和重祥

摘要：原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）是一種以膽汁淤積為特點(diǎn)的慢性自身免疫性肝病，可發(fā)展至肝硬化甚至肝衰竭，早期診斷PBC十分重要。PBC患者多數(shù)合并自身免疫性相關(guān)肝外疾病，包括干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化癥、甲狀腺疾病等。本文總結(jié)了PBC相關(guān)抗體及相關(guān)肝外疾病的研究，幫助臨床醫(yī)生對(duì)PBC的診斷及治療。

關(guān)鍵詞：原發(fā)性膽汁性膽管炎;抗體;肝外疾病

中圖分類號(hào)：R575.7 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.12.016

文章編號(hào)：1006-1959（2019）12-0050-03

Abstract：Primary biliary cholangitis （PBC） is a chronic autoimmune liver disease characterized by cholestasis， which can progress to cirrhosis and even liver failure. It is important to diagnose PBC early. Most patients with PBC have autoimmune-related extrahepatic diseases， including Sjogren's syndrome， systemic sclerosis， and thyroid disease. This article summarizes the study of PBC-related antibodies and related extrahepatic diseases to help clinicians diagnose and treat PBC.

Key words：Primary biliary cholangitis;Antibody;Extrahepatic disease

原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis，PBC），舊稱原發(fā)性膽汁性肝硬化，是一種病理表現(xiàn)為免疫介導(dǎo)的膽道上皮細(xì)胞損傷、膽汁淤積和進(jìn)行性纖維化的自身免疫性肝病，最終發(fā)展為膽汁性肝硬化[1]。PBC被認(rèn)為是一種多因素疾病，是由遺傳因素和環(huán)境因素相互作用引起[2]，發(fā)病以中年女性多見，通常根據(jù)患者膽汁淤積的表現(xiàn)、血清抗線粒體抗體（AMA）陽(yáng)性做出診斷。近年來(lái)自身免疫性肝病的發(fā)生率呈明顯上升趨勢(shì)，雖然高達(dá)50%的患者在診斷時(shí)無(wú)癥狀，但當(dāng)出現(xiàn)癥狀時(shí)往往會(huì)對(duì)生活質(zhì)量和功能狀態(tài)產(chǎn)生重大影響，特征性癥狀包括瘙癢、疲勞和日益認(rèn)識(shí)到的輕度認(rèn)知障礙[3]，因此早期通過(guò)抗體檢測(cè)明確診斷極其重要?，F(xiàn)如今關(guān)于PBC合并其他自身免疫性疾病的問(wèn)題越來(lái)越引起關(guān)注。PBC患者至少有60%的機(jī)率出現(xiàn)自身免疫性肝外疾病，包括風(fēng)濕性、內(nèi)分泌性、皮膚性疾病等[4]。本文總結(jié)了PBC相關(guān)抗體及相關(guān)肝外疾病的研究，現(xiàn)綜述如下。

1 PBC相關(guān)抗體

1.1抗線粒體抗體（AMA） ?1987年，抗線粒體抗體識(shí)別線粒體自身抗原這一發(fā)現(xiàn)，標(biāo)志著PBC研究新時(shí)代的到來(lái)，對(duì)PBC的理解取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展[2]。高滴度血清AMA是PBC的敏感指標(biāo)，其識(shí)別的抗原主要是位于線粒體內(nèi)膜上的丙酮酸脫氫酶復(fù)合體E2亞單位（PDC-E2），PBC肝組織中也可見CD4+CD8+ PDC-E2特異性T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)[5]。超過(guò)90%的PBC患者AMA陽(yáng)性，AMA可分為M1～M9共9個(gè)亞型，其中AMA-M2對(duì)PBC特異性最高。當(dāng)AMA陽(yáng)性同時(shí)存在血清肝功能異常時(shí)，才能夠診斷PBC，有研究發(fā)現(xiàn)6例AMA陽(yáng)性但堿性磷酸酶正常的患者中，僅有1例會(huì)在5年內(nèi)出現(xiàn)PBC，應(yīng)對(duì)AMA陽(yáng)性但血清肝功能正常的患者進(jìn)行隨訪，每年對(duì)肝臟進(jìn)行生化等相關(guān)評(píng)估[6]。劉紅虹等[7]發(fā)現(xiàn)AMA-M2陽(yáng)性率在肝硬化期及非肝硬化期無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示AMA-M2可作為篩選指標(biāo)，但與病情進(jìn)展可能無(wú)直接相關(guān)性。曹季軍等[8]也提出，PBC患者中AMA-M2抗體與肝功能的變化無(wú)相關(guān)性。盡管在PBC患者機(jī)體中，AMA-M2是PBC的特異性抗體，但有10%的PBC患者AMA-M2陰性[9]，因此完善更多血清抗體和標(biāo)記物（如抗核抗體等）檢測(cè)，一方面可使患者避免肝穿刺有創(chuàng)檢查，另一方面能增加AMA陰性患者診斷PBC的敏感性。研究發(fā)現(xiàn)[10]，唾液中AMA-M2水平與血清AMA-M2水平呈正相關(guān)，血清學(xué)檢測(cè)有許多局限性，包括帶來(lái)不便、侵襲性和感染風(fēng)險(xiǎn)，唾液AMA-M2測(cè)試可能是一種更具成本效益且方便的診斷PBC的方法。

