趙楠 許杰 李曉晨 穆標(biāo) 常寶成

國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)激素與發(fā)育重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(天津醫(yī)科大學(xué))，天津市代謝性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院&天津市內(nèi)分泌研究所 300134

2型糖尿病(T2DM)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)及肥胖的患病率逐年上升[1]。NAFLD是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)，其特征是肝細(xì)胞脂肪變性。

人體成分分布的改變，尤其是脂肪組織增多與非脂肪肝組織的相對(duì)減少，如肌少癥，可導(dǎo)致多種疾病狀況，如糖耐量減低、胰島素抵抗、高脂血癥、冠心病等。生物電阻抗分析法利用人體內(nèi)脂肪組織、非脂肪組織、細(xì)胞內(nèi)外水分等不同成分的導(dǎo)電性差異，測(cè)定人體成分含量[2]。以其操作簡(jiǎn)便、安全、無(wú)痛、經(jīng)濟(jì)的特點(diǎn)得到廣泛的研究和應(yīng)用，可準(zhǔn)確地將指標(biāo)量化[3]。已有文獻(xiàn)證實(shí)，生物電阻抗分析法與雙能X線及MRI掃描測(cè)得的內(nèi)臟脂肪面積具有較強(qiáng)的相關(guān)性[4]。雖然此項(xiàng)檢查廣泛用于正常以及肥胖人群，在特殊人群應(yīng)用的研究卻比較有限。本研究創(chuàng)新性的運(yùn)用生物電阻抗分析法對(duì)T2DM伴NAFLD患者進(jìn)行人體成分分析，了解其與T2DM非NAFLD患者人體成分含量、構(gòu)成比特點(diǎn)、生化指標(biāo)及胰島功能的差異，并通過內(nèi)臟脂肪面積進(jìn)一步劃分為腹型肥胖組與非腹型肥胖組，探討脂肪肝與腹型肥胖對(duì)T2DM患者胰島功能的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年1月—2019年1月在天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院住院治療的T2DM患者，排除標(biāo)準(zhǔn)：酒精性(每日飲酒量男>40 g、女>20 g)、病毒性、藥物性、自身免疫性肝炎患者；嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、甲狀腺功能異常等患者。最終納入患者519例，其中男性304例，女性215例，平均年齡(53.52±11.08)歲，糖尿病病程(9.01±6.65)年。根據(jù)有無(wú)脂肪肝以及是否合并腹型肥胖分為4組，組1：T2DM+NAFLD伴腹型肥胖組242例，組2：T2DM+NAFLD無(wú)腹型肥胖組59例，組3：T2DM無(wú)NAFLD伴腹型肥胖組101例，組4：T2DM無(wú)NAFLD無(wú)腹型肥胖組117例。所有患者均采用口服降糖藥物或胰島素治療。T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)1999年WHO制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)；NAFLD的超聲診斷及病因判斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性脂肪肝病學(xué)組2010年修訂的酒精性肝病和NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.2 研究方法 (1)所有患者行腹部超聲檢查，詢問病史、家族史及個(gè)人史。禁食、水12 h，于次日清晨測(cè)量身高、體重、腰臀圍。抽取靜脈血檢測(cè)血常規(guī)、糖化血紅蛋白、血脂、肝功能、腎功能、凝血功能、C反應(yīng)蛋白，用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定空腹及口服75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)后30 min、60 min、120 min、180 min血糖、胰島素分泌及C肽分泌水平；用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估-胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)評(píng)價(jià)胰島素抵抗，以穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估-β細(xì)胞功能指數(shù)反映基礎(chǔ)胰島素的分泌。計(jì)算胰島素敏感性指數(shù)(ISI)；計(jì)算葡萄糖、胰島素、C肽曲線下面積[AUC=0.5×(空腹值+180 min值)+60 min值+120 min值]。(2)采用生物電阻抗分析法測(cè)定人體成分，儀器品牌Jawon。受試者宜空腹，測(cè)試前停止劇烈活動(dòng)，穿著輕便服裝，脫掉鞋襪，雙腳踩在足形電極上，握住手柄1～2 min完成測(cè)試。測(cè)試結(jié)果包括體重、體重指數(shù)、腰臀比、脂肪百分比、內(nèi)臟脂肪面積、內(nèi)臟脂肪含量、腹部皮下脂肪含量、骨骼肌含量、蛋白質(zhì)含量、礦物質(zhì)含量。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及人體成分分布特征指標(biāo)比較 4組患者間病程、年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；組1人體成分指標(biāo)礦物質(zhì)含量、蛋白質(zhì)含量、身體總水分、體重指數(shù)大于組4(P均<0.05)；組1～組4脂肪百分比組間逐漸下降(P<0.05)；組2骨骼肌含量高于組1(P<0.05)，見表1。

