乙肝病毒感染相關(guān)性肝癌的臨床特征及預(yù)后結(jié)局特點(diǎn)探討

馬燕　王育光　朱文通

【摘要】 目的：探討乙肝病毒（HBV）感染相關(guān)原發(fā)性肝癌的臨床特征及預(yù)后結(jié)局特點(diǎn)。方法：選取2008年1月-2017年1月本院收治的原發(fā)性肝癌患者429例，根據(jù)是否發(fā)生HBV感染將其分為HBV感染組324例與非HBV感染組105例?；颊呔扇?nèi)科保肝對(duì)癥治療，在此基礎(chǔ)上，HBV感染組均給予抗病毒治療，根據(jù)治療方法將其分為根治療法組171例與非根治療法組153例。比較HBV感染組與非HBV感染組的影像及生化特征，比較根治與非根治療法組治療前后的AFP、CA199、Child-Pugh評(píng)分，比較各組1年的生存率。結(jié)果：兩組腫瘤大小、數(shù)目、PVTT、Child-Pugh分級(jí)、AFP水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療12周后，根治療法組AFP、CA199、Child-Pugh評(píng)分均低于非根治療法組（P<0.05）;根治療法組1年生存率為78.95%，高于非根治療法組的69.93%（P<0.05）。結(jié)論：HBV感染相關(guān)的原發(fā)性肝癌患者影像及生化特征具有更快的進(jìn)展速度及更高AFP表達(dá)，臨床治療時(shí)應(yīng)注意針對(duì)HBV相關(guān)的原發(fā)性肝癌患者在抗乙肝病毒基礎(chǔ)上選擇根治的治療方法。

【關(guān)鍵詞】 HBV感染; 原發(fā)性肝癌; 臨床特征; 預(yù)后結(jié)局

【Abstract】 Objective：To investigate the clinical features and prognostic outcomes of hepatitis B virus（HBV）infection-related primary liver cance.Method：A total of 429 patients with primary liver cancer admitted to our hospital from January 2008 to January 2017 were selected.According to the occurrence of HBV infection，they were divided into 324 cases of HBV infection group and 105 cases of non-HBV infection group.All patients received symptomatic treatment of liver protection in internal medicine，on this basis，the HBV infection group were given antiviral treatment，according to the treatment methods，the HBV infection group were divided into 171 cases of root therapy group and 153 of non-root therapy group.The imaging and biochemical characteristics of HBV infection group and non-HBV infection group was compared，the AFP，CA199 and Child-Pugh scores before and after treatment of root and non-root therapy group were compared，the 1-year survival rate of each group was compared.Result：The tumor size and number，PVTT，Child-Pugh grade and AFP level in two groups were compared，the differences were statistically significant（P<0.05）.After 12 weeks of treatment，the scores of AFP，CA199 and Child-Pugh in root therapy group were lower than those of non-root therapy group（P<0.05）.The 1-year survival rate of root therapy group was 78.95%，which was higher than 69.93% of non-root therapy group（P<0.05）.Conclusion：The imaging and biochemical characteristics of patients with primary liver cancer associated with HBV infection have a faster progress speed and higher expression of AFP.In clinical treatment，should pay attention to the choice of radical treatment for patients with primary hepatocellular carcinoma associated with HBV on the basis of anti-hepatitis B virus.

【Key words】 HBV infection; Primary liver cancer; Clinical features; Prognostic outcome

First-authors address：Huiyang Hospital Affiliated to Southern Medical University，Huizhou 516211，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.01.011

原發(fā)性肝癌是我國(guó)發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，每年有11萬人死于肝癌，目前病死率在惡性腫瘤的排名為第2位[1-2]。相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示我國(guó)原發(fā)性肝癌患者中位年齡在40～50歲，并且男性患者居多，目前臨床尚未完全明確原發(fā)性肝癌的具體病因以及發(fā)病機(jī)制[3]，但大部分學(xué)者認(rèn)為原發(fā)性肝癌的發(fā)生與發(fā)展與肝炎病毒感染具有密切聯(lián)系，尤其是乙型肝炎病毒（HBV）的感染，目前已有研究發(fā)現(xiàn)HBV能夠通過多方面影響原發(fā)性肝癌的發(fā)生發(fā)展以及預(yù)后結(jié)局[4]。隨著近年來整體生活水平與衛(wèi)生條件的上升，我國(guó)HBV流行趨勢(shì)存在一定程度的下降，這直接導(dǎo)致非HBV感染原發(fā)性肝癌的構(gòu)成比上升，相較于HBV感染相關(guān)原發(fā)性肝癌，非HBV感染原發(fā)性肝癌在病理特征、生物學(xué)行為、預(yù)后等多方面可能存在一定差異[5-6]。本研究通過對(duì)2008年1月-2017年1月本院收治的429例原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行觀察，探討HBV感染與原發(fā)性肝癌的臨床特征，以及根治療法聯(lián)合抗病毒治療對(duì)HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌患者預(yù)后的影響。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年1月-2017年1月本院收治的429例原發(fā)性肝癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均對(duì)本研究?jī)?nèi)容與風(fēng)險(xiǎn)完全知情同意，已通過院倫理道德委員會(huì)審核;患者均滿足第八版《內(nèi)科學(xué)》原發(fā)性肝癌的三項(xiàng)中任一項(xiàng)（具有兩種典型影像學(xué)表現(xiàn);一項(xiàng)典型的影像學(xué)表現(xiàn)，AFP>400 ng/mL;肝臟活檢陽性）;HBV相關(guān)性原發(fā)性肝癌符合原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且經(jīng)乙肝五項(xiàng)、乙肝病毒定量等聯(lián)合檢測(cè)確診為HBV感染。排除標(biāo)準(zhǔn)：所有患者發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝癌前未進(jìn)行任何抗腫瘤治療;排除肝臟手術(shù)、肝移植病史;合并其他部位惡性腫瘤;繼發(fā)性肝癌;不能耐受手術(shù)或治療的患者;精神疾病;嚴(yán)重肝腎功能障礙患者。根據(jù)是否發(fā)生HBV感染將其分為HBV感染組324例與非HBV感染組105例。

