盧 婷，王文超，趙 燕

（泰州市人民醫(yī)院 病理科，江蘇 泰州 225300）

2014版WHO女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類里子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤（Endometrial stromal tumour, EST）包括良性的子宮內(nèi)膜間質(zhì)結(jié)節(jié)（Endometrial stromal nodule, ESN）、惡性的低級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤（Low-grade endometrial stromal sarcoma, LGESS）、高級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤（High-grade endometrial stromal sarcoma, HGESS）、未分化的子宮肉瘤（Undifferentiated uterine sarcoma,UUS）和惡性潛能不定的類似卵巢性索腫瘤的子宮腫瘤（Uterine tumour resembling ovarian sex cord tumour,UTROSCT）[1]。這組腫瘤雖是子宮第二大間葉源性腫瘤，但罕見，發(fā)生率遠(yuǎn)低于第一位的子宮平滑肌腫瘤，加之臨床特征和影像學(xué)表現(xiàn)不特異，組織學(xué)形態(tài)多變，常診斷困難。

1 材料與方法

1.1 材料 搜集2011 年1 月至2018 年10 月泰州市人民醫(yī)院病理數(shù)據(jù)庫(kù)中EST11 例，在同期子宮間葉性腫瘤中占比0.3%。

1.2 方法 所有標(biāo)本常規(guī)固定，脫水，石蠟包埋，切片，染色。免疫組化為EnVision 法，選用抗體desmin、caldesmon、SMA、CD10、ER、PR、Ki-67購(gòu)自Dako公司。所有病例經(jīng)2位病理副主任醫(yī)師以上專家確診，電話隨訪。

2 結(jié)果

11 例EST 包括1 例ESN、9 例LGESS（其中1例LGESS 患者兩次復(fù)發(fā)，第二次復(fù)發(fā)時(shí)發(fā)生高級(jí)別轉(zhuǎn)化、診斷為HGESS）和1例UUS。

2.1 臨床資料 11 例EST 平均發(fā)病年齡50.4 歲。例1、例2體檢偶然發(fā)現(xiàn)，其余9例陰道異常出血來院檢查發(fā)現(xiàn)。腫瘤的臨床特征和手術(shù)方式見表1。

表1 EST臨床病理情況表

續(xù)表

2.2 大體檢查 腫瘤平均最大徑約7.8cm。例1腫瘤與附有的少許固有肌層分界清楚。所有腫瘤大體觀察呈灰黃或灰白色、實(shí)性，較經(jīng)典平滑肌瘤質(zhì)地軟。例11 腫瘤切面呈魚肉狀，見出血壞死。其余腫瘤未見壞死。

2.3 鏡檢 例1～10（包括例2 的首發(fā)腫瘤和第1次復(fù)發(fā)腫瘤）的腫瘤細(xì)胞形態(tài)單一，彌漫成片、大多類似增生期子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞（圖1），胞質(zhì)少，核卵圓或紡錘形、無(wú)明顯異型，圍繞小動(dòng)脈螺旋狀生長(zhǎng)，核分裂象0～5 個(gè)/10HPF。螺旋狀小動(dòng)脈樣的小血管分布均勻（圖2）。有些區(qū)域見泡沫狀組織細(xì)胞。例1 腫瘤境界清楚，于周圍固有肌層交界處廣泛取材，未見浸潤(rùn)（圖3）。例2～11腫瘤浸潤(rùn)性生長(zhǎng)（圖4），顯示腫瘤細(xì)胞巢在子宮肌層內(nèi)舌狀穿插式浸潤(rùn)，易見脈管內(nèi)瘤栓，以薄壁血管內(nèi)瘤栓多見，亦見于淋巴管。例1 腫瘤組織內(nèi)易見“星爆”樣結(jié)構(gòu)（圖5），顯示巢團(tuán)狀生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞圍繞中央玻璃樣變的膠原呈放射狀排列。例2 首發(fā)腫瘤和第1 次復(fù)發(fā)腫瘤形態(tài)相似，可見因水腫、粘液變性引起的微囊/網(wǎng)眼樣疏松結(jié)構(gòu)，部分瘤細(xì)胞胞質(zhì)高度水腫、透亮似假脂母樣細(xì)胞（圖6、7）。例5瘤細(xì)胞密度隨著區(qū)域性間質(zhì)水腫造成結(jié)節(jié)狀的假象。例6 瘤細(xì)胞巢內(nèi)出現(xiàn)絲團(tuán)樣玻璃樣嗜酸性物質(zhì)，形成類似實(shí)性假乳頭樣結(jié)構(gòu)（圖8），腫瘤細(xì)胞圍繞分支狀薄壁血管呈血管外皮瘤樣結(jié)構(gòu)（圖9）。

