李 昕 宋曉亭*

（同濟大學上海國際知識產(chǎn)權(quán)學院，上海200092）

生物增材制造（也稱為3D生物打印）是利用特制的生物“打印機”加工細胞、生長因子、生物相容性材料等活性材料，以修復、替代、重建人體病損組織或器官為目標的跨學科新型再生醫(yī)學工程技術(shù)。2010年8月，歐盟發(fā)布《歐盟2020：創(chuàng)新、可持續(xù)和包容性發(fā)展戰(zhàn)略》（Europe 2020：a Strategy for Smart，Sustainable and Inclusive Growth），認為3D生物打印會在未來給人類生活帶來巨大的變革［1］。2016年4月，美國陸軍發(fā)布《新興科技趨勢：2016—2045未來前沿科技概述》（Emerging Science and Technology Trends：2016—2045 A Synthesis of Leading Forecasts），將生物增材制造列為未來重點發(fā)展領(lǐng)域［2］。此外，2015年3月，中國工信部、發(fā)改委和財政部共同發(fā)布《國家增材制造產(chǎn)業(yè)發(fā)展推進計劃（2015—2016年）》；2015年 5月，國務(wù)院發(fā)布《中國制造2025》，明確提出要實現(xiàn)生物增材制造等新技術(shù)的突破和應(yīng)用；2016年11月29日，國務(wù)院印發(fā)《“十三五”國家戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃的通知》，明確要促進高端裝備與新材料產(chǎn)業(yè)突破發(fā)展，引領(lǐng)中國制造新跨越，其中的關(guān)鍵步驟就是“利用增材制造等新技術(shù)，加快組織器官修復和替代材料及植介入醫(yī)療器械產(chǎn)品創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)化”［3］?？梢?，中國已經(jīng)將生物增材制造作為產(chǎn)業(yè)變革的戰(zhàn)略技術(shù)，如何知己知彼搶占技術(shù)高地，增強中國在國際市場的競爭力，以及制定符合中國國情的生物增材制造產(chǎn)業(yè)發(fā)展策略顯得尤為重要。若要產(chǎn)業(yè)得以快速并正向發(fā)展，首先須得掌握生物增材制造方面的技術(shù)狀況，探索并洞悉技術(shù)發(fā)展歷程中的動態(tài)趨勢，在此基礎(chǔ)上提煉能夠服務(wù)于產(chǎn)業(yè)發(fā)展與政策制定的技術(shù)情報。

1 數(shù)據(jù)來源

選用Derwent Innovations Index專利數(shù)據(jù)庫，制定檢索式：3D bioprint*OR three dimensions bioprint*OR bio*print*OR bioprint*OR biological rapid prototyp*OR biological rapid prototyp*OR bio*additive manufactur*OR bio*digital fabrication OR bio*digital manufactur*。數(shù)據(jù)檢索時間：2018年5月23日。人工剔除檢索結(jié)果中的非相關(guān)雜質(zhì)，得到1020項專利族。考慮到專利申請公開的滯后性和各國對實用新型專利的制度不同，為保證分析結(jié)果的客觀性，將2016年以后數(shù)據(jù)和實用新型專利數(shù)據(jù)予以排除，最終將903項專利族、3057件專利數(shù)據(jù)作為分析對象。

2 全球生物增材制造專利總體情況

2.1 專利申請數(shù)量增勢迅猛

數(shù)據(jù)顯示，全球生物增材制造技術(shù)的專利申請量呈逐步增多趨勢，并呈現(xiàn)出兩個發(fā)展階段（圖1）。第一個為緩慢發(fā)展階段（1984—1997），專利申請總量非常少，平均每年全球申請不超過10件，申請人主要集中在美國及英國（最早是美國Bristol－Myers Squibb公司在1984年提出的申請），沒有形成比較明顯的專利族。第二個為波動發(fā)展階段（1998—2015），其中有四次較為明顯的波動 （1998—2002、2002—2006、2006—2010、2010—2015），分別在 2000、2005、2007、2013達到四個申請量峰值，并以2007年為最高。

2.2 技術(shù)發(fā)展?jié)u趨成熟

將各年專利發(fā)明人數(shù)與專利家族數(shù)在坐標中定位后得到圖2，1998年以前為技術(shù)起步期，1998年后技術(shù)發(fā)展進入螺旋漸進式，并持續(xù)至2011年。在螺旋發(fā)展期，專利技術(shù)經(jīng)歷了三次小規(guī)模的周期循環(huán)，顯示技術(shù)發(fā)展的孕育和突破過程。在2011年以后，周期循環(huán)變大，表明技術(shù)發(fā)展步伐加大，技術(shù)的成熟度也較前期明顯。

