程嘉豪 金大春 張唯力

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院泌尿外科（重慶 400010）

神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌(neuroendocrine prostate cancer,NEPC)與普通前列腺癌的臨床特征完全不同，發(fā)病率低，惡性程度高，易于早期轉(zhuǎn)移且較少伴有PSA升高。近年來(lái)隨著新型雄激素受體(androgen receptor,AR)途徑抑制劑阿比特龍、恩雜魯胺等的開(kāi)發(fā)應(yīng)用，前列腺癌伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化 (neuroendocrine differentiation,NED)或去勢(shì)后NEPC (treatment-emergent NEPC,t-NEPC)的比例逐漸增加?，F(xiàn)報(bào)告我院2017年收治的2例NEPC病例，并結(jié)合文獻(xiàn)將該病的流行病學(xué)特點(diǎn)、臨床表現(xiàn)、病理特征、診治方案及預(yù)后進(jìn)行總結(jié)，為臨床醫(yī)師診治該病提供參考。

病例報(bào)告

例1，男，81歲，因“進(jìn)行性排尿困難半年，加重伴尿痛1周”于2017年4月22日入院。半年前患者出現(xiàn)排尿困難，尿線(xiàn)變細(xì)，伴尿頻、夜尿增多，1周前上述癥狀加重伴明顯尿痛，無(wú)肉眼血尿、畏寒發(fā)熱等不適，余病史無(wú)特殊。直腸指診示前列腺I(mǎi)I°增大，表面光滑，質(zhì)韌無(wú)壓痛，邊緣清楚，中央溝消失，退指無(wú)血跡。tPSA：7.09ng/mL，fPSA：2.60ng/mL，fPSA/tPSA：0.37， 睪 酮 ：77.70ng/dL。泌尿系彩超：左腎結(jié)石；前列腺增生，大小約5.0cm×5.4cm×3.8cm；膀胱壁不規(guī)則增厚。胸片：側(cè)位片上胸椎及心影后方可疑斑片影；右上肺少許陳舊灶?；颊咄晟茩z查后考慮前列腺增生，行TURP術(shù)，術(shù)中見(jiàn)12點(diǎn)方向前列腺組織呈分葉狀凸向膀胱腔內(nèi)，電切見(jiàn)局部組織異常，呈碎渣樣、絮狀改變，質(zhì)脆易出血。術(shù)后病理：前列腺伴NED的低分化腺癌，Gleason評(píng)分5+5=10 分 （圖 1）。 免疫表型：PSA、NSE、HCK、P63、EMA、Vim、LCA、CerbB-2 陰性；P504S(局灶 +)、Ki-67(20%+)、P53 陽(yáng)性；Syn、CgA、PSAM、80%CK、LCK 中度陽(yáng)性；AR強(qiáng)陽(yáng)性?；颊咝g(shù)后規(guī)律予以氟他胺、亮丙瑞林去勢(shì)治療，去勢(shì)治療8個(gè)月后，患者突發(fā)持續(xù)嚴(yán)重肉眼血尿，予以止血輸血、持續(xù)膀胱沖洗等對(duì)癥治療無(wú)緩解，后反復(fù)行經(jīng)尿道膀胱血凝塊清除術(shù)，平均每次沖洗出血凝塊350mL，期間并行前列腺動(dòng)脈栓塞止血術(shù)，術(shù)后患者仍有活動(dòng)性出血，血Hb進(jìn)行性下降，血尿素肌酐、血鉀反復(fù)波動(dòng)后持續(xù)上升，最終在2018年5月1日死于晚期腫瘤合并全身多器官功能衰竭，生存時(shí)間為12個(gè)月。

