陳茉 徐書杭 劉超

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院(江蘇省中醫(yī)藥研究院)內(nèi)分泌科 210028

甲狀腺微小癌指直徑≤1 cm的甲狀腺惡性腫瘤，其病理類型涉及多種甲狀腺癌，包括甲狀腺微小乳頭狀癌(PTMC)、濾泡狀癌、髓樣癌等[1-2]?？紤]到濾泡狀癌術(shù)前診斷難度較大，髓樣癌幾乎以手術(shù)為主，故目前談及甲狀腺微小癌的管理均以PTMC為主。來自美國的研究表明，1974至2013年不同大小甲狀腺乳頭狀癌患病率均有增加，但PTMC增加最快[3]。Leboulleux等[4]總結(jié)PTMC的相關(guān)研究文獻發(fā)現(xiàn)，其復(fù)發(fā)率和死亡率均較低，分別為0.9%～4.2%、0～0.3%。盡管大多數(shù)情況下手術(shù)依然是原發(fā)性甲狀腺癌的首選方法，但已有部分研究表明，包括PTMC在內(nèi)的低危甲狀腺乳頭狀癌可采取不立即手術(shù)而定期監(jiān)測的觀察策略。熱消融是近年來快速發(fā)展起來的一項新技術(shù)，可通過影像學(xué)引導(dǎo)，將消融針導(dǎo)入良性或惡性病灶內(nèi)，產(chǎn)生高熱，從而殺死組織細胞，達到部分或完全消融病灶的目的。早期的研究中，一般均將該技術(shù)用于無法手術(shù)或復(fù)發(fā)的甲狀腺癌，這也得到了美國甲狀腺學(xué)會指南的推薦[5]。但近幾年來已有不少研究表明，熱消融在PTMC的一線治療中具有一定的臨床價值，可能為PTMC患者提供一種新的治療選擇。筆者在將熱消融用于治療良性甲狀腺結(jié)節(jié)外，探索了對部分PTMC患者進行熱消融治療，故在此結(jié)合自身實踐，談一談熱消融技術(shù)用于PTMC治療的經(jīng)驗和困惑。

1 PTMC的熱消融治療適應(yīng)證

目前，國際上尚無官方學(xué)會和指南推薦熱消融作為PTMC的一線治療。2017年韓國甲狀腺放射學(xué)會推出的甲狀腺射頻消融指南提到，將射頻消融用于原發(fā)性甲狀腺癌的數(shù)據(jù)較少，而且術(shù)后的隨訪策略仍有爭議[6]。國際上也已發(fā)表了一些關(guān)于熱消融治療初發(fā)PTMC的臨床研究，其中絕大多數(shù)來自中國。在這些研究中，PTMC行熱消融的納入標(biāo)準(zhǔn)主要包括：(1)經(jīng)穿刺病理證實為PTC，且為單個不大于10 mm的病灶。(2)結(jié)節(jié)無周圍組織及腺外侵犯，淋巴結(jié)無頸部或遠處轉(zhuǎn)移。(3)患者客觀不能接受手術(shù)或主觀拒絕手術(shù)。

2018年，中國抗癌協(xié)會甲狀腺癌專業(yè)委員會在2015年浙江省專家共識的基礎(chǔ)上發(fā)布了《甲狀腺良性結(jié)節(jié)、微小癌及頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)熱消融治療專家共識》，明確提出熱消融治療甲狀腺微小癌的適應(yīng)證和禁忌證[7]。適應(yīng)證需同時滿足以下8條：(1)非病理學(xué)高危亞型。(2)建議選擇腫瘤直徑≤5 mm(對腫瘤四周均未緊貼包膜者可放寬至直徑≤1 cm)，且結(jié)節(jié)距離內(nèi)側(cè)后包膜>2 mm。(3)無甲狀腺被膜受侵且無周圍組織侵犯。(4)癌灶不位于峽部。(5)無甲狀腺癌家族史。(6)無青少年或兒童時期頸部放射暴露史。(7)無淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移證。(8)患者經(jīng)醫(yī)護人員充分告知后仍拒絕外科手術(shù)，也拒絕密切隨訪的。若滿足以下任意一項，則為熱消融的禁忌證，包括：(1)頸部或遠處發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移。(2)癌灶短期內(nèi)進行性增大(6個月內(nèi)增大超過3 mm)。(3)病理學(xué)高危亞型(高細胞亞型、柱狀細胞亞型、彌漫硬化型、實體/島狀型、嗜酸細胞亞型)。(4)對側(cè)聲帶功能障礙。(5)嚴(yán)重凝血功能障礙。(6)重要臟器功能不全。這一標(biāo)準(zhǔn)至少為PTMC的消融治療做出一定程度的規(guī)范指導(dǎo)，因為設(shè)定一個合理的熱消融指證，才是PTMC行熱消融治療的關(guān)鍵。