圖1 全球生物增材制造專利申請數(shù)量變化（1984—2015）Fig．1 The number of patent applications for bioadditive manufacturing worldwide（1984－2015）

2.3 歐美是主要的技術(shù)產(chǎn)出區(qū)域

3057件專利申請的產(chǎn)出國共有38個，主要來自北美、歐洲等地的發(fā)達國家，以及少數(shù)亞洲國家或地區(qū)（圖3a）。在構(gòu)成比例上，美國研發(fā)者的專利申請量占總量的近一半（47.46%），是生物增材制造技術(shù)的最大產(chǎn)出國；歐洲國家位居世界第二（20.61%），申請量大多排在全球前十位，其中以英國產(chǎn)出最多（占總量的7.49%）；亞洲國家中以中國產(chǎn)出最多（5.54%），居全球第三位，韓國僅次于中國（2.21%）。

圖2 生物增材制造專利技術(shù)生命周期圖Fig．2 Life cycle of bio-additive manufacturing patent technology

圖3 全球生物增材制造專利產(chǎn)出與布局國家／地區(qū)構(gòu)成圖Fig．3 Global patent output and layout country／region composition of bio-additive manufacture

共有45個國家或地區(qū)的專利主管部門受理了生物增材制造專利申請，主要受理國／地區(qū)為美、歐、中、日、韓等（圖3b）。專利布局地構(gòu)成比例為：美國22.32%（574件）、歐洲12.91%（332件）、中國 11.70%（301件）、日本 8.83%（227件）、澳大利亞8.01%（206件）、加拿大5.75%（148件）及韓國4.70%（121件）。

對比圖3a與圖3b可知，各國／地區(qū)的專利產(chǎn)出與布局的數(shù)量并不一致，歐美國家專利產(chǎn)出比例高于專利布局比例，是主要的專利技術(shù)產(chǎn)出國，包括美國、以色列、英國、德國、瑞典、瑞士及法國。美國提出的專利申請占全球總量的47.46%，但申請美國專利卻只有22.32%；以色列申請的專利數(shù)量占全球的3.32%，但申請本國專利的卻低于2%；同樣歐盟國家的專利產(chǎn)出占全球的20.61%，但全球在歐盟的專利申請只占到17.81%，尤其是幾個專利數(shù)量較少的歐洲國家，其域外布局率為100%，表明這些國家布局海外市場的戰(zhàn)略意識較為明顯。另外一些國家則相反，其專利產(chǎn)出比例低于布局比例，包括澳大利亞、加拿大、日本、及韓國，是生物增材制造專利被布局國，吸引美歐等國大量的專利技術(shù)在此布局。在中國的301件專利申請中，有136件來自歐美等海外國家（占45.20%），說明中國既是專利技術(shù)的產(chǎn)出國，同時也是重要的技術(shù)布局地。

3 各國／地區(qū)生物增材制造技術(shù)創(chuàng)新能力比較

運用能夠衡量專利潛在價值的一系列定性和定量指標，可以客觀地估算出不同國家或地區(qū)的技術(shù)創(chuàng)新能力［4］。本文所用指標組合由專利家族數(shù)、專利申請總量、具有國外布局的同族專利數(shù)、專利國外申請總量、在歐美日三局的授權(quán)量5組專利指標構(gòu)成，以便盡量做到綜合表征專利活動的質(zhì)量與數(shù)量。其中，專利家族數(shù)及專利申請總量表征專利活動的數(shù)量，二者的數(shù)量分別反映了各國的技術(shù)熱度以及對該技術(shù)領(lǐng)域?qū)＠庾R的高低（專利數(shù)量累積帶來的積聚效應(yīng)，很大程度能夠促進較高質(zhì)量強度專利甚至核心專利的出現(xiàn)）；國外布局的同族專利數(shù)、國外申請總量及三局授權(quán)量表征專利活動的質(zhì)量，共同反映了技術(shù)先進性、國際市場應(yīng)用前景及競爭防御意識（基于專利保護的地域性，專利要獲得他國保護必須提出國際申請，而專利的國際申請費時費力，授權(quán)后的專利維持也需要一大筆支出，通常如果不是因為專利具有極高的潛在價值，研發(fā)主體是不會考慮提出國際申請的，因此專利的國外申請數(shù)量與布局規(guī)模一定程度上代表著研發(fā)主體的專利質(zhì)量和創(chuàng)新能力）。