例2，男，68歲，因“左骶尾部伴肛門(mén)疼痛1月余”于2017年11月29日入院?；颊哂?個(gè)月前出現(xiàn)左側(cè)骶尾部及肛門(mén)疼痛，無(wú)肉眼血尿、排尿困難等不適?；颊哂懈哐獕?、冠心病、2型糖尿病和腦梗塞病史，余病史無(wú)特殊。直腸指征示前列腺I(mǎi)I°增大，表面凹凸不平呈結(jié)節(jié)感，左側(cè)較為突出并壓迫直腸，質(zhì)硬無(wú)壓痛，邊緣不清，中央溝消失，退指無(wú)血跡。tPSA：0.38ng/mL，fPSA：0.04ng/mL，fPSA/tPSA：0.11，睪酮：92.10ng/dL。 胸 + 全腹部CT：左肺上葉舌段鈣化灶；前列腺增生伴鈣化，局部與左側(cè)精囊、直腸前壁分界不清，左側(cè)精囊不規(guī)則增大。盆腔MRI：前列腺左側(cè)外周帶占位，大小約33.5mm×37.1mm×39.1mm，考慮前列腺癌伴鄰近移行帶受侵可能，腫塊右側(cè)緣與臨近直腸分界欠清，直腸受侵不除外。右側(cè)精囊萎縮，左側(cè)精囊受壓阻塞可能。盆腔未見(jiàn)明顯腫大淋巴結(jié)及積液（圖3）。ECT：未見(jiàn)腫瘤骨轉(zhuǎn)移征象?；颊咄晟茩z查后行B超引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢術(shù)。術(shù)后病理：神經(jīng)內(nèi)分泌癌（圖2）。免疫表型：PSA、P504S、CKH、LCA、CD3、CD20、CK、S-100 陰 性 ，CgA、Syn 弱陽(yáng)性；P63、EMA 部分(+)陽(yáng)性；NSE、KI-67(70%+)、CD99陽(yáng)性；CD56中度陽(yáng)性。患者分別于2017.12.19、2018.01.15予以EP方案化療：依托泊苷(110mg，D1-3)+順鉑(130mg,D1)，28d為 1個(gè)周期。 2個(gè)周期化療后，患者訴骶尾部疼痛較前好轉(zhuǎn)，復(fù)查頭+胸+上腹部CT未見(jiàn)腫瘤相關(guān)異常。盆腔MRI：前列腺腫物較前稍增大，大小約37.7mm×44.7mm，左側(cè)精囊腺及直腸受侵可能；右側(cè)精囊腺未見(jiàn)顯示（圖4）。ECT：未見(jiàn)腫瘤骨轉(zhuǎn)移征象。tPSA:0.31ng/mL，fPSA:0.04ng/mL，fPSA/tPSA:0.13，睪酮：121.00ng/dL。復(fù)查結(jié)果示化療效果欠佳，建議患者行前列腺癌根治術(shù)，患者拒絕手術(shù)治療，后于2018年3月16日行超聲引導(dǎo)下前列腺粒子置入術(shù)?，F(xiàn)帶瘤生存，規(guī)律隨訪(fǎng)。

圖1 例1前列腺伴NED的低分化腺癌(HE×40)；

圖2 例2神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌(HE×40)；

圖3 例2化療前盆腔MRI；

圖4 例2化療后盆腔MRI

討 論

一、流行病學(xué)特點(diǎn)

NEPC臨床罕見(jiàn)，檢索Pubmed、Embase及Cnki等國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)，全球近20年報(bào)道不足400例，其中最常見(jiàn)的是前列腺癌伴NED，惡性程度最高的小細(xì)胞癌占比小于1%[1]。NEPC中位生存時(shí)間僅10個(gè)月，5年總生存率為12.6%[2]。最新2016年第4版《泌尿系統(tǒng)和男性生殖器官腫瘤WHO分類(lèi)》中NEPC的病理學(xué)分型如下：(1)前列腺腺癌伴NED；(2)腺癌伴潘氏細(xì)胞樣NED；(3)類(lèi)癌；(4)小細(xì)胞癌；(5)大細(xì)胞癌[3]。 10%～100%前列腺腺癌中均存在少量神經(jīng)內(nèi)分泌 (neuroendocrine,NE)細(xì)胞[4]，其中5%～10%腺癌可見(jiàn)大量單個(gè)的或呈簇巢狀分布的癌性NE細(xì)胞，可診斷前列腺癌伴NED。由癌性NE細(xì)胞組成，具備N(xiāo)E腫瘤特定結(jié)構(gòu)且表達(dá)NE標(biāo)記的腫瘤，可診斷為小細(xì)胞癌、類(lèi)癌或大細(xì)胞癌。本文例1即屬前列腺腺癌伴NED；例2分型未明，結(jié)合病理特征及免疫表型，考慮小細(xì)胞癌可能性大。

