殷美琦 凌菁 陸而立 徐書杭 劉超 黃菲

1南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科(殷美琦、凌菁、陸而立、黃菲) 215000; 2南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科(徐書杭、劉超) 210028

嚴(yán)重低血糖為內(nèi)分泌科的急癥，胰島素瘤是其病因之一。大多數(shù)胰島素瘤為良性，僅有10%為惡性[1]。蘇州市中醫(yī)醫(yī)院最近診治了1例伴肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移的惡性胰島素瘤患者，該患者接受了肝臟穿刺及手術(shù)治療最終明確了病理診斷，現(xiàn)報道如下。

1 病例介紹

患者32歲，女性，2018年1月7日因清晨5時左右突感頭暈，意識模糊，呼之可應(yīng)，對答不切題，口齒欠清，右側(cè)肢體動搖無法自制，無口吐涎沫，家屬給予口服蜂蜜，癥狀好轉(zhuǎn)不明顯，出現(xiàn)惡心、嘔吐一次，遂至蘇州市中醫(yī)醫(yī)院急診就診。急診查隨機(jī)血糖2.9 mmol/L，靜推葡萄糖后癥狀好轉(zhuǎn)，頭顱CT未見明顯異常。追問病史，近半個月每日清晨3時至5時有汗出濕衣、心慌等癥狀，曾于2017年12月28日至當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)醫(yī)院就診，查空腹血糖2.44 mmol/L。故為進(jìn)一步查明低血糖原因收住入院。入院時，患者無明顯不適，進(jìn)食正常，近半年體重增加2.5 kg。既往史、個人史均無特殊，無特殊用藥史?；橛罚哼m齡婚配，目前產(chǎn)后9個月，已停哺乳，配偶體健。生育史：2-0-0-2。家族史：患者母親患有“糖尿病”，否認(rèn)其他家族性遺傳性疾病。入院查體：體溫36.6℃，脈搏88次/min，血壓120/86 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神志清楚，步入病房，對答切題，皮膚黏膜無黃染，無色素沉著，甲狀腺無腫大，心率88次/min，律齊，腹軟，無壓痛反跳痛，肝脾肋下未及，神經(jīng)系統(tǒng)檢查陰性。

入院后，監(jiān)測患者末梢血糖。1月9日凌晨3時測得患者指尖血糖1.8 mmol/L，立即抽取靜脈血測定血漿葡萄糖，結(jié)果為1.76 mmol/L，同步查胰島素水平為40.18 μU/ml，胰島素釋放指數(shù)為1.27(正常參考值<0.3)，提示內(nèi)源性胰島素分泌增多引起的低血糖[2]。多次監(jiān)測血糖(圖1)，提示血糖較低，故給予靜脈滴注葡萄糖及靜脈注射高糖以預(yù)防低血糖的發(fā)生。同時，完善了其他實(shí)驗(yàn)室檢查：血促腎上腺皮質(zhì)激素8時、16時、0時分別為29.70、34.50、37.40 ng/L(參考范圍7.20～63.30，下同)，血皮質(zhì)醇8時、16時、0時分別為392.60、295.70、363.80 nmol/L(7～10時：171～536 nmol/L，16～20時：64～327 nmol/L)；生長激素：1.056 μg/L(0.010～3.607)；促甲狀腺激素1.2 mIU/L(0.27～4.20)，F(xiàn)T32.91 ng/L(2.00～4.40)，F(xiàn)T40.93 ng/dl(0.93～1.70)；卵泡刺激素6.49 IU/L，黃體生成素10.54 IU/L，血清催乳素2.04 ng/ml，睪酮81.56 ng/dl，雌二醇279.79 pg/ml；尿常規(guī)：葡萄糖2+，尿蛋白±，pH5.5，比重1.017，酮體-；糖化血紅蛋白4.6%(3.8%～6.0%)；抗胰島素抗體陰性；腫瘤指標(biāo)未見顯著異常；肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶106.2 U/L(5～40)，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶45.1 U/L(5～40)，γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶64.9 U/L(5～55)，余未見異常；腎功能：尿素3.04 mmol/L(2.86～8.20)，肌酐43.8 μmol/L(35～104)；電解質(zhì)：血清碳酸氫鹽24.0 mmol/L(19～29)，血鉀、鈉、氯、鈣、磷未見異常；血常規(guī)正常。