2 PTMC熱消融治療的技術(shù)要點

從技術(shù)上來說，PTMC與良性甲狀腺結(jié)節(jié)的熱消融操作存在差異(表1)。對于良性結(jié)節(jié)，保證大部分結(jié)節(jié)組織和血流被消融阻斷，避免碳化，并對貼近氣管等重要器官、液體隔離效果不佳的結(jié)節(jié)組織給予一定程度的保留，即可達到治療目的(圖1A，封3)。筆者研究表明，微波消融對良性甲狀腺結(jié)節(jié)具有良好的治療效果，術(shù)后12個月的體積縮小率中位線為86.67%；如果以結(jié)節(jié)體積縮小大于50%以上作為治療成功標(biāo)準(zhǔn)，治療成功率可達100%[8]。而對于PTMC而言，技術(shù)核心是建立合理的消融區(qū)，保證所有可見和潛在的癌組織盡量被徹底消融，故而通常在PTMC邊界外適當(dāng)消融部分區(qū)域，以求癌灶根治(圖1B，封3)，同時又要注意避免周圍組織損傷。因此，PTMC選擇熱消融時，其病灶邊緣應(yīng)與甲狀腺被膜(尤其是背側(cè)被膜)保持一定距離，至少3～5 mm為宜。故而超聲橫斷面上最大直徑≤5 mm的PTMC可能相對更具備消融治療的條件，而橫斷面最大直徑接近10 mm、貼近氣管、食管、背側(cè)被膜或者峽部的PTMC就要慎重評估治療的可行性。此外，將熱消融作為惡性腫瘤的首選治療方法，必然要排除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移灶，且最好避免對高危的乳頭狀癌亞型進行消融。

表1 良性甲狀腺結(jié)節(jié)與低危甲狀腺微小乳頭狀癌熱消融的差異

2 熱消融治療PTMC的臨床實踐

目前，見諸于文獻用于治療PTMC的熱消融技術(shù)包括激光、射頻和微波消融，例數(shù)較多的報道均來自中國。

較早的探索來自于意大利學(xué)者。2011年，意大利Papini等[9]對1例81歲、合并肝硬化失代償期、腎功能衰竭、乳腺癌放射治療術(shù)后的PTMC患者進行超聲引導(dǎo)下激光消融，24個月后結(jié)節(jié)由最初的8 mm變?yōu)? mm，再次細針穿刺細胞學(xué)檢查后未見癌細胞。兩年后，意大利Valcavi等[10]經(jīng)過充分知情溝通，對3例診斷為PTMC的患者進行全身麻醉后激光消融，并立即行甲狀腺全切手術(shù)，術(shù)后病理證實腫瘤組織已被破壞和碳化，活性完全消失，但其中1例患者存在1個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。此后，由中國學(xué)者開展了病例數(shù)較多的臨床研究。Zhou等[11]回顧性分析30例經(jīng)細針穿刺細胞學(xué)檢查診斷為PTMC患者接受超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮激光消融的效果，其中29例患者局部麻醉下單次完成治療，另1例患者在激光消融術(shù)后行超聲造影接受二次消融。隨訪24個月后發(fā)現(xiàn)，10例患者消融灶消失，20例患者仍有疤痕樣病灶，未發(fā)現(xiàn)經(jīng)消融病灶再生長、復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移。2018年，上海瑞金醫(yī)院報道了64例PTMC患者接受激光消融，術(shù)后12個月行細針穿刺細胞學(xué)檢查未見任何惡性細胞，但有1例患者在術(shù)后30個月隨訪時發(fā)現(xiàn)有可疑淋巴結(jié)，進而接受了甲狀腺全切術(shù)和頸中央?yún)^(qū)及側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃[12]。