NEPC的細(xì)胞來(lái)源尚不清楚。有學(xué)者提出其源自于正常NE細(xì)胞發(fā)生致癌性突變，但更多學(xué)者認(rèn)為NEPC(t-NEPC)是前列腺腺癌細(xì)胞通過(guò)遺傳或表觀遺傳失調(diào)向NED譜系的轉(zhuǎn)分化，且NED程度與腫瘤侵襲性、疾病進(jìn)展和不良預(yù)后相關(guān)[5]。

二、臨床表現(xiàn)

NEPC多發(fā)生于老年人，平均年齡69.3歲[6]，亦有低齡患者報(bào)道。與普通前列腺癌類(lèi)似，NEPC臨床表現(xiàn)不典型，隨病程進(jìn)展可出現(xiàn)會(huì)陰不適、尿路刺激征、排尿困難或血尿等癥狀，但患者PSA往往正常或輕度升高，極易誤診為前列腺增生或慢性前列腺炎。不同的是，NEPC早期便發(fā)生肝、骨、肺、淋巴結(jié)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，部分患者還可因腫瘤細(xì)胞分泌激素而出現(xiàn)副腫瘤綜合征，如Cushing綜合征、高鈣血癥、重癥肌無(wú)力或異常分泌抗利尿激素、甲狀旁腺激素等[7]。本文例1即是以排尿困難癥狀就診，考慮前列腺增生，行TURP術(shù)治療后偶然發(fā)現(xiàn)腫瘤，中位生存時(shí)間窗附近出現(xiàn)嚴(yán)重血尿，與文獻(xiàn)報(bào)道相符；例2出現(xiàn)左骶尾部及肛門(mén)疼痛，考慮腫瘤早期侵及直腸及周?chē)窠?jīng)所致。

三、病理特征及診斷

NEPC主要依靠病理特征及免疫表型進(jìn)行診斷。與其他來(lái)源的小細(xì)胞癌類(lèi)似，光鏡下前列腺小細(xì)胞癌缺乏腺癌腺泡結(jié)構(gòu)，呈片巢狀分布，可有凝固性壞死區(qū)，腫瘤細(xì)胞呈小圓形或短梭形，核質(zhì)比高，幾乎裸核，細(xì)胞邊界模糊，核染色較深而核仁不明顯，核分裂象和擠壓現(xiàn)象常見(jiàn)[8]。50%～60%病例以純小細(xì)胞癌的形式發(fā)生，構(gòu)成單純NEPC的主要類(lèi)型，亦可與腺癌同時(shí)發(fā)生。而類(lèi)癌胞質(zhì)則相對(duì)豐富，核分裂象少，無(wú)腫瘤壞死現(xiàn)象，常與腺癌并存。大細(xì)胞癌主要由巨大的瘤細(xì)胞巢構(gòu)成，巢周?chē)蕱艡跔?、花環(huán)狀排列，常伴地圖狀壞死，腫瘤細(xì)胞大，呈圓形或橢圓形，胞質(zhì)豐富，嗜雙色性，核染色深但核仁明顯，核分裂象常見(jiàn)[9]?；旌闲蚇E癌同時(shí)存在NE腫瘤(小細(xì)胞癌、類(lèi)癌或大細(xì)胞癌)和腺癌兩種甚至更多組分，組分間轉(zhuǎn)變比較明顯。

光鏡下小細(xì)胞癌與Gleason 5級(jí)腺癌形態(tài)學(xué)上有重疊，可根據(jù)免疫表型將其鑒別。PSA、PSAP、PSMA、P501S、P504S等是經(jīng)典前列腺腺癌標(biāo)記，即使在低分化腺癌中亦有廣泛表達(dá)，而NEPC不表達(dá)或僅局灶性表達(dá)。 NEPC 主要表達(dá) NSE、CgA、Syn、CD56、TTF-1等標(biāo)記，文獻(xiàn)報(bào)道上述標(biāo)記陽(yáng)性率分別為85%、80%、85%、92%、83%，而低分化腺癌則不表達(dá)，少數(shù)混合癌PSA、PSAP可呈陽(yáng)性[10,11]。本文2例免疫表型符合文獻(xiàn)報(bào)道。通過(guò)形態(tài)學(xué)和免疫表型仍難確定分型的病例，推薦采用“具有小細(xì)胞癌和腺泡性腺癌重疊特征的前列腺癌”來(lái)命名。

