三丙烯微球聯(lián)合碘油在脾動脈部分栓塞術(shù)中的應(yīng)用*

蔡恒毅，劉光勝，熊斌

（九江市第三人民醫(yī)院，江西 九江 332000）

我國一般人群乙肝病毒感染率為9.75%[1]，該人 群中部分患者最終進(jìn)展為肝硬化，多伴有脾臟腫大、脾功能亢進(jìn)。肝硬化患者行脾臟手術(shù)切除風(fēng)險(xiǎn)大，何海冠等[2]的一項(xiàng)Meta分析顯示：脾切除術(shù)將使患者免疫功能受損。近期趙開飛等[3]的對照研究再次證實(shí)：肝硬化患者脾切除術(shù)后6個月感染發(fā)生率高于脾動脈部分栓塞術(shù)（partial splenic artery embolization,PSE）患者。國外有記載的最早的經(jīng)脾動脈栓塞治療脾功能亢進(jìn)是SPIGOSS等[4]于1979年開始進(jìn)行的嘗試。經(jīng)歷近40年的研究，國內(nèi)外至今對PSE術(shù)中栓塞材料的選擇、栓塞面積的控制未能形成相對一致性的結(jié)論，未見大樣本的前瞻性隨機(jī)對照研究的報(bào)道。本研究旨在通過前瞻性隨機(jī)對照研究，嚴(yán)格控制栓塞面積，明確三丙烯微球聯(lián)合超液化碘油栓塞在PSE中的應(yīng)用價(jià)值，為臨床實(shí)踐提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年3月—2016年1月九江市第三人民醫(yī)院行PSE治療的肝硬化脾功能亢進(jìn)患者180例。以介入先后順序依次編號1～180號。按隨機(jī)對照研究原則，規(guī)定隨機(jī)數(shù)序號為1～60所對應(yīng)的編號患者為1組：采用三丙烯微球治療；男性51例，女性9例；平均年齡（50.20±12.71）歲。序號為61～120的為2組：采用三丙烯微球聯(lián)合碘油栓塞治療；男性50例，女性10例；平均年齡（49.72±11.97）歲。序號為121～180的為3組：采用海綿栓塞治療；男性49例，女性11例；平均年齡（50.03±10.25）歲。各組患者性別及年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。隨訪至2016年7月。本研究已取得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意，并充分告知患者及家屬，取得同意，簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合我國1991年制定的脾功能亢進(jìn)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]的肝硬化脾功能亢進(jìn)的患者，且白細(xì)胞（white blood cell,WBC）＜2.5×109個 /L、血紅蛋白（Hemoglobin,HGB）＜70 g/L 或血小板（Platelet,PLT）＜30×109個 /L，經(jīng)行骨髓穿刺檢查排外血液系統(tǒng)疾病，肝功能Child-Pugh分級A或B級，PS評分≤2分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：按中華醫(yī)學(xué)會2001年12月制定的介入治療規(guī)范化條例（草案）[6]，有下列情況者排除。①嚴(yán)重門脈高壓，胃底和食管賁門靜脈重度曲張，有破裂出血的危險(xiǎn)（胃鏡檢查確定）；②嚴(yán)重肝腎功能不全，或有下列情況之一者：血清膽紅素＞50 μmol/L，凝血酶原時(shí)間大于正常的2倍以上，血漿白蛋白＜25 g/L，大量腹水；③肝功能為Child C級；④全身狀況差或惡病質(zhì)，PS評分＞2分（0分：與起病前比較活動能力無差異；1分：可從事輕度體力活動，如家務(wù)；2分：生活可自理，起床活動時(shí)間超過半天；3分：僅生活自理，臥床或坐輪椅時(shí)間超過半天；4分：完全臥床，無法離床活動）。⑤動脈造影顯示脾動脈扭曲嚴(yán)重，無法超選擇插管及其他原因致使無法進(jìn)行栓塞者。在被告知后拒絕加入研究者排除。

1.3 治療方法

采用Seldinger技術(shù)經(jīng)股動脈插管至腹腔干，高壓造影見脾動脈后插管至脾動脈開口，再次高壓造影排外或顯影胰背動脈等脾臟外臟器供血動脈，改用超微導(dǎo)管超選擇插管越過脾外臟器供血動脈，1組以300～500 μm三丙烯微球1～3 ml栓塞；2組先以超液化碘油10 ml栓塞后再以三丙烯微球1～3 ml栓塞；3組以0.2～0.5 mm海綿顆粒栓塞。所有患者栓塞面積均控制在80%～90%。見圖1、2。

圖1 造影見腫大的脾臟，箭頭所示為脾臟外臟器供血動脈

圖2 栓塞后再次造影見栓塞面積近90%

1.4 觀測指標(biāo)