相比激光消融，射頻和微波消融的特點是“移動消融”，操作更加靈活和簡便。2015年，解放軍總醫(yī)院對92例患者的98個PTMC病灶進行射頻消融，隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，術(shù)后結(jié)節(jié)體積明顯縮小，且未出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[13]。韓國Asan醫(yī)院Kim等[14]和Jeong等[15]分別對各6例PTMC進行射頻消融，平均觀察48.5和19.3個月后，發(fā)現(xiàn)病灶體積明顯變小，且未見任何轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。另有3項來自國內(nèi)的研究探索微波消融用于PTMC的治療，分別對21例、15例、46例、185例患者共290余PTMC癌灶進行了微波消融治療，觀察了11～42個月不等，均未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)與殘留[16-19]。與手術(shù)相比，微波消融的平均住院時間、費用、平均失血、手術(shù)切口愈合時間都更少[17]。

由于PTMC體積較小，其消融范圍一般小于良性甲狀腺結(jié)節(jié)，故而不良反應(yīng)的發(fā)生率低于后者。在上述報道和研究中，患者術(shù)后均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅有部分患者在術(shù)后發(fā)生疼痛、腫脹感等，1～2周后均已緩解。盡管目前沒有比較激光、射頻和微波消融這3種技術(shù)對PTMC治療效果和安全性的研究，但總體來看，由于術(shù)中消融針的操作較為靈活，且避免固定消融所致的碳化，有利于熱量傳播，擴大消融區(qū)域，射頻和微波消融可能比激光消融更適用于PTMC。

3 困惑與展望

由于醫(yī)療條件的改善和診斷技術(shù)的進步，甲狀腺癌已成為最為常見的內(nèi)分泌腫瘤，尤其是PTMC。作為發(fā)展不久的新技術(shù)，研究數(shù)據(jù)如此有限，而面對的患者人群可能數(shù)量巨大，故PTMC的臨床應(yīng)用仍面臨許多困惑和挑戰(zhàn)。

首先，PTMC行熱消融治療的適應(yīng)證仍未有最佳共識。中國抗癌協(xié)會甲狀腺癌專業(yè)委員會是國內(nèi)唯一針對PTMC發(fā)布相關(guān)專家共識的學(xué)術(shù)機構(gòu)，對比其推薦的熱消融和積極監(jiān)控適應(yīng)證[7,20](表2)，可以發(fā)現(xiàn)，熱消融的適應(yīng)證是在積極監(jiān)控適應(yīng)證的基礎(chǔ)上，增加了對腫瘤四周均未緊貼包膜者可放寬至直徑≤1 cm、腫瘤病灶與內(nèi)側(cè)后被膜的距離>2 mm、癌灶不位于峽部、患者拒絕密切觀察等要求。事實上，不少臨床研究中納入的指征較之明顯寬松，且臨床療效和安全性較好，如何評價該適應(yīng)證仍有待商榷，這有可能影響該技術(shù)的臨床應(yīng)用和恰當(dāng)評價。

表2 低危PTMC接受積極觀察和熱消融治療適應(yīng)證的對比

其次，消融術(shù)前區(qū)分PTMC進展風(fēng)險的必要性和可行性仍值得思考。PTMC的定義僅根據(jù)癌灶體積，并不能區(qū)分其是惰性癌還是進展型甲狀腺癌的早期表現(xiàn)。PTMC的大小、位置僅是熱消融治療技術(shù)的可行性，但并非PTMC接受熱消融治療的可行性。換言之，盡管癌灶大小和位置都符合熱消融治療的指征，但不同進展風(fēng)險的PTMC在接受熱消融治療是否存在差異，即臨床醫(yī)師應(yīng)思考是否有必要區(qū)分其進展相關(guān)高危因素。