1.2 方法

1.2.1 檢測(cè)方法 首先對(duì)所有患者進(jìn)行CT影像觀察以及生化指標(biāo)檢測(cè)，對(duì)比兩組患者的臨床特征。CT為GE公司生產(chǎn)的64排螺旋CT機(jī)，選擇碘海醇為造影劑[生產(chǎn)廠家：上海旭東海普藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20084037，劑型：注射劑，規(guī)格：100 mL︰30 g（I）]，劑量1.0～1.5 mL/kg，均進(jìn)行動(dòng)脈期（25 s）、靜脈期（60 s）、延遲期（180 s）三期掃描;患者均采用全自動(dòng)生化分析儀及相關(guān)的配套試劑分別進(jìn)行AFP、CA199檢測(cè)，并行Child-Pugh評(píng)估。

1.2.2 治療方法 患者均采取內(nèi)科保肝對(duì)癥治療，在此基礎(chǔ)上，HBV感染組均給予核苷（酸）在類似物長(zhǎng)期抗病毒治療，根據(jù)治療方法將其分為根治療法組171例與非根治療法組153例（根治療法定義肝移植、肝切除、局部消融術(shù)、化療栓塞及經(jīng)導(dǎo)管治療，其余治療手段為非根治療法），核苷（酸）在類似物抗病毒藥物選擇四種中任一種：拉米夫定（生產(chǎn)廠家：葛蘭素史克制藥蘇州有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030581，劑型：片劑，規(guī)格：0.1g/片）100 mg/次，1次/d;阿德福韋酯（生產(chǎn)廠家：葛蘭素史克制藥天津有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20050651，劑型：片劑，規(guī)格：10 mg/片）10 mg/次，1次/d;恩替卡韋（生產(chǎn)廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20052237，劑型：片劑，規(guī)格：0.5 mg/片）0.5 mg/次，1次/d;替比夫定（生產(chǎn)廠家：北京諾華制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20070028，劑型：片劑，規(guī)格：600 mg/片）600 mg/次，1次/d，均為口服藥物治療，口服12周進(jìn)行指標(biāo)觀察。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較HBV感染組與非HBV感染組患者的CT影像特征及生化指標(biāo)，主要包括腫瘤的大小、病灶數(shù)目、是否有門靜脈癌栓（PVTT）、Child-Pugh分級(jí)、AFP等。（2）比較HBV感染患者中根治療法組、非根治療法組治療前后的AFP、CA199、Child-Pugh評(píng)分情況，其中Child-Pugh總評(píng)分5～15分，A級(jí)5～6分，B級(jí)7～9分，C級(jí)≥10分，分?jǐn)?shù)越高表示患者肝性腦病分期、腹水程度越嚴(yán)重，總膽紅素越高，白蛋白水平越低，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)越長(zhǎng)。（3）比較不同分組患者的1年生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢;計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 HBV感染組男198例，女126例;年齡30～75歲，平均（56.2±5.0）歲;乙肝病程15～36年，平均（20.9±2.3）年;肝癌自覺癥狀時(shí)間7～25 d，平均（12.5±2.3）d。非HBV感染組男61例，女44例，年齡45～68歲，平均（53.6±4.5）歲，肝癌自覺癥狀時(shí)間5～21 d，平均（12.0±2.1）d。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 HBV感染組與非HBV感染組的CT影像特征及生化指標(biāo)比較 兩組腫瘤大小、數(shù)目、PVTT、Child-Pugh分級(jí)、AFP水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 根治與非根治療法組治療前后AFP、CA199、Child-Pugh評(píng)分比較 治療前，兩組AFP、CA199、Child-Pugh評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療12周后，根治療法組AFP、CA199、Child-Pugh評(píng)分均低于非根治療法組（P<0.05）。見表2。

2.4 不同分組患者1年生存率比較 HBV感染組、非HBV感染組1年生存率分別為74.69%（242/324）、74.29%（78/105），比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.265，P>0.05）;根治療法組1年生存率為78.95%（135/171），高于非根治療法組的69.93%（107/153），比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=3.513，P<0.05）。