例2患者第2次復(fù)發(fā)顯示腫瘤部分區(qū)域發(fā)生高級(jí)別轉(zhuǎn)化（圖10），高級(jí)別圓形瘤細(xì)胞密度增高、異型增大，胞質(zhì)增多、嗜酸，核增大、染色質(zhì)空泡狀，出現(xiàn)小核仁，核分裂象達(dá)40個(gè)/10HPF（初診和第一次復(fù)發(fā)時(shí)僅1個(gè)/10HPF），并見瘤巨細(xì)胞。

例11顯示高密度瘤細(xì)胞魚骨樣排列，類似纖維肉瘤（圖11），缺乏明確可識(shí)別的子宮內(nèi)膜間質(zhì)的特征，局部粘液樣背景。易見壞死，瘤細(xì)胞異型顯著，核分裂象20個(gè)/10HPF，見病理性核分裂象。偶爾找見的螺旋小動(dòng)脈提示來源于子宮內(nèi)膜間質(zhì)。

2.4 免疫組化 結(jié)果見表1 及圖12。最后病理診斷：例1 診斷ESN，例2～例10 診斷LGESS，其中例2第二次復(fù)發(fā)腫瘤診斷HGESS，例11診斷UUS。

2.5 隨訪 至2018 年11 月，11 例EST 隨訪時(shí)間5～91 月，平均隨訪38 月。例1 患者ESN 未見復(fù)發(fā)，7 例LGESS 患者存活、其中例5 患者帶瘤生存。3例死亡、平均術(shù)后生存時(shí)間33月。例2在首次LGESS術(shù)后55月時(shí)發(fā)現(xiàn)高級(jí)別轉(zhuǎn)化、全身多器官轉(zhuǎn)移、83 月時(shí)死亡；例3 患者術(shù)后6 月和例11患者術(shù)后10月，均死于多器官轉(zhuǎn)移、衰竭。

3 討論

圖1～12 EST的組織學(xué)圖像

3.1 診斷 總的來說，EST 是一組來源于子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的腫瘤。特征性的小血管類似子宮內(nèi)膜螺旋狀小動(dòng)脈，也可分支狀，常彌漫均勻分布。團(tuán)塊狀纖維透明變性和泡沫狀組織細(xì)胞的出現(xiàn)對(duì)診斷有提示意義。EST 良惡性腫瘤的鑒別主要在于生長(zhǎng)方式，著重強(qiáng)調(diào)腫瘤的邊界。ESN 的瘤體邊界清楚，沒有子宮肌層和/或脈管侵犯（2014版WHO允許出現(xiàn)有指狀突起或與主瘤體緊密相連的小巢，這樣的小巢必須同時(shí)滿足＜3個(gè)且與主瘤體相距＜3mm）[1,2]。實(shí)際工作中我們作出ESN 的診斷非常謹(jǐn)慎，最好是在全切子宮標(biāo)本中對(duì)腫瘤與周圍肌層交界處廣泛大量的取材，確保沒有浸潤(rùn)或沒有超出診斷標(biāo)準(zhǔn)的浸潤(rùn)，方可診斷ESN。ESS呈舌狀、蚯蚓狀浸潤(rùn)子宮肌層，甚至突破漿膜至周圍器官、乃至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，親脈管并形成瘤栓是其典型特征。

