許春麗 杜 江2 呂雪嬋2 何益群

精神分裂癥患者的吸煙率遠(yuǎn)高于一般人群，從58%～90%[1]不等，并且較常人更難戒煙。最近一項普通人群的薈萃分析表明，人們在戒煙后的12個月內(nèi)體質(zhì)量通常會獲得4.67公斤(95%CI：3.96～5.38)的增加[3]，這可能與煙草戒斷后的不良反應(yīng)有關(guān)。安非他酮是一種多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，具有安全性好，不良反應(yīng)輕的特點(diǎn)，是目前協(xié)助戒煙的藥物干預(yù)措施之一[2，3]。 納曲酮作為阿片受體拮抗劑可能通過影響阿片通路及中腦多巴胺的獎賞通路[4]，達(dá)到抑制食欲、控制體質(zhì)量的目的。有文獻(xiàn)報道[5]，安非他酮聯(lián)合納曲酮治療在精神分裂癥患者中耐受性良好，不會加重患者的精神癥狀。本研究旨在了解安非他酮聯(lián)合納曲酮用于戒煙和減肥時對精神分裂癥患者精神癥狀的影響及兩種藥物聯(lián)用的安全性。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2016年4月～2017年12月在上海市精神衛(wèi)生中心及新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院住院的男性精神分裂癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)國際疾病分類第10版(ICD-10)診斷為精神分裂癥；(2)年齡18～65歲；(3)規(guī)律服用抗精神病藥物治療>1個月；(4)煙草使用至少10根/天，總使用年限>1年；(5)體質(zhì)量指數(shù)(BMI)根據(jù)中國人群中肥胖的標(biāo)準(zhǔn)≥24[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)暴食或有其他進(jìn)食障礙者；(2)目前正在服用減肥藥物；(3)除尼古丁和咖啡因外，還有其他物質(zhì)成癮；(4)有癲癇病史，或其他嚴(yán)重軀體疾??；(5)治療依從性差或服藥欠規(guī)律者；(6)備育期間的男性。 共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的男性精神分裂癥患者42例，脫落3例，脫落原因均為出院后失訪。最終共39例患者(其中研究組20例，對照組19例)完成12周試驗并納入最終統(tǒng)計分析。研究組患者平均年齡(44.45±12.94)歲，BMI為(27.02±2.57)kg/m2，平均病程(20.59±11.85)年，規(guī)律吸煙年限(20.50±11.51)年；對照組患者平均年齡(42.74±15.29)歲，BMI為(27.69±3.35)kg/m2，平均病程(18.42±11.48)年，規(guī)律吸煙年限(20.89±13.29)年。兩組患者之間的年齡、BMI、病程、規(guī)律吸煙年限方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究方案得到上海市精神衛(wèi)生中心及河南省精神病醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。所有入組患者及其監(jiān)護(hù)人均在充分知情后簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 用藥方法 將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的男性精神分裂癥患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對照組，兩組患者均接受對精神分裂癥的常規(guī)藥物治療和心理治療。研究組患者給予安非他酮(片劑)聯(lián)合納曲酮(片劑)藥物治療，在治療后第1、2周服用納曲酮15 mg/d，安非他酮150 mg/d，每日1次；治療后第3周起服用納曲酮25 mg/d，安非他酮300 mg/d，分2次服用，間隔大于8 h；對照組患者給予由淀粉制成的與安非他酮和納曲酮相同劑量及劑型的模擬片，療程均為12周。藥物的分發(fā)由不知曉分組情況的工作人員進(jìn)行。劑量的選擇是根據(jù)研究(Anderson JW等[6]， Greenway FL等[7])報道的各種劑量策略的有效性和不良反應(yīng)來確定的。

1.2.2 安全性評估 于治療前及治療后第4、12周末進(jìn)行隨訪評估、檢測。評估內(nèi)容包括抑郁自評量表(SDS)、焦慮自評量表(SAS)、陽性和陰性綜合征量表(PANSS)及臨床總體印象量表(CGI-S)，并對谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、Y-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(Y-GT)、肌酐(CR)、尿素(BUN)、甘油三酯(TG)及空腹血糖(GLU)進(jìn)行測定。SDS：含有20個項目，分為4級評分的自評量表，能直觀地反映抑郁患者的主觀感受；SAS：由Zung于1971年編制而成的，與SDS相似，它也是一個含有20個項目，分為4級評分的自評量表，用于反映焦慮患者的主觀感受；PANSS：主要包括陽性癥狀量表(7個條目)、陰性癥狀量表(7個條目)和一般精神病理量表(16個條目)，共30個條目，評分為1～7分共7級，用于評定精神分裂癥患者的病情嚴(yán)重程度和療效；CGI：有三項評定指標(biāo)：嚴(yán)重度、改善度和有效性，由美國國立精神衛(wèi)生研究所創(chuàng)建，運(yùn)用于早期臨床藥物評估單位，主要用來全面評估患者在某個時間里癥狀、行為和疾病對功能的影響。本研究僅評定嚴(yán)重性指標(biāo)。SDS、SAS量表評定由患者本人根據(jù)自己的主觀感受完成，PANSS和CGI-S量表由不知曉患者分組情況的精神科醫(yī)生進(jìn)行評定。實驗室分析：由上海市精神衛(wèi)生中心生物化學(xué)實驗室和河南省精神病醫(yī)院檢驗室完成ALT、AST、Y-GT、CR、BUN、TG及GLU的測定。

