李燕明　黃娜娜　何淑玲

[摘要] 目的 探討?zhàn)B陰舒肝膠囊聯(lián)合枸櫞酸氯米芬治療多囊卵巢綜合征（PCOS）伴不孕癥的效果。 方法 選取2016年2月～2018年2月中山市中醫(yī)院收治的PCOS伴不孕癥患者83例為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組（n = 41）和實(shí)驗(yàn)組（n = 42）。對(duì)照組給予枸櫞酸氯米芬治療，實(shí)驗(yàn)組給予養(yǎng)陰舒肝膠囊聯(lián)合枸櫞酸氯米芬治療。比較兩組患者治療后臨床療效、排卵、妊娠結(jié)局以及卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）發(fā)生率;比較兩組治療前后血清激素[雌二醇（E2）、促卵泡激素（FSH）、促黃體激素（LH）]水平;記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組臨床總有效率（76.19%）顯著高于對(duì)照組（46.34%）（P < 0.05）。治療后兩組患者E2、FSH水平明顯升高，且實(shí)驗(yàn)組高于對(duì)照組（P < 0.05）;治療后兩組患者LH水平明顯降低，且實(shí)驗(yàn)組低于對(duì)照組（P < 0.05）。實(shí)驗(yàn)組患者排卵率、妊娠率均顯著高于對(duì)照組（P < 0.05）;兩組患者OHSS發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 養(yǎng)陰舒肝膠囊聯(lián)合枸櫞酸氯米芬治療PCOS伴不孕癥患者，療效顯著，可改善患者血清激素水平，提高排卵率、妊娠率，且不增加不良反應(yīng)，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 養(yǎng)陰舒肝膠囊;枸櫞酸氯米芬;多囊卵巢綜合征;不孕癥;臨床研究

[中圖分類號(hào)] R711.75 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-7210（2019）05（b）-0071-04

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of Yangyin Shugan Capsules combined with Clomiphene Citrate in the treatment of polycystic ovary syndrome（PCOS） associated with infertility. Methods A total of 83 PCOS associated with infertility admitted in Zhongshan Hospital of Traditional Chinese Medicine from February 2016 to February 2018 were selected as the research subjects. Patients were divided into control group （n = 41） and experimental group （n = 42） according to the random number table method. The control group was treated with Clomiphene Citrate and the experimental group was treated with Yangyin Shugan Capsules combined with Clomiphene Citrate. The clinical efficacy， ovulation and pregnancy outcome and the incidence of ovarian hyperstimulation syndrome （OHSS） after treatment were compared between the two groups. The levels of serum hormone [estradiol （E2）， follicle stimulating hormone （FSH） and luteinizing hormone （LH） ] were compared between the two groups before and after treatment， and the adverse reaction of the two groups was recorded during treatment. Results The total effective rate of the experimental group （76.19%） was significantly higher than that of the control group （46.34%） （P < 0.05）. After treatment， levels of E2 and FSH in the two groups were significantly higher than before treatment， and the experimental group was significantly higher than those in the control group （P < 0.05）; the level of LH of the two groups decreased significantly， and the experimental group was lower than that of the control group （P < 0.05）. The ovulation rate and pregnancy rate of the experimental group were significantly higher than those of the control group （P < 0.05）. There was no significant difference in OHSS between the two groups （P > 0.05）， and there was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Yangyin Shugan Capsules combined with Clomiphene Citrate is effective in the treatment of PCOS associated with infertility. It can improve the level of serum hormone， increase ovulation rate and pregnancy rate， and do not increase adverse reaction. It has a certain clinical value.