進(jìn)一步完善影像學(xué)檢查?；颊呷朐呵靶夭緾T未見異常(2017年12月28日)。2018年1月9日行腹部CT平掃+增強(qiáng)：肝臟多發(fā)低密度灶，考慮為轉(zhuǎn)移瘤，胰尾部占位灶(長約25 mm)，考慮為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可能(圖2A)。2018年1月10日查肝、膽、胰、脾、腎、輸尿管彩色超聲：肝臟多發(fā)實(shí)質(zhì)性占位灶(轉(zhuǎn)移腫瘤可能)，余未見異常。結(jié)合臨床特點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)室檢查，排除垂體前葉功能減退癥、腎上腺皮質(zhì)功能不全、孤立性生長激素缺乏及甲狀腺功能異常等，考慮胰島素瘤。

為明確胰腺占位及肝臟多發(fā)病灶性質(zhì)，2018年1月18日患者從蘇州市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科出院至復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院住院。1月23日在超聲引導(dǎo)下行肝穿刺活檢，病理提示：(肝穿刺)轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(G2)，可見約5個核分裂相(鏡下穿刺腫瘤組織約10個HPF)，結(jié)合病史及免疫組化結(jié)果，符合胰腺來源。免疫組化：突觸素(+)，嗜鉻素蛋白A(+)，CD56(+)，肝細(xì)胞(-)，精氨酸酶-1(-)，甲胎蛋白(-)，磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(-)，CD34(血管+)，Ki-67(20%陽性)，細(xì)胞角蛋白7(+)，細(xì)胞角蛋白19(+)，糖類抗原199(-)，肝細(xì)胞核因子1β(+)，胰島因子1(+)，Nk同源異形盒基因家族-6(+)，胰腺十二指腸同源盒-1(+)，尾型同源盒基因-2(+)，甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1(-)，胃泌素(-)，生長抑素(-)，胰高血糖素(-)，P.P(+)，血管活性腸肽(-)，胰島素(部分+)，生長抑素受體2(+)，生長抑素受體5(+)。2018年1月25日在中山醫(yī)院行胰腺體尾、脾臟切除及淋巴結(jié)清掃手術(shù)。術(shù)后巨檢：胰腺體尾切除標(biāo)本，胰腺大小3.5 cm×3.5 cm×2 cm，已剖開，胰腺切緣大小2.5 cm×1 cm，距胰腺切緣1 cm，緊貼胰腺被膜見一灰白色腫塊，大小約1.6 cm×1.5 cm×1.3 cm，質(zhì)硬，界欠清；脾臟大小11 cm×6.5 cm×3 cm，切面紅褐色質(zhì)軟；另送11 p組淋巴結(jié)。病理提示：(胰腺體尾+脾臟)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(G2)，可見核分裂相(2～5個/10HPF)；胰腺切緣未見腫瘤累及；檢出脾門淋巴結(jié)1枚，未見腫瘤轉(zhuǎn)移(0/1)；送檢11p組淋巴結(jié)1枚，未見腫瘤轉(zhuǎn)移(0/1)。免疫組化：突觸素(+)，嗜鉻素蛋白A(+)，CD56(+)，Ki-67(5%陽性)，生長抑素受體2(+)，生長抑素受體5(+)，α-地中海貧血/精神發(fā)育遲滯綜合征X染色體相關(guān)基因(+)，死亡結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白(+)，胰島素(+)，血管活性腸肽(-)，P.P(弱+)，胃泌素(-)，生長抑素(-)，胰高血糖素(-)，第10號染色體缺失的磷酸酶張力蛋白同源物(+)，P53(-)，廣譜細(xì)胞角蛋白(+)，上皮膜抗原(部分弱+)。最終，該患者診斷為：惡性胰島素瘤伴肝轉(zhuǎn)移。

術(shù)后，患者仍有低血糖發(fā)作，但次數(shù)較術(shù)前減少，考慮肝臟多發(fā)腫塊分泌過多的胰島素，導(dǎo)致低血糖發(fā)生。術(shù)后第8天，患者接受了首次肝臟介入治療，治療后最低血糖可維持在2～3 mmol/L，1個月后再次行介入治療，此后血糖穩(wěn)定，未再發(fā)生低血糖。目前平均1～2個月行肝臟介入治療1次。5月21日蘇州市中醫(yī)醫(yī)院復(fù)查腹部CT平掃+增強(qiáng)提示胰脾術(shù)后，肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移介入術(shù)后，轉(zhuǎn)移灶明顯減少(圖2B)。