1.2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件處理。檢驗方法采用獨(dú)立樣本t檢驗，重復(fù)測量設(shè)計的方差分析，檢驗水準(zhǔn)α為0.05，雙側(cè)檢驗。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后生化指標(biāo)測量值比較 兩組患者治療前后 ALT、AST、Y-GT、CR、BUN、TG和GLU比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后生化指標(biāo)測量值比較

2.2 兩組治療前后各量表評分比較 經(jīng)重復(fù)測量方差分析，兩組患者的SAS評分、PANSS總分及陽性癥狀量表、一般精神病理分、CGI-S評分的時間主效應(yīng)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療前后兩組患者SAS評分、PANSS總分及陽性癥狀量表評分、一般精神病理分、CGI-S評分的時間與分組無交互效應(yīng)(P>0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后各量表評分比較

注：F1、P1為隨時間的變化兩組患者各量表得分變化情況對應(yīng)的方差值、概率，F(xiàn)2、P2為各量表評分的變化趨勢對應(yīng)的方差值、概率

3 討論

吸煙是導(dǎo)致精神分裂癥患者死亡率升高的危險因素之一[8]。 同時，煙草戒斷后引起的體質(zhì)量增加是困擾臨床研究的另一難題。安非他酮是一種去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑制劑，作為一種有效的抗抑郁劑的同時也可作為戒煙的輔助藥物[9]。Contrave(安非他酮/納曲酮的合劑)是美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于慢性體質(zhì)量管理的藥物之一。本試驗采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究的方法，了解安非他酮聯(lián)合納曲酮用于戒煙和減肥時對精神分裂癥患者精神癥狀的影響及藥物使用的安全性。

由Orexigen報道的關(guān)于Contrave的一項多中心隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究顯示，根據(jù)SDS總分的變化評估，安非他酮和納曲酮的組合較單藥或安慰劑相比并沒有增加抑郁癥狀或自殺癥狀的報道，也沒有加重患者精神癥狀的報道[5]。另外，George TP等[10]對32例精神分裂癥或分裂情感障礙的尼古丁依賴患者進(jìn)行了一項為期10周的安非他酮與安慰劑的隨機(jī)試驗，觀察藥物對患者精神癥狀的影響。結(jié)果顯示安非他酮不會加重患者的陽性精神癥狀，并且對陰性癥狀有改善。本研究結(jié)果與上述相一致。本研究顯示：隨時間的變化，兩組患者在治療前后SDS、SAS、PANSS總分及各分量表評分、CGI-S評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且總體得分情況呈下降趨勢。療效分析顯示在安非他酮聯(lián)合納曲酮使用的過程當(dāng)中并未影響到抗精神病藥物治療的臨床療效，對患者的精神癥狀無明顯的影響，并且兩種藥物聯(lián)用作用于精神分裂癥患者并未出現(xiàn)有明顯臨床意義的生化指標(biāo)的改變。安非他酮/納曲酮組合常見的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、便秘、頭痛、頭暈和失眠[11]，其中惡心是報道最多的不良事件[12]，但大多程度較輕且患者能夠耐受。另有研究報道[13]，安非他酮可能會增加心率和血壓，并可能導(dǎo)致心血管事件。但沒有證據(jù)表明使用戒煙藥物療法增加了治療期間或之后嚴(yán)重心血管不良事件的風(fēng)險[14]。本研究未對相關(guān)方面的不良反應(yīng)進(jìn)行有效評估，如果完善藥物試驗安全性的評估工具，延長藥物治療時間或停藥的觀察時間，可以更進(jìn)一步地了解安非他酮/納曲酮組合用藥的安全性。

迄今為止，煙草依賴和肥胖仍是精神分裂癥患者面臨的兩大臨床挑戰(zhàn)。 歐洲精神病學(xué)協(xié)會的一項報告指出，目前的戒煙治療是有用的，但對精神分裂癥患者來說并不是非常有效[15]，因此找到安全、有效的能同時解決這兩個問題的新策略將具有很大的臨床意義和公共健康意義。本研究的不足之處在于研究樣本量小，服藥周期短，用于藥物安全性的評估工具不夠全面。未來的研究期望通過進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，延長服藥周期，完善試驗評估工具，加強(qiáng)后期隨訪，以進(jìn)一步探索安非他酮聯(lián)合納曲酮治療對患者精神癥狀的影響及藥物使用的安全性。