專利指標組合包含了5組不同評價因素下統(tǒng)計得到的原始值，每一組原始值都不足以單獨代表38個國家／地區(qū)各自的技術(shù)創(chuàng)新能力，通過建立基于變異系數(shù)的賦權(quán)模型得到各組指標的權(quán)重，可將不同量綱描述下的實際原始數(shù)值轉(zhuǎn)化成無量綱的評價值。具體過程為運用式（1）分別計算5組指標的變異系數(shù)Vi，再通過式（2）確定每組指標的權(quán)重Wi。式中，σi、分別表示各指標的標準差與平均值。將表1中得到的5個指標權(quán)重以及各國每組指標的實際值代入式（3）計算各國的綜合評價值Score并進行排序（表2）。

表1 五組組合指標的賦權(quán)模型Tab．1 The weighting model of five groups of combined indicators

表2 生物增材制造技術(shù)創(chuàng)新能力綜合評價排名前二十的國家或地區(qū)Tab．2 Top 20 countries or regions of bio-additive manufacturing technology innovation ability comprehensive evaluation

根據(jù)表2可以看出：

1）美國是該領(lǐng)域創(chuàng)新能力最強的國家，在各方面表現(xiàn)都比較優(yōu)異，體現(xiàn)出較強的科研實力，引領(lǐng)全球生物增材制造技術(shù)的創(chuàng)新發(fā)展趨勢。

2）歐洲在該領(lǐng)域的創(chuàng)新能力總體位居第二，英、德、以色列、瑞士、瑞典、法等十二個國家技術(shù)實力較為平均。

3）亞洲是該領(lǐng)域技術(shù)創(chuàng)新能力的后發(fā)潛力地區(qū)，雖然在該技術(shù)領(lǐng)域的專利起步較晚，但近年來發(fā)展迅猛，尤其是中國、韓國、日本、新加坡、印度、中國臺灣地區(qū)及菲律賓比較明顯，中國位列亞洲之首、全球第四。

4 關(guān)鍵技術(shù)組成及技術(shù)機會分析

技術(shù)機會分析（Technology Opportunities A-nalysis，TOA）是對某領(lǐng)域內(nèi)已有技術(shù)橫縱向的發(fā)展趨勢及相互關(guān)系進行挖掘，并推斷該領(lǐng)域可能出現(xiàn)的技術(shù)形態(tài)或技術(shù)發(fā)展點［5］。利用Citespace 5.0對3057件專利文獻進行文本挖掘［6］，通過共詞分析發(fā)現(xiàn)最受重視的關(guān)鍵技術(shù)類別和組成，再通過聚類分析梳理出技術(shù)發(fā)展隨時間而演變的規(guī)律，總結(jié)出各時間段的技術(shù)熱點，從而推測未來可能的技術(shù)機會。

4.1 關(guān)鍵技術(shù)呈基礎(chǔ)型與應(yīng)用型分化趨勢

利用Citespace將3057件專利數(shù)據(jù)中的Derwent手工代碼作為分析對象，將統(tǒng)計所得的數(shù)據(jù)放入技術(shù)類別共詞網(wǎng)絡(luò)中，每個節(jié)點代表一個技術(shù)類別，可得出全球生物增材制造領(lǐng)域?qū)＠夹g(shù)類別共現(xiàn)圖譜（圖4）。節(jié)點中心度（Centrality）顯示的圓環(huán)越厚越能夠發(fā)揮橋梁作用，詞頻（Frequency）節(jié)點越大則表示關(guān)注熱度越高，關(guān)鍵技術(shù)的節(jié)點處在“承上啟下”的位置，其詞頻會顯示出較高的熱度。

圖4 生物增材制造領(lǐng)域?qū)＠夹g(shù)類別共現(xiàn)圖譜Fig．4 Technological co-occurrence map of bio-additive manufacturing patent technology

由圖4分析梳理出的全球生物增材制造關(guān)鍵技術(shù)，從學科及技術(shù)范圍角度大致可分為基礎(chǔ)型技術(shù)和應(yīng)用型技術(shù)兩類（表3）?；A(chǔ)型技術(shù)主要是生物醫(yī)藥類的通用技術(shù)，如細胞培養(yǎng)及重組技術(shù)、生物工程技術(shù)、生物檢測類技術(shù)；應(yīng)用型技術(shù)主要是在生物醫(yī)學技術(shù)向組織工程及再生醫(yī)學技術(shù)的延展、融合與應(yīng)用，如假體、支架等新材料以及立體成型技術(shù)等。數(shù)據(jù)分析結(jié)果表明，已有技術(shù)主要集中在基礎(chǔ)型，但也顯示出基礎(chǔ)型技術(shù)正在逐步完善，并有朝向應(yīng)用型分化演變的趨勢。