1.2抗核抗體（ANA） ?ANA是以細(xì)胞的核成分為靶抗原的自身抗體的總稱，它對(duì)多種自身免疫性疾病都具有診斷價(jià)值，其與風(fēng)濕性疾病的關(guān)聯(lián)尤為密切，在慢性活動(dòng)性肝炎中ANA也有一定的檢出率。董玉琳[11]研究發(fā)現(xiàn)，ANA在自身免疫性肝炎（AIH）和PBC的陽(yáng)性率分別為61.11%和64.28%。有研究[12]對(duì)322例PBC患者進(jìn)行抗體檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)抗核抗體陽(yáng)性率為87.0%。李沛然等[13]研究結(jié)果顯示，ANA陽(yáng)性的PBC患者多表現(xiàn)為中滴度（≥1∶320）的核膜型或者核點(diǎn)型，這兩種核型的ANA都可以被純化提取為相應(yīng)的特異性抗原：GP210（核膜型）、SP100（核點(diǎn)型）、PML（核點(diǎn)型）。黃程勇等[14]也發(fā)現(xiàn)PBC患者中ANA滴度以中高滴度為主，但核型以胞漿顆粒型和核顆型為主。有學(xué)者認(rèn)為[15]，ANA核膜型和核漿點(diǎn)型是PBC較特異核型，對(duì)PBC篩選起到輔助診斷作用，由此可見，ANA核型分析是自身免疫性疾病篩查的重要指標(biāo)。

目前國(guó)內(nèi)PBC發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，在無(wú)相關(guān)癥狀的隱匿期達(dá)到早期診斷尤為重要[16]?？笹P210、抗SP100是抗核抗體的亞組，其在PBC患者中的診斷價(jià)值已在許多研究中得到驗(yàn)證[17]。吳婷婷等[9]發(fā)現(xiàn)GP210的檢測(cè)可能會(huì)有助于AMA-M2陰性的患者的診斷，因?yàn)镚P210陽(yáng)性主要出現(xiàn)在AMA/AMA-M2陰性的PBC患者中。另有報(bào)道顯示，雖然GP210、SP100這些抗體的總體陽(yáng)性率在PBC患者中不高，但在AMA陰性的PBC患者中可達(dá)85%[18]。目前多個(gè)研究報(bào)道稱GP210陽(yáng)性的PBC患者有更嚴(yán)重的膽汁淤積表現(xiàn)和肝功能損害，預(yù)后不佳。李鳳惠等[19]報(bào)道抗GP210抗體陽(yáng)性患者預(yù)后較差，其研究提示抗GP210陽(yáng)性組Mayo評(píng)分高于陰性組，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)抗GP210陽(yáng)性組肝衰竭發(fā)生率高，在隨訪期間死于肝臟相關(guān)疾病的概率也較高。有研究報(bào)道稱抗SP100與反復(fù)泌尿系統(tǒng)感染高度相關(guān)[18]。

1.3其他抗體 ?王美云等[20]研究發(fā)現(xiàn)，109例抗著絲點(diǎn)抗體（ACA）陽(yáng)性患者中PBC占7例（6.42%）。王妙嬋等[21]研究報(bào)道，在AMA-M2陰性的PBC患者中ACA陽(yáng)性率高達(dá)80%，而ACA在所有PBC患者中的陽(yáng)性率為56.4%，表明ACA可作為AMA-M2陰性PBC患者的一個(gè)重要標(biāo)志。田輝[22]則認(rèn)為目前PBC患者ACA陽(yáng)性的臨床意義不明確，因?yàn)锳CA是限制型系統(tǒng)性硬化癥最特異的抗體（90%以上患者均可出現(xiàn)），尚不清楚ACA陽(yáng)性是表示限制型系統(tǒng)性硬化癥臨床前期的標(biāo)志物還是代表一種獨(dú)特的PBC亞型，亦或只是表明免疫失調(diào)的偶然現(xiàn)象。祁雙等[23]研究發(fā)現(xiàn)抗表達(dá)類泛素化修飾物（SUMO）抗體在PBC的診斷特異度高達(dá)99%，其靈敏度保持在86%，高特異度的抗SUMO抗體有望成為PBC診斷的一種新型抗體，這也提示SUMO在疾病中的表達(dá)研究初見成效。研究[24]認(rèn)為抗PML抗體與中國(guó)人群PBC疾病進(jìn)程的關(guān)系需進(jìn)一步研究，目前認(rèn)為抗PML抗體檢測(cè)對(duì)中國(guó)人群PBC早期診斷意義不大。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[5]，抗kelch樣12和抗己糖激酶1在AMA陰性PBC中的陽(yáng)性率分別為35%和22%，但該檢測(cè)尚未廣泛開展。

