(huán)等原發(fā)??；③合并精神疾病史，或孕早期存在保胎、先兆流產(chǎn)等病史；④伴子疒間前期重度、妊娠期糖尿病等嚴(yán)重產(chǎn)科并發(fā)癥；⑤妊娠期腎臟疾病、肝膽疾病所致黃疸者；⑥合并自身免疫性肝病、皮炎、感染性疾病等。

二、方法

統(tǒng)計(jì)兩組患者臨床資料，包括輕、重度妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)生率及分娩孕周、新生兒體質(zhì)量、Apgar評(píng)分、產(chǎn)后出血量、圍產(chǎn)兒結(jié)局，記錄臨床生化指標(biāo)。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥病情判定標(biāo)準(zhǔn)[4]：①輕度為臨床多表現(xiàn)為皮膚瘙癢，其他癥狀并不明顯；血清總膽汁酸10～39 μmol/L，甘膽酸1.75～43.00 μmol/L，總膽紅素<21 μmol/L，直接膽紅素<6 μmol/L，丙氨酸轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶均低于200 U/L；②重度為臨床多表現(xiàn)為皮膚瘙癢，存在其他癥狀；總膽汁酸≥40 μmol/L，甘膽酸≥43.00 μmol/L，總膽紅素≥21 μmol/L，直接膽紅素≥6 μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶均≥200 U/L；<34孕周時(shí)出現(xiàn)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥，伴妊娠期高血壓疾病、多胎妊娠。圍產(chǎn)兒結(jié)局及產(chǎn)后出血判斷標(biāo)準(zhǔn)參照《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)(第7版)》[5]。

三、臨床生化指標(biāo)檢測(cè)

全自動(dòng)生化分析儀(日本東芝公司，TBA-40FR型)測(cè)定丙氨酸轉(zhuǎn)移酶、膽紅素、天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶、甘膽酸、總膽汁酸；取血1 h內(nèi)，葡萄糖氧化酶法測(cè)定空腹血糖，并經(jīng)EDTA-K2抗凝，利用糖化血紅蛋白分析儀(日本ARKRAY公司，HA-8160型)高效液相色譜法測(cè)定糖化血紅蛋白；酶法檢測(cè)總膽固醇、三酰甘油，試劑盒均購(gòu)自柏定生物工程(北京)有限公司。

四、 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、早發(fā)型和晚發(fā)型妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者臨床資料比較

早發(fā)型組輕、重度妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)生率分別為52.94%(36/68)、47.06%(32/68)，晚發(fā)型組分別為84.31%(86/102)，15.69%(16/102)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組一般資料比較見(jiàn)表1。

二、 兩組臨床生化指標(biāo)比較

早發(fā)型組血清總膽汁酸、甘膽酸、總膽固醇、三酰甘油、空腹血糖顯著高于晚發(fā)型組(P<0.05)，丙氨酸轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶顯著低于晚發(fā)型組(P<0.05)，糖化血紅蛋白兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

三、 兩組臨床分娩指標(biāo)比較

早發(fā)型組分娩孕周顯著短于晚發(fā)型組(P<0.05)，新生兒體質(zhì)量顯著低于晚發(fā)型組(P<0.05)，Apgar評(píng)分顯著高于晚發(fā)型組(P<0.05)，產(chǎn)后出血量?jī)山M比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

四、兩組圍生兒結(jié)局比較

早發(fā)型組剖宮產(chǎn)、新生兒窒息、羊水Ⅱ度以上糞染、早產(chǎn)發(fā)生率均顯著高于晚發(fā)型組(P<0.05)，胎兒宮內(nèi)窘迫、胎兒宮內(nèi)死亡發(fā)生率兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表4。

表1 早發(fā)型和晚發(fā)型患者一般資料比較

表2 兩組臨床生化指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組臨床分娩指標(biāo)比較(±s)

表4 兩組圍生兒結(jié)局比較[例(%)]