2 討論

該患者以意識模糊入院，具有典型的Whipple三聯(lián)癥，診斷符合低血糖診斷，入院后除了預(yù)防低血糖反復(fù)發(fā)作，重點(diǎn)要明確低血糖病因?；颊咴谘?.76 mmol/L時，同步血胰島素40.18 μU/ml，提示有不適當(dāng)?shù)囊葝u素分泌[1]。該患者凌晨3時出現(xiàn)低血糖，符合空腹低血糖。常見的內(nèi)源性胰島素分泌過多導(dǎo)致低血糖的原因包括[3]：糖尿病患者口服磺脲類藥物、胰島素自身免疫綜合征、非胰島素瘤所致的胰源性低血糖綜合征或胰島細(xì)胞增生癥以及胰島素瘤。本例中患者既往無糖尿病、胰腺炎病史，此次入院查糖化血紅蛋白正常，也未接受磺脲類藥物治療。實(shí)驗(yàn)室檢測未見胰島素相關(guān)抗體升高，不符合胰島素自身免疫綜合征。影像學(xué)檢查提示胰腺、肝臟占位，進(jìn)一步活檢，最終診斷為胰島素瘤。胰島素瘤以良性多見，但本例患者肝臟穿刺和胰腺腫塊切除后的病理和免疫組化均提示為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，均能產(chǎn)生胰島素，故是較為少見的伴肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移的惡性胰島素瘤。

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(PNET)是一類起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤。胰島素瘤是最常見的功能PNET，估計每年發(fā)病率為0.1/10萬～0.3/10萬[4]。其中僅有10%伴有轉(zhuǎn)移，為惡性胰島素瘤。50歲左右是發(fā)病高峰年齡段，女性發(fā)病率略高于男性。大約5%～8%的胰島素瘤與多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤1型有關(guān)[1,5-7]。

胰島素瘤的病因尚不清楚。一項(xiàng)來自國內(nèi)的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，居住在農(nóng)村地區(qū)、有胰腺內(nèi)分泌腫瘤家族史和其他癌癥家族史者，罹患胰島素瘤的風(fēng)險增加[8]。國際癌癥基因組聯(lián)盟發(fā)布的PNET基因組圖譜顯示，多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤1型、Von Hippel-Lindau綜合征、結(jié)節(jié)性硬化癥基因1和2的失活、磷脂酰肌醇3-激酶/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白通路的過度激活以及端粒酶α-地中海貧血/精神發(fā)育遲滯綜合征X染色體相關(guān)基因/死亡結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白的失活與PNET發(fā)生有關(guān)，但未特別指出何者與胰島素瘤相關(guān)性更大[9]。

胰島素瘤的診斷主要是基于臨床表現(xiàn)、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)定位[1,6,10]。患者除了存在典型的低血糖癥狀外，還會有陽性的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，如空腹低血糖<3.05 mmol/L時胰島素水平升高>3.0 mcIU/mL(通常>6.0 mcIU/mL，排除外源性胰島素干擾)或計算胰島素釋放指數(shù)≥0.3或胰島素原水平≥5.0 pmol/L、C肽濃度≥0.6 ng/ml。影像學(xué)定位一般采用薄層多期增強(qiáng)CT和超聲內(nèi)鏡，聯(lián)合或不聯(lián)合MRI，除非以上檢查不成功，才進(jìn)行侵入性檢查，包括向特定的胰腺動脈注射鈣劑并測量右或左肝靜脈的胰島素水平來定位。目前，生長抑素受體顯像的定位作用已經(jīng)減弱，因?yàn)橐葝u素瘤的生長抑素受體密度很低。SRS僅在考慮奧曲肽或蘭瑞肽治療時使用。本例患者有典型的低血糖癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)空腹血糖1.76 mmol/L時，同步血胰島素40.18 μU/ml，在排除垂體前葉功能減退、腎上腺皮質(zhì)功能不全、孤立性生長激素缺乏及甲狀腺功能異常等疾病之后，考慮胰島素瘤。腹部CT增強(qiáng)明確定位于胰腺及肝臟，因此沒有進(jìn)行超聲內(nèi)鏡及MRI等檢查，更沒有進(jìn)行選擇性動脈鈣刺激肝靜脈采血這種侵入性檢查，而是直接接受了肝臟穿刺活檢，肝穿刺病理提示轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，來源于胰腺。胰島素瘤作為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其分期參照美國癌癥聯(lián)合委員會胰腺外分泌腫瘤的TNM(腫瘤、淋巴結(jié)和轉(zhuǎn)移)分期標(biāo)準(zhǔn)[11]。本患者結(jié)合術(shù)后結(jié)果，仍考慮原發(fā)于胰腺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤伴肝臟轉(zhuǎn)移，臨床分期Ⅳ期，為惡性的胰島素瘤。