3.2 分子遺傳學(xué) 復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，分子病理檢查如RT-PCR 和FISH 法檢測(cè)到大多數(shù)ESN、ESS 和部分UUS 具有t（7；17）（p21；q15），導(dǎo)致JAZF1和SUZ12（JJAZ1）基因融合的異常染色體。這種特征性的染色體異常，不僅見于EST 的普通型，還見于EST各種變異亞型及子宮外ESS，提示起源相同。ESS 的第二常見染色體異常是t（6；10；10）（p21；q22；p11）導(dǎo)致的EPC1-PHF1 基因重排，其它還有t（6；7）（p21;q15）導(dǎo)致的PHF1-JAZF1 基因重排、t（1；6）（p34；p21）導(dǎo)致的MEAF6-PHF1 基因重排和t（X；22）（p11；q13）導(dǎo)致的ZC3H7B-BCOR 基因融合，伴性索分化的ESS 常見累及6p21 的重排，部分HGESS 具有t（10；17）（q22；p13）導(dǎo)致的YWHAE-FAM22 基因重排[3,4]。有文獻(xiàn)報(bào)道具有明顯粘液樣基質(zhì)、類似粘液樣平滑肌肉瘤的ESS，常見ZC3H7B-BCOR基因融合，具有更具激進(jìn)的臨床過程，與預(yù)后差相關(guān)[5]。或許伴隨著分子分型，診斷HGESS 可能不局限于形態(tài)學(xué)。

3.3 鑒別診斷 EST 少見，被誤診、漏診的原因還因?yàn)檫@組腫瘤的組織學(xué)形態(tài)有很多變異。包括：平滑肌分化，纖維母細(xì)胞分化，粘液樣變性，性索樣分化，苗勒氏腺體分化（類似增生期的子宮內(nèi)膜腺體），骨骼肌/橫紋肌細(xì)胞樣分化，上皮樣細(xì)胞/透明細(xì)胞分化，脂肪細(xì)胞樣/泡沫狀細(xì)胞分化，裂隙、乳頭/假乳頭狀結(jié)構(gòu)等。大多數(shù)腫瘤通過組織學(xué)形態(tài)、免疫組化標(biāo)記可以鑒別診斷。

常用CD10，desmin，SMA，H-Caldesmon 這組免疫組化標(biāo)記來鑒別EST 和平滑肌腫瘤。EST表達(dá)CD10，偶爾表達(dá)desmin 和SMA，不表達(dá)HCaldesmon，除非伴有平滑肌分化。平滑肌腫瘤表達(dá)后三項(xiàng)，CD10 常常陰性或局灶表達(dá)。EST 有一種罕見的變異模式，其內(nèi)形成廣泛的膠原化玫瑰花結(jié)，類似低級(jí)別粘液纖維肉瘤，且后三項(xiàng)平滑肌源性標(biāo)記彌漫的強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，特別容易誤診平滑肌肉瘤[6]。此時(shí)，JAZF1-SUZZ12 融合基因轉(zhuǎn)錄物的檢測(cè)對(duì)診斷EST 起決定作用。在HGESS 和UUS中，CD10常常陰性，尋找經(jīng)典的子宮內(nèi)膜間質(zhì)的特征非常重要。

EST 內(nèi)出現(xiàn)苗勒氏腺體分化，要鑒別子宮腺肌病、腺肉瘤甚至癌肉瘤，需結(jié)合整個(gè)病變的背景來鑒別診斷。另外，EST 出現(xiàn)上皮分化，可以表達(dá)CK，一般不表達(dá)EMA，真正的子宮內(nèi)膜腺體以及腺體來源的癌會(huì)表達(dá)EMA。同樣的，UUS 在鑒別子宮內(nèi)膜未分化癌時(shí)，EMA 也是一個(gè)有鑒別診斷意義的標(biāo)記。

3.4 治療和預(yù)后 ESS 的預(yù)后與腫瘤細(xì)胞的分化呈正比。復(fù)發(fā)和致死率與腫瘤的分期有關(guān)，也取決于初次手術(shù)類型。原則上即便是FIGO 分期為I期的腫瘤，也是要求全子宮+雙側(cè)附件切除。腫瘤超出子宮外時(shí)，一并切除。術(shù)后使用孕激素可能有一定的穩(wěn)定和抑制腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的影響，放療可能改善局部控制[7]。