表3 生物增材制造領(lǐng)域的關(guān)鍵技術(shù)Tab．3 Key technologies in the field of bioadditive manufacturing

4.2 分離控制裝置等方面將成為未來技術(shù)機會

運用Citespace軟件中“突現(xiàn)詞檢測”（burst detection）算法并進行聚類分析（若在某一特定時段內(nèi)關(guān)鍵詞突現(xiàn)值越高，則該領(lǐng)域是特定時期內(nèi)技術(shù)研究的熱點）。選擇時間區(qū)間為1984—2015年，按四年為一個時間段，提取每個時間段中排名前20位的數(shù)據(jù)，形成九個聚類（0～8），得出1996—2015年的生物增材制造專利技術(shù)的關(guān)鍵詞聚類圖譜（圖5），顯示了每個聚類中節(jié)點的時間分布和聚類間的相互演變及演變的發(fā)生時間。

從圖5可知，1996—2005年的節(jié)點分布較為密集，說明在此時間段內(nèi)技術(shù)研究涉及到生物增材制造的多個方面，尤其在生物分析物、生物相容性材料和生物相容性纖維等方面的技術(shù)研究比較集中。但是，2005年之后其聚類節(jié)點稀少，說明只有少數(shù)幾個技術(shù)類別仍然保持進一步的高度研究活動，主要集中在分離裝置等技術(shù)領(lǐng)域。

圖5 生物增材制造技術(shù)領(lǐng)域關(guān)鍵詞聚類圖譜Fig．5 Keyword clustering map in the field of bio-additive manufacturing technology

表4 各時間段內(nèi)生物增材制造技術(shù)的研究主題與研究熱點Tab．4 Research topics and hotspots of bio-additive manufacturing technology in each time period

進一步對同一時間段內(nèi)生物增材制造技術(shù)的聚類進行細分，統(tǒng)計出各個聚類中突現(xiàn)值最高的節(jié)點，得出各時間段的研究主題與潛在的研究熱點（表4）。結(jié)合圖5和表4的表征，我們可以發(fā)現(xiàn)，未來生物增材制造技術(shù)中，發(fā)展空間較大的技術(shù)領(lǐng)域主要為聚類3（分離裝置：A11-B16立體成型和A09-D03成模過程的控制設(shè)備、安全裝置）、聚類2（實際容積：B11-C11計算方法及設(shè)備和D09-C01E組織工程支架）、聚類4（生物相容性材料：B05-A01B堿金屬、堿土金屬及其化合物和B05-A03B其他過渡金屬及化合物）、聚類5（間充質(zhì)干細胞：D05-H14重組細胞和B04-F01細胞、微生物、轉(zhuǎn)化株、寄主、細胞系、組織）?？梢灶A(yù)測，這四類技術(shù)將決定未來生物增材制造技術(shù)的市場霸主地位，因而必定是各國研發(fā)機構(gòu)的必爭之地，也應(yīng)當是中國積極搶占的技術(shù)機會。

5 中國生物增材制造技術(shù)發(fā)展的策略建議

5.1 加強對基礎(chǔ)型技術(shù)的深度吸收和改進

統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，現(xiàn)有生物增材制造的基礎(chǔ)型專利主要為國外申請，多是在1997—2004年期間申請，如果按照專利有效期20年來計算，一些基礎(chǔ)型專利將在近幾年逐步到期。根據(jù)數(shù)據(jù)顯示，蛋白質(zhì)類基礎(chǔ)型專利（包括D05-H12A編碼序列和D05-H12E載體）截止2004年后沒有后續(xù)的研發(fā)活動，而在間充質(zhì)干細胞、限制性酶切、生物分析物等方面則不斷地有改良性技術(shù)出現(xiàn)，且主要是國外研發(fā)機構(gòu)的申請。

中國在生物增材制造專利的技術(shù)分布多以應(yīng)用型技術(shù)為主（圖6），如假體、移植物以及具體的打印成型技術(shù)與設(shè)備開發(fā)，而在制約生物增材制造產(chǎn)業(yè)發(fā)展的基礎(chǔ)型技術(shù)領(lǐng)域，如細胞、組織培養(yǎng)、生化檢測等方面則天然處于弱勢。中國目前的技術(shù)發(fā)展策略應(yīng)是通過利用政策引導，在充分吸收與改進基礎(chǔ)型專利技術(shù)的基礎(chǔ)上，再去盡可能地在應(yīng)用型專利技術(shù)這一彎道上進行超車，以便在取得生物增材制造技術(shù)新制高點的同時避免“緊跟潮流”表面現(xiàn)象；并有重點地在基礎(chǔ)型專利尤其是間充質(zhì)干細胞、限制性酶切、生物分析物和生物相容性材料等方面進行深度挖掘和技術(shù)改進研究，搶占應(yīng)用型專利技術(shù)的空檔期與空白點，為未來中國生物增材制造產(chǎn)業(yè)的國際競爭力夯實基礎(chǔ)。