[Key words] Yangyin Shugan Capsules; Clomiphene citrate; Polycystic Ovary Syndrome; Infertility; Clinical study

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡期婦女常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病[1]，其主要病理特征為高雄激素血癥、慢性無(wú)排卵以及胰島素抵抗，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)異常、多毛、痤瘡、肥胖、不孕以及卵巢多囊性改變等[2]。其中PCOS伴不孕癥給育齡期女性帶來(lái)極大的心理負(fù)擔(dān)，給患者生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。目前針對(duì)PCOS伴不孕癥的治療主要以西藥為主，一般通過(guò)口服枸櫞酸氯米芬等促進(jìn)排卵藥物，并采用相關(guān)激素刺激雌二醇（E2）、黃體酮等分泌，促進(jìn)卵泡發(fā)育。然而長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐顯示，西藥在應(yīng)用過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生一定的不良反應(yīng)，且PCOS伴不孕癥是一個(gè)長(zhǎng)期的治療過(guò)程，故而西藥治療尚存在一定的局限性[3]。近年來(lái)，隨著中西醫(yī)結(jié)合治療理念的廣泛深入，已為PCOS伴不孕癥的治療提供了新方向。養(yǎng)陰舒肝膠囊是廣東省名中醫(yī)王小云教授經(jīng)30年臨床實(shí)踐總結(jié)而成的經(jīng)驗(yàn)方，王小云教授認(rèn)為情志因素是女性患有PCOS伴不孕癥的重要病因之一，長(zhǎng)期的情志變化影響腎-天癸-沖任-胞宮軸等功能，而腎陰不足，精虧致使無(wú)法化血，故治療當(dāng)以養(yǎng)肝腎、疏氣血二者同用[4]?，F(xiàn)臨床有關(guān)養(yǎng)陰舒肝膠囊聯(lián)合枸櫞酸氯米芬治療PCOS伴不孕癥的相關(guān)報(bào)道較為少見(jiàn)，因此，本研究通過(guò)探討上述聯(lián)合治療對(duì)PCOS伴不孕癥的影響，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年2月～2018年2月中山市中醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）收治的PCOS伴不孕癥患者83例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》[5]：月經(jīng)量少甚至閉經(jīng)、多毛、不孕、痤瘡、陰道干澀疼痛、頭疼、心煩、乳房脹痛等，西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)《中華婦產(chǎn)科學(xué)》[6]：稀發(fā)排卵或無(wú)排卵、高雄激素血癥以及卵巢多囊性改變。②男方精液檢查正常者。③年齡18～35歲，符合生育要求者。④近3個(gè)月內(nèi)未使用激素治療者。⑤患者及其家屬知情本研究并簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有惡性腫瘤疾病者;②伴有甲狀腺病變者;③經(jīng)檢查證實(shí)為免疫性因素、輸卵管性因素以及子宮發(fā)育不良所致的不孕者;④既往有卵巢手術(shù)史者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組（n = 41）和實(shí)驗(yàn)組（n = 42），兩組一般資料比較差異統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)意義（P > 0.05），見(jiàn)表1。本次研究已獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者在月經(jīng)第5天后開(kāi)始給予口服枸櫞酸氯米芬片（華潤(rùn)雙鶴藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20150813，規(guī)格：50 mg）治療，50 mg/次，1次/d，若患者月經(jīng)不調(diào)，則從陰道出血第5天開(kāi)始服藥。實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合養(yǎng)陰舒肝膠囊（中山市中醫(yī)院自制藥物，生產(chǎn)批號(hào)：20151003，規(guī)格：0.5 g/粒）口服，月經(jīng)第5天后開(kāi)始服藥，3袋/次，3次/d。兩組患者均維持治療3個(gè)月經(jīng)周期。在此期間，兩組患者均由醫(yī)生適時(shí)指導(dǎo)夫妻生活，治療過(guò)程中月經(jīng)未按時(shí)來(lái)潮，則檢查尿人絨毛膜促性腺激素（HCG），若為陰性則排除妊娠情況，給予黃體酮膠丸0.2 g/d，持續(xù)服用1周撤退性出血;若HCG檢查為陽(yáng)性則妊娠成功，即停止治療。

1.3 觀察指標(biāo)