檢測各組患者術(shù)后3及6個月WBC、HGB及PLT值和達(dá)到正常值例數(shù)，各組患者介入術(shù)后是否發(fā)熱及持續(xù)時(shí)間、是否發(fā)生腹膜炎（診斷標(biāo)準(zhǔn)為：腹水細(xì)胞數(shù)＞0.3×103個/L和/或降鈣素原升高）及持續(xù)時(shí)間、腹痛的程度（無明顯疼痛者為0分，疼痛但無需治療為1分，疼痛較重需非麻醉性鎮(zhèn)痛藥治療為2分，疼痛劇烈需麻醉性鎮(zhèn)痛藥治療為3分）及持續(xù)時(shí)間，各組栓塞患者術(shù)后6個月行上腹部磁共振平掃加增強(qiáng)檢查，統(tǒng)計(jì)栓塞血管再通數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析、單因素方差分析或配對設(shè)計(jì)的t檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用Dunnett-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用完全隨機(jī)設(shè)計(jì)的χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩兩比較采用χ2分割法，檢驗(yàn)水準(zhǔn)調(diào)整為α=0.0167。

2 結(jié)果

2.1 3組患者栓塞術(shù)后3及6個月療效比較

3組患者治療前、術(shù)后3及6個月WBC、HGB及PLT檢測結(jié)果比較，采用重復(fù)測量設(shè)計(jì)的方差分析，結(jié)果：①3組患者不同時(shí)間點(diǎn)的檢測結(jié)果比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WBC：F=17.541，P=0.000；HGB ：F=19.729，P=0.000 ；PLT ：F=15.364，P=0.000）；②3組患者間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WBC：F=28.243，P=0.000 ；HGB ：F=25.182，P=0.000 ；PLT：F=31.246，P=0.000）。治療 6個月，與3組比較，1組、2組檢測結(jié)果高，相對療效較好。③3組患者時(shí)間變化趨勢比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WBC：F=10.047，P=0.004；HGB ：F=8.279，P=0.006；PLT：F=15.384，P=0.000）。1 組和 2 組治療后 WBC、HGB及PLT持續(xù)性升高達(dá)正常值；第3組患者治療后3個月WBC、HGB及PLT升高，治療后6個月下降，1組及2組療效好于3組。見表1。

2.2 3組患者栓塞術(shù)后6個月WBC、HGB及PLT檢測值達(dá)到正常值例數(shù)、6個月栓塞血管未再通例數(shù)比較

3組患者術(shù)后6個月WBC、HGB及PLT檢測值達(dá)到正常值比例、6個月栓塞血管未再通比例經(jīng)完全隨機(jī)設(shè)計(jì)的χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。組間兩兩比較采用χ2分割法，其中，第3組患者WBC、HGB、PLT正常比例及血管未再通比例均低于1組和2組（P＜0.0167）；1組與2組各指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.0167）。1組、2組療效優(yōu)于第3組。見表2。

2.3 3組患者并發(fā)癥比較

3組患者腹膜炎、發(fā)熱及腹痛時(shí)間、疼痛分值經(jīng)單因素方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中，腹膜炎時(shí)間、發(fā)熱時(shí)間及腹痛時(shí)間2組低于1組及3組（P＜0.05）；腹膜炎時(shí)間 1組低于 3組（P＜0.05）；疼痛分值2組低于1組（P＜0.05）；2組并發(fā)癥強(qiáng)度低于1組及3組。見表3。

表1 3組患者治療前后WBC、HGB、PLT檢測結(jié)果比較 （n =60，±s）

表1 3組患者治療前后WBC、HGB、PLT檢測結(jié)果比較 （n =60，±s）

組別WBC/（×109個/L） HGB/（g/L） PLT/（×109個/L）治療前 治療3個月 治療6個月 治療前 治療3個月 治療6個月 治療前 治療3個月 治療6個月1 組 2.21±0.24 4.64±0.72 4.79±0.72 51.05±6.07 93.08±7.65 114.35±7.56 24.22±1.88 125.47±23.74 120.80±12.57 2 組 2.17±0.22 4.68±0.74 4.97±0.90 59.83±5.81 91.77±7.27 112.48±7.23 24.27±1.85 126.17±22.68 124.33±20.21 3 組 2.21±0.22 4.69±0.77 3.70±0.71 61.27±7.81 91.52±6.59 81.60±14.83 24.20±1.78 122.40±10.89 54.87±19.88

表2 3組患者治療6個月后WBC、HGB、PLT正常值例數(shù)及血管未再通例數(shù)比較 [n =60，例（%）]

表3 3 組并發(fā)癥情況 （n =60，±s）

表3 3 組并發(fā)癥情況 （n =60，±s）

注：1）與 2組比較，P ＜0.05；2）與 1組比較，P ＜0.05

腹痛時(shí)間/d 1組 8.73±1.301） 7.93±0.881） 2.10±2.651） 13.92±1.321）2 組 6.62±1.53 5.05±1.10 1.33±0.48 10.48±3.12 3 組 10.15±2.391）2） 8.13±0.981） 1.87±0.341） 14.43±1.611）F值 17.312 11.230 7.243 33.626 P值 0.000 0.000 0.000 0.000組別 腹膜炎時(shí)間/d發(fā)熱時(shí)間/d疼痛分值