3 討論

原發(fā)性肝癌的病因?qū)W研究發(fā)現(xiàn)，病毒性肝炎可作為原發(fā)性肝癌的主要致病因素。相關(guān)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示超過半數(shù)的原發(fā)性肝癌是由乙型病毒性肝炎導(dǎo)致的，而在我國(guó)超過90%的原發(fā)性肝癌患者合并有HBV感染[7]。HBV是DNA病毒，可以不經(jīng)過肝硬化途徑直接整合入宿主基因?qū)е录?xì)胞癌變，或者通過HBX蛋白作用使基因異常表達(dá)而致癌[8-9]。而針對(duì)并且多數(shù)患者存在細(xì)胞免疫功能抑制的現(xiàn)象，因此HBV感染相關(guān)原發(fā)性肝癌中的HBV在體內(nèi)難以清除，并且呈現(xiàn)出病情持續(xù)加重的態(tài)勢(shì)[10]。而在本研究中發(fā)現(xiàn)，所有原發(fā)性肝癌中HBV感染者324例，占75.52%，HBV感染組與非HBV感染組的腫瘤大小、數(shù)目、PVTT、Child-Pugh分級(jí)、AFP水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;并且在針對(duì)HBV感染患者進(jìn)行分組治療的結(jié)果顯示，治療12周后，根治療法組AFP、CA199、Child-Pugh評(píng)分均低于非根治療法組（P<0.05），表明實(shí)施根治療法能夠改善HBV感染相關(guān)原發(fā)性肝癌患者的病情[11]。通過回顧分析可知，HBV能夠與肝細(xì)胞整合，抑制細(xì)胞免疫功能引發(fā)肝組織損傷，最終形成肝細(xì)胞非典型增生、肝細(xì)胞癌，這一過程會(huì)導(dǎo)致AFP基因的重新開放[12]，導(dǎo)致肝癌細(xì)胞合成AFP的能力增強(qiáng)，加重肝細(xì)胞破壞并增加肝衰竭、肝性腦病、上消化道出血等并發(fā)癥[13]，HBV感染對(duì)肝癌細(xì)胞的促進(jìn)作用可能是導(dǎo)致其與非HBV感染肝癌病理生化特征存在差異的主要原因[14-15]。HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌顯示更高AFP表達(dá)以及更快的進(jìn)展速度，而通過抗病毒藥物可針對(duì)HBV感染相關(guān)原發(fā)性肝癌進(jìn)行病因?qū)W治療，提升藥物治療對(duì)病毒活動(dòng)以及病毒復(fù)制的抑制作用，抑制HBV病毒的復(fù)制，改善患者的肝功能，并可在一定程度延長(zhǎng)患者生存期，提升患者生活質(zhì)量[16]。HBV相關(guān)性肝癌患者只要HBV DNA可檢測(cè)到，均應(yīng)采用抗病毒治療[17]。PVTT是肝癌細(xì)胞侵及門靜脈，在其主干及分支上生長(zhǎng)的癌性栓子。如果不積極治療，患者通常會(huì)在數(shù)月之內(nèi)因肝功能衰竭、惡病質(zhì)及全身多發(fā)腫瘤等原因死亡[18]。目前發(fā)展的以手術(shù)切除治療為主的多學(xué)科、多手段的根治性綜合治療已經(jīng)成為原發(fā)性肝癌的治療趨勢(shì)[19]。尤其對(duì)于預(yù)后較差且合并PVTT的肝癌患者。本研究結(jié)果顯示，根治療法組1年生存率為78.95%，高于非根治療法組的69.93%（P<0.05）。根治性治療作為原發(fā)性肝癌的治療手段，國(guó)內(nèi)已有研究顯示成為原發(fā)性肝癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素[20]。而本組研究中接受根治性療法的患者遠(yuǎn)期預(yù)后更理想，也進(jìn)一步說明根治性治療對(duì)HBV感染相關(guān)性原發(fā)性肝癌具有良好的影響作用，這可能與根治性治療能夠遏制患者病情的進(jìn)展有關(guān)，進(jìn)而改善患者預(yù)后結(jié)局。

綜上所述，HBV感染相關(guān)的原發(fā)性肝癌患者腫瘤大小及數(shù)目、PVTT、Child-Pugh分級(jí)、AFP水平方面與非HBV感染者有不同臨床特征，臨床治療時(shí)應(yīng)注意針對(duì)HBV相關(guān)患者在抗病毒治療基礎(chǔ)上進(jìn)行根治性治療，以改善患者預(yù)后結(jié)局。但本組研究仍存在一定的缺點(diǎn)與不足，如樣本容量過小可能導(dǎo)致結(jié)果、結(jié)論客觀性不足，并且本組研究并未進(jìn)行患者的遠(yuǎn)期隨訪觀察，HBV感染對(duì)患者的遠(yuǎn)期預(yù)后結(jié)局影響以及治療方案的合理選擇仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

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（收稿日期：2018-12-05） （本文編輯：董悅）