①于患者治療前、治療后月經(jīng)或撤退性出血第2天采集空腹靜脈血3 mL，以離心半徑10 cm，2800 r/min離心7 min，取上清液，置于-20℃冰箱中待測(cè)。采用放射性免疫法檢測(cè)患者E2、促卵泡激素（FSH）、促黃體激素（LH）水平，試劑盒來(lái)源于南京建成生物科技有限公司，嚴(yán)格遵守試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。②記錄兩組患者排卵率、妊娠率以及卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）發(fā)生率，其中妊娠率采用膠體金法查尿HCG呈陽(yáng)性即妊娠成功，排卵率、OHSS則定期B超監(jiān)測(cè)。③記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

治療3個(gè)月經(jīng)期后（治療后）根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》標(biāo)準(zhǔn)制定[5]，將療效分為治愈、顯效、有效、無(wú)效，具體如下：治愈：治療后月經(jīng)經(jīng)期、月經(jīng)周期、月經(jīng)量恢復(fù)正常;顯效：治療后月經(jīng)經(jīng)期、月經(jīng)周期、月經(jīng)量基本恢復(fù)正常;有效：治療后月經(jīng)經(jīng)期、月經(jīng)周期、月經(jīng)量有所改善;無(wú)效：治療后月經(jīng)經(jīng)期、月經(jīng)周期、月經(jīng)量無(wú)變化甚至加重?？傆行?治愈+顯效+有效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床總有效率比較

實(shí)驗(yàn)組臨床總有效率為76.19%，顯著高于對(duì)照組患者的46.34%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者治療前后血清激素水平比較

治療前，兩組患者E2、FSH以及LH水平比較，差異比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后兩組患者E2、FSH水平明顯升高，且實(shí)驗(yàn)組高于對(duì)照組（P < 0.05）;LH水平明顯降低，且實(shí)驗(yàn)組低于對(duì)照組（P < 0.05）。見(jiàn)表3。

2.3 兩組患者排卵、妊娠結(jié)局比較

實(shí)驗(yàn)組患者排卵率、妊娠率均顯著高于對(duì)照組（P < 0.05）;兩組患者OHSS發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表4。

2.4 兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

對(duì)照組患者治療過(guò)程中發(fā)生5例不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐1例，腹脹2例，胃痛1例，視力模糊1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.20%（5/41）;實(shí)驗(yàn)組患者治療過(guò)程中發(fā)生4例不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐2例，胃痛2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.52%（4/42）;兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.153，P = 0.696）。

3 討論

不孕不育是一項(xiàng)危害人類身心健康的疾病，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全世界約有20%的育齡期婦女患有不孕不育癥[7]。其中PCOS伴不孕癥是導(dǎo)致育齡期婦女不孕的常見(jiàn)內(nèi)分泌疾病，占6%～10%[8]。PCOS伴不孕癥的主要原因是慢性無(wú)排卵，目前國(guó)際上針對(duì)該類疾病通常采用西醫(yī)治療，然而由于PCOS伴不孕癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，且具有高異質(zhì)性癥候群等特點(diǎn)，西醫(yī)治療并未取得較好的預(yù)期效果[9]。目前，有研究表明PCOS伴不孕癥患者對(duì)枸櫞酸氯米芬等促排卵藥物敏感性較差，同時(shí)存在妊娠率低以及流產(chǎn)率高等特點(diǎn)[10]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為PCOS伴不孕癥屬于月經(jīng)后期、不孕、閉經(jīng)等范疇，育齡期女性在家庭和社會(huì)中擔(dān)當(dāng)著重要角色，精神以及生活壓力巨大，導(dǎo)致機(jī)體長(zhǎng)期處于“陰血不足”狀態(tài)，血虛致肝失養(yǎng)，呈現(xiàn)郁悶不舒等病理特點(diǎn)[11-12]。鑒于此，本研究通過(guò)探討?zhàn)B陰舒肝膠囊與枸櫞酸氯米芬聯(lián)合治療效果，以期為臨床治療提供參考。