表1 4組患者一般資料、人體成分分布特征指標(biāo)比較

2.2 臨床生物化學(xué)指標(biāo)比較 組1～組4白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白、總蛋白、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、估算的腎小球?yàn)V過率、血尿酸、甘油三酯、低密度脂蛋白-膽固醇、極低密度脂蛋白-膽固醇(VLDL-C)、血紅蛋白呈下降趨勢(shì)，高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)呈上升趨勢(shì)，其中組1與組4差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其余指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，或組間無(wú)規(guī)律變化趨勢(shì)，見表2。

表2 4組患者臨床生物化學(xué)指標(biāo)比較中位數(shù)(四分位數(shù))]

2.3 胰島功能指標(biāo)比較 組1～組4胰島素分泌水平、C肽分泌水平(0 min、30 min、60 min、120 min、180 min)、HOMA-IR、HOMA-β、ISI、葡萄糖負(fù)荷后胰島素曲線下面積、C肽曲線下面積呈下降趨勢(shì)，其中組1與組4差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 4組患者胰島功能指標(biāo)比較中位數(shù)(四分位數(shù))]

2.4 相關(guān)分析 校正年齡、性別后，內(nèi)臟脂肪面積與體重指數(shù)、腰臀比、內(nèi)臟脂肪含量、皮下脂肪含量、基礎(chǔ)代謝量、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血尿酸呈正相關(guān)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)(P均<0.05)，見表4。

表4 內(nèi)臟脂肪面積及相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性

2.5 二元logistic回歸分析 內(nèi)臟脂肪含量、VLDL-C為T2DM患者NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表5。

表5 2型糖尿病患NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

3 討論

近幾年來(lái)有學(xué)者通過雙能X線、CT等定量測(cè)定內(nèi)臟脂肪面積來(lái)評(píng)價(jià)胰島功能，從而更準(zhǔn)確地研究腹型肥胖(又稱內(nèi)臟肥胖、中心性肥胖、向心性肥胖)與糖代謝、胰島素抵抗的關(guān)系[6]。本研究創(chuàng)新的將人體成分分析應(yīng)用在T2DM患者中，并將人體成分對(duì)胰島功能的影響進(jìn)行細(xì)化分析，提出T2DM+NAFLD伴腹型肥胖患者會(huì)出現(xiàn)明顯的胰島功能異常，罕見于其他研究。

T2DM+NAFLD患者的人體成分與非NAFLD有區(qū)別，特別是脂肪的量和分布[7]。當(dāng)成年男性脂肪百分比>25%，女性>30%時(shí)，即為肥胖[8]。本研究中T2DM+NAFLD組(組1+組2)比非NAFLD組(組3+組4)有較高的肥胖率(82.3%比31.6%，χ2=102.930，P<0.05),同時(shí)并不是所有脂肪肝患者都有肥胖，也并不是所有肥胖患者都發(fā)生脂肪肝[9]。

既往大量報(bào)道提出NAFLD患者的胰島素抵抗明顯，且胰島β細(xì)胞功能代償性升高，但并未將腹型肥胖同時(shí)導(dǎo)致的影響考慮其中[10-11]。因此筆者進(jìn)行了細(xì)化分組，創(chuàng)新性地將T2DM+NAFLD組及非NAFLD組根據(jù)內(nèi)臟脂肪面積的大小，即男性>100 cm2，女性>80 cm2，進(jìn)一步分為：T2DM+NAFLD伴腹型肥胖組(組1)、T2DM+NAFLD無(wú)腹型肥胖組(組2)，T2DM非脂肪肝腹型肥胖組(組3)，以及T2DM非脂肪肝非腹型肥胖組(組4)。

組1中242例患者伴有腹型肥胖，他們的脂肪不僅分布在肝臟，同時(shí)也分布于胰腺、闌尾等其他實(shí)質(zhì)臟器，以及大網(wǎng)膜與腸系膜。胰腺周圍的脂肪沉積可造成胰島素第一分泌時(shí)相延遲，產(chǎn)生胰島素抵抗。另有59例患者為非腹型肥胖。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，NAFLD中的非腹型肥胖者(組2)，骨骼肌含量超過與其年齡、體重和體重指數(shù)匹配的腹型肥胖者(組1)，提示加強(qiáng)體育鍛煉，增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)耐力，增加骨骼肌含量，有助于改善腹型肥胖[12]。有研究結(jié)果提示，內(nèi)臟脂肪增加伴有高胰島素血癥，與胰島素抵抗密切相關(guān)，并出現(xiàn)血壓、血脂、尿酸、脂肪酸、胰島素等多項(xiàng)代謝指標(biāo)異常[13]。本研究與此研究結(jié)果基本吻合。內(nèi)臟脂肪面積與胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用率密切相關(guān)[14]。內(nèi)臟脂肪的堆積可伴有高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥，伴或不伴有血糖升高，同時(shí)HDL-C降低，這與本研究得出的結(jié)論保持一致。