圖6 中國生物增材制造專利的技術(shù)分布Fig．6 Technical distribution of patents for bio-additive manufacturing of China

5.2 有重點地進行海外專利布局

中國最早出現(xiàn)的生物增材制造專利技術(shù)是2002年天津大學申請的生物復合材料骨器件制造方法專利。到2010年以后，尤其是近幾年生物增材制造技術(shù)呈現(xiàn)爆發(fā)式的增長態(tài)勢，截止2015年12月底共申請170件專利，5年內(nèi)專利申請的年平均增長率為162.1%，在短短5年間中國已成為全球排名第三的專利產(chǎn)出大國（圖7a）。

然而，中國研發(fā)者申請的170件專利中，有165件僅在本國提出申請，域外專利布局只有5件，占總量的2.94%（圖7a）。相反，歐美等國已較早重視包括中國在內(nèi)的海外市場專利布局，外國研發(fā)者向中國提出的專利申請占中國專利申請總量的45.2%，其中美國67件、歐洲國家43件、其他國家26件（圖7b）?？梢?，雖然中國生物增材制造專利技術(shù)的申請量在快速增長，但專利的海外布局卻嚴重不足，必將阻礙中國未來生物增材制造產(chǎn)品的海外市場發(fā)展。因此中國應(yīng)當利用政策杠桿，引導本國專利權(quán)人加強對歐洲、北美、亞洲（日韓）市場的專利布局，在戰(zhàn)術(shù)上達到遏制國外競爭對手、搶占國外技術(shù)市場的目的。

圖7 中國生物增材制造專利產(chǎn)出趨勢與布局情況Fig．7 China's bio-additive manufacturing patent output trend and layout

5.3 制定相應(yīng)的市場產(chǎn)業(yè)政策與法律

生物增材制造技術(shù)的發(fā)展目標是將各類活細胞與具有生物相容性、生物可降解性的非細胞材料共同應(yīng)用于增材制造，生產(chǎn)出能夠修復、替換人體組織或器官的再生醫(yī)療制品。為推動生物增材制造產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，美國在2016年4月再次修訂《人類細胞、組織及與細胞組織有關(guān)的產(chǎn)品管理規(guī)定》，鼓勵細胞治療技術(shù)的發(fā)展［7］。歐洲與日本也制定了有關(guān)再生醫(yī)療的專門法律，如歐洲2007年11月頒布實行的《醫(yī)療先進產(chǎn)品技術(shù)療法法案》（Regulation（EC）No 1394／2007 on advanced therapy medicinal products and amending Directive 2001／83／EC and Regulation（EC）No 726／2004），為組織工程產(chǎn)品、體細胞治療產(chǎn)品和基因治療產(chǎn)品建立了生產(chǎn)、臨床試驗標準及審批制度；日本2014年頒布實行《再生醫(yī)療安全法》并修改《藥事法》，為再生醫(yī)療技術(shù)與產(chǎn)品制定了適應(yīng)其技術(shù)發(fā)展需求、管控風險、加快市場化進程的專門法律。

雖然中國有關(guān)部門在2015年陸續(xù)出臺了《關(guān)于印發(fā)干細胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導原則（試行）》、《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》。但是，還不能滿足生物增材制造產(chǎn)業(yè)發(fā)展的需要，對臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)、產(chǎn)品標準、專利創(chuàng)造性的審查標準等還沒有具體規(guī)定，不利于促進生物增材制造產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。中國應(yīng)當在對比國內(nèi)外專利技術(shù)的基礎(chǔ)上，根據(jù)研發(fā)企業(yè)的實際情況，借鑒歐美日等國的立法經(jīng)驗，盡快制定包括生物增材制造在內(nèi)的再生醫(yī)療專門法律規(guī)定。如在現(xiàn)行藥品管理法規(guī)下設(shè)立再生醫(yī)療產(chǎn)品類目，將再生醫(yī)療產(chǎn)品分為體細胞治療產(chǎn)品、組織工程化產(chǎn)品及組合物三類加以管理，以質(zhì)地均一程度、治療作用發(fā)揮方式作為分類判斷標準，將應(yīng)用于個體化疾病和損傷部位治療的生物增材制造產(chǎn)品納入再生醫(yī)療產(chǎn)品范疇，通過上述標準加以分類監(jiān)管。