同時，如何來評價PTMC是否為惰性或進展型，難度依然很大。PTMC的積極觀察是建立在對其自然病程的觀察基礎(chǔ)上。近期韓國和日本研究團隊對PTMC的積極觀察研究都表明，年齡小于40歲、起始血清促甲狀腺激素水平較高是積極觀察中PTMC進展的重要危險因素[21-22]。如果采用熱消融治療，這些危險因素是否值得考慮？如果考慮這些因素，仍然采取熱消融治療，是否有助于提前消融病灶、預(yù)防疾病進展，還是更應(yīng)該轉(zhuǎn)為積極手術(shù)？另外，目前尚無有效的分子標(biāo)志物來準(zhǔn)確評估PTMC的腫瘤生物學(xué)特性，即使諸多研究表明BRAF和TERT啟動子突變可能與PTC相關(guān)復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險可能相關(guān)，但迄今仍無足夠證據(jù)表明二者與PTMC的進展顯著相關(guān)[23]。

再次，超聲仍然難以識別早期的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。熱消融治療PTMC的重要指征是無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但在2018年美國甲狀腺癌學(xué)會年度會議上，中國學(xué)者發(fā)布的迄今為止規(guī)模最大的中國中高危分化型甲狀腺癌的真實世界研究的結(jié)果顯示，甲狀腺癌中99%為乳頭狀癌，而總的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可達82.3%。面對如此多的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，超聲診斷中央?yún)^(qū)和頸側(cè)區(qū)異常淋巴結(jié)的敏感性僅為25%～60%、70%～95%，聯(lián)合頸部CT后可將診斷敏感性提高15%[24]。但仍無法令人足夠滿意，制約了熱消融在PTMC領(lǐng)域的應(yīng)用。

第四，消融術(shù)后的隨訪和管理仍缺乏最佳共識。不同研究對術(shù)后的管理存在差異，比如隨訪的周期和監(jiān)測方法。由于針對癌灶的消融首要應(yīng)確保癌細胞被徹底消融，過度消融后容易引起局部組織碳化，故不少患者在術(shù)后超聲隨訪中可見原病灶處有低回聲區(qū)。此類研究中，不少患者術(shù)后僅采用超聲隨訪，而這顯然并不足以明確區(qū)分碳化還是癌灶殘留，但活檢尤其細針穿刺亦不足以準(zhǔn)確評估。有部分研究在消融術(shù)后進行促甲狀腺激素抑制治療[16]。其臨床價值和安全性如何，仍有待于進一步評估。

最后，熱消融治療PTMC有可能增加手術(shù)難度。盡管上述研究中部分患者在術(shù)后隨訪中轉(zhuǎn)為手術(shù)治療，并未發(fā)現(xiàn)PTMC消融后顯著增加手術(shù)難度。筆者曾遇到1例在基層醫(yī)院因雙側(cè)甲狀腺PTMC而3次反復(fù)行微波消融治療病例，患者頸部甲狀腺與頸前肌肉顯著黏連。國內(nèi)亦有學(xué)者報道1例甲狀腺雙側(cè)PTMC患者接受射頻術(shù)后存在病灶殘留且有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，同時發(fā)現(xiàn)消融后病灶與周圍組織黏連[25]。因此，仍應(yīng)十分警惕此類不良事件的發(fā)生。

總之，結(jié)合目前現(xiàn)有的臨床報道和研究來看，熱消融治療低危PTMC具有一定的療效和安全性，有望成為部分低危PTMC患者一線治療的新選擇。但如何把握適應(yīng)證、如何準(zhǔn)確評估PTMC的高危風(fēng)險及生物學(xué)行為、術(shù)后如何進行合理的管理和評估，仍存在相當(dāng)大的挑戰(zhàn)。關(guān)注熱消融技術(shù)用于PTMC治療的臨床醫(yī)師，不僅應(yīng)克服技術(shù)難點、提高技術(shù)水平，更應(yīng)深諳甲狀腺結(jié)節(jié)規(guī)范化診治的流程及其精髓，合理看待熱消融技術(shù)在甲狀腺結(jié)節(jié)治療中的位置，時刻以為患者為中心，為患者制定最合理的診治策略。