本次研究發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組臨床總有效率顯著高于對(duì)照組。提示養(yǎng)陰舒肝膠囊聯(lián)合枸櫞酸氯米芬治療PCOS伴不孕癥可進(jìn)一步提高臨床療效，分析其原因，枸櫞酸氯米芬為臨床常用的促排卵藥物，對(duì)人體兼有雌激素興奮劑和拮抗劑的雙重作用，然而枸櫞酸氯米芬同時(shí)具有高排卵率和低妊娠率等特點(diǎn)，難以達(dá)到預(yù)期治療效果[13]。而養(yǎng)陰舒肝膠囊主要的有效成分為白芍、柴胡、郁金，其中柴胡為傘形科多年生草本植物柴胡的全草或根，味苦、辛，具有疏肝解郁之功效，白芍為毛茛科多年生草本植物芍藥的根，味酸、苦、甘，具有養(yǎng)血柔肝、平肝潛陽(yáng)、斂陰收汗之功效，郁金味辛、寒、苦，具有活血解郁之功效。諸藥合用，產(chǎn)生協(xié)同作用，共奏補(bǔ)氣活血、疏肝解郁之功效[14]。E2、FSH以及LH是女性常見(jiàn)的性激素，E2由卵巢細(xì)胞分泌，可調(diào)控FSH、LH的正常分泌，PCOS伴不孕癥患者E2分泌紊亂，導(dǎo)致體內(nèi)LH刺激卵巢卵泡膜細(xì)胞合成過(guò)量的雄激素，而FSH的缺乏則使得卵泡顆粒細(xì)胞將雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的作用降低，卵巢雄激素合成過(guò)多，最終導(dǎo)致卵泡成熟障礙，因此，臨床常通過(guò)檢測(cè)上述指標(biāo)以評(píng)估女性內(nèi)分泌功能[15]。本次研究還發(fā)現(xiàn)兩組患者治療后血清激素E2、FSH、LH水平明顯改善，且實(shí)驗(yàn)組改善效果更佳。分析其原因，這可能是因?yàn)镻COS伴不孕癥患者卵巢功能衰退，早期以陰血物質(zhì)虧虛為主，而養(yǎng)陰舒肝膠囊從肝論治，以養(yǎng)肝腎陰為首，其次疏肝解郁，有效改善機(jī)體卵巢功能，即增加卵巢指數(shù)、卵巢質(zhì)量，減少閉鎖卵泡數(shù)目，最終調(diào)節(jié)血清性激素水平[16]。另實(shí)驗(yàn)組患者排卵率、妊娠率均顯著高于對(duì)照組，提示上述藥物聯(lián)合治療可顯著改善患者排卵率、妊娠率，這主要是由于PCOS伴不孕癥患者是以腎陰虛為主，兼腎陽(yáng)不足，只有腎氣盛，腎陰陽(yáng)平衡，天癸才能分泌，沖任二脈才能通盛，經(jīng)血注入胞宮方成月經(jīng)，胞宮才能孕育胚胎[17-18]。中醫(yī)認(rèn)為肝腎同源，肝藏血，可主疏泄、升發(fā)，具有排泄月經(jīng)功能，在月經(jīng)的調(diào)節(jié)過(guò)程中發(fā)揮重要作用。因女子以肝為先天，陰性凝結(jié)，養(yǎng)陰舒肝膠囊的立方著重于養(yǎng)與疏，可疏肝血、養(yǎng)肝體，與調(diào)經(jīng)、先調(diào)肝的治療方法吻合，進(jìn)而提高排卵率及妊娠率[19]。而兩組患者OHSS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。這可能是與本次研究納入病例數(shù)過(guò)少有關(guān)，結(jié)果恐存在一定的偏倚，后續(xù)研究將增大樣本量，以尋求更為準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。提示養(yǎng)陰舒肝膠囊聯(lián)合枸櫞酸氯米芬治療不會(huì)增加不良反應(yīng)，安全性較高，這可能是由于養(yǎng)陰舒肝膠囊為中藥成方制劑，對(duì)人體毒副作用較小[20]。

綜上所述，養(yǎng)陰舒肝膠囊聯(lián)合枸櫞酸氯米芬治療PCOS伴不孕癥患者，療效確切，在改善患者血清激素水平、排卵率、妊娠率等方面均有積極作用，且不增加不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用價(jià)值較高。

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（收稿日期：2018-10-16 ?本文編輯：任 ? 念）