3 討論

前期研究對療效觀察大多局限術(shù)后1個月內(nèi)檢測結(jié)果[7-9]，但PSE是對活體組織進(jìn)行的供血動脈栓塞，必然產(chǎn)生缺血性炎癥反應(yīng)，對觀察會產(chǎn)生偏倚，故本研究選擇術(shù)后3及6個月為觀察時(shí)間點(diǎn)。結(jié)果顯示1組與2組3及6個月WBC、HGB及PLT檢測值和達(dá)到正常值例數(shù)、6個月栓塞血管再通例數(shù)比較無差異，兩組分別與3組比較均有差異。脾功能亢進(jìn)產(chǎn)生的主要原因即為血液在腫大的脾竇內(nèi)滯留，被脾內(nèi)單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)異常清除，三丙烯微球?yàn)橛谰眯运ㄈ麆?，完全的非吸收性和與細(xì)胞良好的黏附性，從而確保機(jī)械栓塞的永久性，故而1組及2組均表現(xiàn)了良好的長期療效。而3組在栓塞術(shù)后6個月檢測結(jié)果顯示W(wǎng)BC、HGB及PLT均較術(shù)后3個月時(shí)下降；細(xì)化比較各組栓塞術(shù)后3及6個月數(shù)據(jù)顯示：1組和2組患者治療后6個月WBC及PLT檢測值與3個月檢測值比較無差異，兩組患者HGB較3個月時(shí)升高，3組患者6個月時(shí)WBC、HGB及PLT檢測值均較3個月時(shí)下降，進(jìn)一步印證栓塞效果與血管是否再通關(guān)系密切，并提示明膠海綿可能在栓塞術(shù)后不久就開始發(fā)生吸收，這有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。

PSE栓塞面積多少一直存在爭議，王彤等[10]的研究顯示PSE術(shù)栓塞面積是術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素，可能與其研究中使用的三丙烯微球直徑為700～1 000 μm，栓塞血管較大相關(guān)。但2012年，HE等[11]進(jìn)行一項(xiàng)研究，比較完全栓塞脾動脈與PSE，顯示完全脾動脈栓塞是安全有效的。本課題組前期預(yù)實(shí)驗(yàn)顯示嚴(yán)格控制在40%～50%的脾動脈中級分支的栓塞同樣出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛及腹膜炎等并發(fā)癥，且栓塞術(shù)后脾功能亢進(jìn)未能消失，故而本研究最終栓塞面積控制在80%～90%，既保證療效，又保留脾臟應(yīng)有的免疫功能。羅正德等[12]近期的一組研究數(shù)據(jù)顯示43例行PSE患者經(jīng)DSA造影顯示有15例存在脾動脈分支至胃短動脈、胃網(wǎng)膜左動脈或胰尾動脈變異。本研究中發(fā)現(xiàn)，脾臟外供血動脈發(fā)生率較高，且多變，術(shù)中進(jìn)行超選擇插管，避免栓塞脾臟外供血動脈，故本研究中雖然所有患者均出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛及腹膜炎等并發(fā)癥，但未出現(xiàn)脾膿腫、急性胰腺炎等嚴(yán)重并發(fā)癥。杜福田等[13]研究顯示，PSE聯(lián)合腹腔鏡下射頻消融術(shù)治療脾功能亢進(jìn)可降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，但這同時(shí)也增加腹腔鏡潛在的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)并增加醫(yī)療負(fù)擔(dān)，本研究在保障安全的同時(shí)避免不必要的手術(shù)。

肝硬化患者免疫力低下，栓塞后脾竇死腔內(nèi)淤積血液形成培養(yǎng)基，容易繼發(fā)感染，1組及3組在栓塞過程中均無法避免形成脾竇死腔，因此兩組患者發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、腹痛程度及持續(xù)時(shí)間無差異，因明膠海綿顆粒栓塞血管管徑更粗，且不均勻，故而3組腹膜炎持續(xù)時(shí)間較1組長。2組先采用超液化碘油排除脾竇內(nèi)血液，降低感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，分別與1組和3組比較，術(shù)后腹膜炎持續(xù)時(shí)間短、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間短、腹痛持續(xù)短。前期HADDUCK等[14]報(bào)道PSE并發(fā)癥的發(fā)生率隨脾臟栓塞體積的增加而增加，但本研究的前期預(yù)實(shí)驗(yàn)及后期研究顯示并發(fā)癥的發(fā)生率均為100%，與WANG等[15]的研究結(jié)果一致。趙根成[16]前期觀察提示肝硬化患者行PSE后肝功能能夠得到改善，本課題組將在隨后的隨訪中進(jìn)一步觀察研究。前期有研究[17]報(bào)道PSE術(shù)后發(fā)生門靜脈血栓，本研究患者術(shù)后6個月隨訪時(shí)核磁共振檢查未觀察到明確的門靜脈血栓形成。

綜上所述，三丙烯微球聯(lián)合碘油栓塞在PSE中應(yīng)用是安全有效的，能減輕并發(fā)癥的強(qiáng)度。