肥胖患者由于胰島素抵抗代償性高分泌胰島素，長(zhǎng)期胰島β細(xì)胞高分泌，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞衰竭，最終導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。既往有報(bào)道認(rèn)為，腹型肥胖在導(dǎo)致胰島素抵抗以及非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)中發(fā)揮重要作用[15]。Choe等[16]研究提示，腹型肥胖會(huì)增加T2DM患者胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)。用吸脂術(shù)祛除占體脂18%～19%的腹部皮下脂肪，并不明顯的改變各組織器官對(duì)胰島素的敏感性，亦不能改善內(nèi)臟脂肪堆積導(dǎo)致的代謝紊亂[17]。而行網(wǎng)膜切除術(shù)祛除占總體脂0.8%的大網(wǎng)膜脂肪，相比行可調(diào)節(jié)胃束帶手術(shù)的患者，可以明顯改善口服葡萄糖耐量，減輕胰島素抵抗[18]。以上兩種手術(shù)資料有利的說明了由內(nèi)臟脂肪堆積形成的腹型肥胖是胰島素抵抗的標(biāo)志。因此，腹型肥胖者的胰島素抵抗要比均勻性肥胖(又稱全身性肥胖、周圍性肥胖)者更為嚴(yán)重[19]。后者的脂肪主要沉積于臀部以及大腿等皮下組織；這與本研究得出的胰島功能結(jié)果相統(tǒng)一。

有研究提出，與內(nèi)臟脂肪相比，闌尾或腿部脂肪與胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)[20]。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，筆者得出T2DM單純脂肪肝(組2)及單純腹型肥胖無(wú)脂肪肝的患者(組3)其胰島功能較非脂肪肝非腹型肥胖組(組4)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，只有當(dāng)患者同時(shí)出現(xiàn)脂肪肝及腹型肥胖(組1)時(shí)才會(huì)出現(xiàn)胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能代償性增高(P<0.05)。因此糖尿病患者患有脂肪肝并不可怕，可增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)量，控制內(nèi)臟脂肪面積達(dá)標(biāo)，即可避免胰島功能損傷；單純腹型肥胖的患者亦可不必?fù)?dān)心，只要控制好脂代謝，避免出現(xiàn)肝臟脂肪變，即可收到良好的胰島功能指標(biāo)。

另有提示通過生物電阻抗法對(duì)成年一般人群進(jìn)行內(nèi)臟脂肪面積測(cè)量，結(jié)果顯示內(nèi)臟脂肪面積與糖尿病、高血壓病的發(fā)病率呈正相關(guān)，并與腰臀比、體重指數(shù)、空腹血糖、甘油三酯、血尿酸等代謝指標(biāo)呈正相關(guān)[21-22]。以上均與本研究的結(jié)果相似。本研究還發(fā)現(xiàn)HLD-C水平與內(nèi)臟脂肪面積呈負(fù)相關(guān)，推測(cè)HLD-C越高，NAFLD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)可能越低，與近年來(lái)的研究結(jié)果相似[23]。

徐蕓等[24]認(rèn)為，腹型肥胖是脂肪肝最重要的危險(xiǎn)因素之一，并且用內(nèi)臟脂肪面積來(lái)描述腹型肥胖是最佳的方法。內(nèi)臟脂肪蓄積有較高的代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)[25]。根據(jù)日本肥胖學(xué)會(huì)的研究顯示，內(nèi)臟脂肪面積達(dá)100 cm2時(shí)，合并健康損害的狀況約1.5倍多，冠心病患者中70%內(nèi)臟脂肪達(dá)100 cm2以上[26]。關(guān)于NAFLD的危險(xiǎn)因素，不同報(bào)道給出的結(jié)論不甚相同，究其原因可能與納入的研究樣本量大小以及相關(guān)因素不同有關(guān)，本研究得出T2DM+NAFLD的危險(xiǎn)因素為內(nèi)臟脂肪含量與VLDL-C，希望引起流行病學(xué)的關(guān)注，以便更明確NAFLD發(fā)病的危險(xiǎn)因素，提早預(yù)防，為今后的研究提供參考。

綜上所述，T2DM+NAFLD的特點(diǎn)是內(nèi)臟脂肪面積增加，治療疾病時(shí)應(yīng)控制血脂、減重，進(jìn)行科學(xué)的有氧運(yùn)動(dòng)及適量的阻抗運(yùn)動(dòng)，提高骨骼肌含量及運(yùn)動(dòng)耐力，選擇具有減重作用的降糖藥物。控制體重指數(shù)≤24 kg/m2，將腰圍保持或控制在男85 cm、女80 cm以下，是預(yù)防和控制T2DM的有效措施。生物電阻抗分析法測(cè)量的禁忌人群有：孕婦、兒童、心臟起搏器植入術(shù)后以及患有皮膚病損者[22]。其是簡(jiǎn)便、快捷、無(wú)創(chuàng)、安全、經(jīng)濟(jì)的操作方式，具有良好的敏感性及較高的應(yīng)用價(jià)值，建議在臨床中廣泛推廣。