討 論

目前臨床已證實(shí)，總膽汁酸、甘膽酸、堿性磷酸酶等指標(biāo)對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的診斷均有重要意義，其中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶升高均能有效反映肝細(xì)胞損傷，而丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶反映急性肝細(xì)胞損傷最敏感。本研究發(fā)現(xiàn)，早發(fā)型組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶顯著低于晚發(fā)型組，可能與妊娠晚期雌激素水平過(guò)高，加重肝臟負(fù)擔(dān)，而膽汁酸進(jìn)一步加重肝細(xì)胞損傷有關(guān)。也有報(bào)道稱(chēng)早發(fā)型妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶較晚發(fā)型患者并無(wú)明顯區(qū)別，病理變化主要表現(xiàn)為高濃度膽汁酸淤積，肝細(xì)胞損害次之，而肝酶與膽紅素、膽汁酸變化并未同步；與丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶相比，總膽紅素、總膽汁酸與病情嚴(yán)重程度、發(fā)病時(shí)間的關(guān)系更為緊密[6]。

本研究發(fā)現(xiàn)，早發(fā)型組血清總膽汁酸、甘膽酸顯著高于晚發(fā)型組，證實(shí)膽汁酸可作為早發(fā)型妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診斷及病情監(jiān)測(cè)的可靠指標(biāo)。早發(fā)型組總膽固醇、三酰甘油、空腹血糖顯著高于晚發(fā)型組，證實(shí)早發(fā)型患者較晚發(fā)型患者更易發(fā)生糖脂代謝異常，這與周曉艷等[7]報(bào)道一致。究其根源，多表現(xiàn)在兩個(gè)方面：第一，妊娠早期，患者體內(nèi)拮抗胰島素樣物質(zhì)呈上升趨勢(shì)，其對(duì)胰島素的敏感性下降，容易出現(xiàn)胰島素抵抗，而血糖升高會(huì)增加胰島素需求，使胰腺細(xì)胞分泌大量胰島素，但分泌量難以滿足血糖升高水平，且膽汁酸難以進(jìn)入肝腸循環(huán)起效應(yīng)，故易出現(xiàn)糖代謝異常反應(yīng)；第二，膽汁酸升高刺激前列腺素釋放，引起內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，誘發(fā)脂質(zhì)代謝障礙；而基于雌激素影響下，會(huì)引起血脂水平升高，再加上膽酸水平過(guò)高，導(dǎo)致細(xì)胞膜被破壞，肝細(xì)胞出現(xiàn)損傷，會(huì)加重脂代謝異常。

本研究發(fā)現(xiàn)，早發(fā)型組重度妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)生率較晚發(fā)型組高，證實(shí)早發(fā)型患者發(fā)病時(shí)病情較晚發(fā)型重，故產(chǎn)前檢查發(fā)現(xiàn)早發(fā)型妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥后應(yīng)及時(shí)住院治療，密切監(jiān)測(cè)病情。另外，早發(fā)型組分娩孕周明顯短于晚發(fā)型組，Apgar評(píng)分明顯高于早發(fā)型組，這與Li等[8]報(bào)道一致。而早發(fā)型組新生兒體質(zhì)量明顯低于晚發(fā)型組，可能與孕周、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、早產(chǎn)等因素有關(guān)。同時(shí)，本研究中發(fā)現(xiàn)，早發(fā)型組剖宮產(chǎn)、新生兒窒息、羊水Ⅱ度以上污染、早產(chǎn)發(fā)生率均明顯高于晚發(fā)型組，證實(shí)與晚發(fā)型患者相比，早發(fā)型患者圍生兒結(jié)局更差，與Günaydin等[9]研究結(jié)論相似。

目前早發(fā)型妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者發(fā)生不良圍生兒結(jié)局的機(jī)制尚無(wú)確切定論，而本文中，兩組胎兒宮內(nèi)窘迫發(fā)生率并無(wú)明顯差別，可能存在兩方面的影響因素：一是臨床資料完整性受到一定影響，以羊水糞染為胎兒宮內(nèi)窘迫的唯一診斷依據(jù)，可能導(dǎo)致結(jié)論存在一定偏倚；二是所選取病例一經(jīng)診斷均接受有效治療，尤其是早發(fā)型患者，臨床醫(yī)生更為重視，其病情獲得有效控制，促使兩組胎兒宮內(nèi)窘迫發(fā)生率并無(wú)顯著區(qū)別。

綜上，早發(fā)型妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者病情較晚發(fā)型患者重，更易出現(xiàn)肝功能損傷及糖脂代謝異常，血清總膽汁酸、甘膽酸升高明顯，會(huì)影響圍產(chǎn)兒結(jié)局，臨床應(yīng)引起足夠重視。但本文由于樣本量偏小，結(jié)果可能存在一定偏倚，有待今后深入調(diào)查研究。