手術(shù)切除病灶是胰島素瘤主要的治療手段[1,6,12]。通過腹腔鏡或開腹進(jìn)行治愈性手術(shù)是治療的最佳選擇，由于90%的胰島素瘤為良性，因此多采用腹腔鏡手術(shù)治療；但如果懷疑腫瘤是惡性的，應(yīng)該直接選擇開腹手術(shù)，因?yàn)閷τ跊]有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤也需要進(jìn)行淋巴結(jié)清掃。術(shù)中超聲檢查可以幫助確定腫瘤大小以及腫瘤與周圍解剖結(jié)構(gòu)的關(guān)系。肝臟是胰島素瘤最常見的轉(zhuǎn)移部位，如果可以，也建議切除所有可以看到的肝臟轉(zhuǎn)移灶，這樣有助于緩解癥狀，改善長期生存。如果無法切除，則可以考慮明膠海綿栓塞或經(jīng)動脈化療栓塞、運(yùn)用放射微球放射治療栓塞、射頻消融、冷凍消融、經(jīng)皮酒精消融等介入方法[1]。對于原發(fā)灶已切除，不伴肝外轉(zhuǎn)移，但有肝臟彌漫性轉(zhuǎn)移的惡性胰島素瘤患者，肝臟移植可以作為一種治療手段，但需考慮到目前肝臟來源短缺，同時應(yīng)評估潛在臨床獲益[13]。另外，還可以選擇使用鏈脲佐菌素、阿霉素、5-氟尿嘧啶、氯脲霉素、達(dá)卡巴嗪、替莫唑胺等進(jìn)行全身化學(xué)治療[1]。本例患者胰腺的原發(fā)腫瘤經(jīng)手術(shù)完全切除，但因?yàn)楦闻K左、右葉均有彌漫性多發(fā)轉(zhuǎn)移，無法完全切除，而肝臟移植費(fèi)用昂貴、器官短缺，因此術(shù)后接受了肝臟介入栓塞治療，低血糖癥狀完全消除，血糖恢復(fù)正常，擁有了良好的生活質(zhì)量，目前也未接受全身化學(xué)治療。但對于胰島素瘤患者，圍手術(shù)期或術(shù)后經(jīng)多種治療仍持續(xù)低血糖時，可考慮給予口服藥物控制危及生命的低血糖，常用的藥物包括二氮嗪、生長抑素類似物如蘭瑞肽、奧曲肽，mTOR抑制劑依維莫司以及糖皮質(zhì)激素等[14]。但值得注意的是，本患者由于脾臟已經(jīng)切除喪失了免疫功能，故如有持續(xù)低血糖發(fā)作，不適合使用糖皮質(zhì)激素。未來，抗CD90單克隆抗體通過直接靶向胰島素瘤細(xì)胞或靶向胰島素瘤微環(huán)境可能成為一種潛在的新型輔助治療方式[15]。

惡性胰島素瘤的預(yù)后差。在巴西進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，惡性胰島素瘤患者的5年生存率為16%，而良性胰島素瘤患者的5年生存率為100%[16]。目前認(rèn)為，預(yù)測PNET良、惡性最有意義的因素包括腫瘤大小、增殖活性、血管侵犯、周圍或基質(zhì)浸潤和腫瘤壞死[17-18]。有研究顯示，腫瘤蛋白D52在惡性胰島素瘤中的表達(dá)較良性胰島素瘤低，可能是新的判斷預(yù)后的標(biāo)志物[19]。本例患者有肝臟彌漫性轉(zhuǎn)移，確診惡性胰島素瘤，推測5年生存率低，筆者將繼續(xù)隨訪其疾病治療及進(jìn)展情況。