NEPC的臨床診斷與普通前列腺癌大體類(lèi)似，主要包括直腸指征及影像學(xué)檢查(泌尿系彩超、盆腔CT和MRI等)，但上述檢查并不具備影像學(xué)診斷特異性，最終均需依靠病理特征及免疫表型進(jìn)行確診。

四、治療方式

NEPC臨床罕見(jiàn)，現(xiàn)有治療方案是從少數(shù)病例報(bào)道中獲得的，有效性和安全性尚難確立。對(duì)早期或局限病例應(yīng)按侵襲性腫瘤處理，行前列腺癌根治術(shù)并結(jié)合術(shù)后放化療，即使有局部浸潤(rùn)也應(yīng)行根治性或姑息性手術(shù)[12]。Tamas等對(duì)16例局限混合型NEPC患者行根治術(shù)并結(jié)合放化療，無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)46個(gè)月[13]。但多數(shù)患者就診時(shí)已有淋巴結(jié)或遠(yuǎn)隔器官轉(zhuǎn)移，僅能行姑息性減瘤治療，手術(shù)聯(lián)合放化療應(yīng)成為此類(lèi)患者的首選治療方式。

國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)化療與患者生存期關(guān)系密切，接受化療與未行化療的1年生存率分別為50%和9%[14]。以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療(依托泊苷/多西他賽+鉑類(lèi))是首選治療方案[1]，但有效持續(xù)時(shí)間較短，很快出現(xiàn)耐藥及疾病進(jìn)展。本文例2即采用依托泊苷+順鉑方案化療，但獲益甚微，需聯(lián)合其他治療方式改善患者預(yù)后。在一項(xiàng)II期研究中，12例患者采用“多西他賽+卡鉑”和“依托泊苷+順鉑”的循環(huán)化療方案，中位生存期達(dá)16個(gè)月[15]。1例腺癌/小細(xì)胞癌混合并伴有骨盆、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，聯(lián)合應(yīng)用去勢(shì)治療、化療(依托泊苷+順鉑6個(gè)療程)及放療，臨床緩解達(dá)36個(gè)月[16]，凸顯出多學(xué)科聯(lián)合治療的優(yōu)越性。

放射治療可控制轉(zhuǎn)移性NEPC的局部癥狀，常與化療聯(lián)用，但其有效性受到一定質(zhì)疑。文獻(xiàn)指出對(duì)術(shù)后病檢切緣陽(yáng)性或pT3患者應(yīng)予以放射治療[17]。常規(guī)計(jì)量為45～55Gy，根據(jù)前列腺體積進(jìn)行調(diào)整。亦有學(xué)者指出對(duì)非轉(zhuǎn)移性NEPC患者，手術(shù)根治能顯著改善患者生存期，但放療無(wú)保護(hù)作用；而對(duì)轉(zhuǎn)移性病例，無(wú)論采取手術(shù)或放療，均無(wú)法顯著改善患者預(yù)后[6]。

是否行去勢(shì)治療應(yīng)由腫瘤病理類(lèi)型定奪。研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)或去勢(shì)治療參數(shù)的變化與患者生存期均無(wú)明顯關(guān)聯(lián)[14]，但臨床上仍建議對(duì)混有腺癌成分的病例行去勢(shì)治療。大多數(shù)前列腺癌初期均對(duì)去勢(shì)治療有效，但經(jīng)過(guò)中位時(shí)間12～18個(gè)月后，幾乎所有病例都將進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌，其中包括25%～30%的t-NEPC[18]。去勢(shì)治療是導(dǎo)致癌細(xì)胞發(fā)生NED最主要的導(dǎo)火索[19-21]。去勢(shì)后癌細(xì)胞通過(guò)轉(zhuǎn)分化或克隆選擇過(guò)程增強(qiáng)組織NED，轉(zhuǎn)分化為AR(-)的癌細(xì)胞表現(xiàn)出對(duì)AR通路抑制的適應(yīng)性，在p53和Pten共同突變失活的背景下，MYCN和AURKA大量表達(dá)擴(kuò)增，并與表觀遺傳因子SOX2、EZH2協(xié)同作用，共同誘導(dǎo)前列腺腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為癌性NE細(xì)胞。而經(jīng)過(guò)去勢(shì)治療的克隆選擇過(guò)程，大量腺癌細(xì)胞凋亡，AR(-)的癌性NE細(xì)胞存活并繼續(xù)增殖，通過(guò)表達(dá)激活不同途徑和生物過(guò)程的神經(jīng)肽促進(jìn)剩余腫瘤細(xì)胞雄激素非依賴(lài)性生長(zhǎng)和侵襲轉(zhuǎn)移。