2 PBC相關(guān)肝外疾病

2.1干燥綜合征（SS） ?SS是以侵犯唾液腺和淚腺等外分泌腺的一種慢性系統(tǒng)性疾病[25]。PBC與SS都有以上皮細(xì)胞為炎癥靶點(diǎn)的特點(diǎn)。有研究對(duì)322例PBC患者進(jìn)行結(jié)締組織病檢查，發(fā)現(xiàn)150例患者患有一個(gè)或多個(gè)結(jié)締組織病，最常見為SS（121例）[12]。PBC患者中有26%～93%唾液腺活檢組織學(xué)特征符合SS，有47%～73%存在眼干、口干癥狀[26]。對(duì)于存在口干、眼干的患者需注意改變生活習(xí)慣和環(huán)境，使用唾液替代品、人工淚液等對(duì)癥處理。白曉莉等[27]研究發(fā)現(xiàn)，130例PBC合并SS的患者中，熊去氧膽酸（UDCA）聯(lián)合潑尼松龍治療的效果優(yōu)于單獨(dú)使用UDCA治療，聯(lián)合治療可改善患者的部分肝功能和免疫球蛋白指標(biāo)。

2.2系統(tǒng)性硬化癥（SSc） ?SSc是一種引起皮膚增厚和內(nèi)臟器官纖維化的慢性自身免疫性結(jié)締組織病[25]。近幾年國(guó)內(nèi)外關(guān)于PBC合并SSc的報(bào)道陸續(xù)出現(xiàn)。王曉東[28]研究發(fā)現(xiàn)9例PBC合并SSc患者，7例SSc的臨床癥狀或體征早于PBC的臨床表現(xiàn)，1例PBC診斷早于SSc，1例PBC和SSc幾乎同時(shí)發(fā)病，表明SSc的發(fā)病通常早于PBC。有研究報(bào)道80例PBC患者中，10例PBC患者滿足早期SSc診斷標(biāo)準(zhǔn)，5例患者確診SSc，同時(shí)發(fā)現(xiàn)PBC合并和不合并SSc的患者中，在轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶方面無(wú)差異[29]。

2.3其他風(fēng)濕性疾病 ?PBC患者中類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的患病率在1.8%～5.6%[4]。若PBC患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)癥狀，需結(jié)合患者關(guān)節(jié)病變特點(diǎn)及輔助檢查，以明確是PBC引起的關(guān)節(jié)病變還是RA，避免誤診[30]。PBC與系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的關(guān)系很少報(bào)道，在英國(guó)和日本文獻(xiàn)中僅發(fā)表了34例[4]。王立等[31]報(bào)道在322例PBC中，PBC合并SLE共12例，占全部PBC患者3.7%，均為女性患者。當(dāng)PBC合并其他自身免疫性疾病時(shí)，患者應(yīng)配合使用免疫抑制劑和腫瘤壞死因子拮抗劑進(jìn)行治療，例如甲氨蝶呤是RA治療的一線用藥。

2.4甲狀腺疾病 ?Floreani A等[32]對(duì)921例PBC患者隨訪觀察，共有150例（16.3%）患有甲狀腺疾病，其中94例（10.2%）為橋本氏甲狀腺炎，15例（1.6%）為Graves病，22例（2.4%）為多結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，7例（0.8%）為甲狀腺癌，此外還發(fā)現(xiàn)甲狀腺疾病的存在并不影響肝臟并發(fā)癥的發(fā)生率或PBC的自然病程。相關(guān)文獻(xiàn)也提出，自身免疫性甲狀腺疾病本身似乎并不顯著影響PBC的自然史[33]。2015年P(guān)BC診治共識(shí)中指出，約15%～25%的PBC患者合并有甲狀腺疾病，且通常在PBC起病前即可存在，建議在診斷PBC時(shí)均應(yīng)檢測(cè)甲狀腺功能并定期監(jiān)測(cè)[34]。

2.5皮膚病 ?結(jié)合現(xiàn)有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，雖然仍有部分學(xué)者堅(jiān)持PBC可能與白癜風(fēng)、銀屑病、扁平苔蘚、甚至罕見的褶皺處無(wú)菌性膿皰病相關(guān)，但目前缺乏任何皮膚病與PBC之間的明確關(guān)系[4，22]。

3總結(jié)

PBC是一種慢性自身免疫性肝病，最終將發(fā)展為肝硬化，隨著診斷技術(shù)及研究水平的提高，更多自身抗體譜的檢測(cè)應(yīng)用于臨床工作中，對(duì)于PBC診斷及預(yù)后有重要意義。目前本病在臨床上并不少見，且常合并其他自身免疫性疾病，臨床醫(yī)師應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的病史詢問(wèn)及體格檢查達(dá)到早期診斷及早期治療。

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收稿日期：2019-3-9;修回日期：2019-3-22

編輯/楊倩