考慮到去勢(shì)治療對(duì)腺癌細(xì)胞NED的潛在誘導(dǎo)作用，故建議去勢(shì)治療前先行予以化療[21]。本文例1患者術(shù)后僅行去勢(shì)治療，忽視了化療的重要性，這是導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展時(shí)間縮短的重要因素。間歇性去勢(shì)治療可用于前列腺癌患者，以延遲去勢(shì)治療抵抗引起的NED和腫瘤進(jìn)展時(shí)間[22]。治療期間應(yīng)定期復(fù)查血清PSA及NE標(biāo)記，對(duì)PSA較低而NSE、CgA、Syn升高者應(yīng)高度警惕NED或t-NEPC發(fā)生。單純NEPC(小細(xì)胞癌、類(lèi)癌、大細(xì)胞癌)不表達(dá)AR及PSA，去勢(shì)治療不會(huì)使腫瘤細(xì)胞進(jìn)入凋亡狀態(tài)，去勢(shì)治療對(duì)其無(wú)效[23]。

針對(duì)NEPC的分子靶向治療是當(dāng)今研究熱點(diǎn)，其治療機(jī)制主要包括三個(gè)方面：（1）通過(guò)阻斷NEPC發(fā)生的基因組改變和分子途徑阻止其誘導(dǎo)；（2）選擇性靶向殺傷癌性NE細(xì)胞；（3）通過(guò)抑制癌癥干細(xì)胞獲得或逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)分化過(guò)程，將癌性NE細(xì)胞恢復(fù)至AR敏感狀態(tài)。實(shí)驗(yàn)證實(shí)N-myc和AURKA協(xié)同誘導(dǎo)前列腺癌的NED[18]，MYCN基因過(guò)度表達(dá)并進(jìn)一步激活PARP1，PARP2，BRCA1，RMI2和 TOPBP1。 使用 AURKA 抑制劑 Danusertib(PHA 739358)或 Alisertib(MLN8237)可破壞AURKA-MYCN復(fù)合物以抑制MYCN依賴(lài)性轉(zhuǎn)錄，從而特異性抑制癌性NE細(xì)胞生長(zhǎng)及NE標(biāo)記表達(dá)[24,25]。癌性NE細(xì)胞靶向研究主要集中在SSTR受體領(lǐng)域。大多數(shù)NE腫瘤表達(dá)SSTR2，故針對(duì)SSTR2具有高親和力的生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物(奧曲肽、帕瑞肽和蘭瑞肽等)被用于NEPC的治療[26]。其不僅作用于癌細(xì)胞，還能影響癌細(xì)胞周?chē)h(huán)境，抑制血管生成，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。生長(zhǎng)抑素類(lèi)似物中加入放射性標(biāo)記，可通過(guò)局灶微環(huán)境放療效應(yīng)增強(qiáng)抗腫瘤作用。靶向癌癥干細(xì)胞獲得或逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)分化過(guò)程也能阻止NEPC的誘導(dǎo)。前列腺癌干細(xì)胞表現(xiàn)出乙醛脫氫酶(ALDH)的高度活性，用ALDH抑制劑雙硫侖可抑制ALDH活性并使迫使其重獲上皮細(xì)胞性狀，降低其惡性程度及治療抗性[27]。普通前列腺癌到NEPC的轉(zhuǎn)分化與表觀遺傳因子EZH2的上調(diào)密切相關(guān)，抑制EZH2可逆轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)分化過(guò)程，增加細(xì)胞AR表達(dá)減少NED，現(xiàn)有EZH2抑制劑包括GSK2816126和tazemetostat等[28,29]，然而其療效僅在淋巴瘤、CRPC等實(shí)驗(yàn)階段獲得證實(shí)，對(duì)NEPC的療效尚待探索。

五、預(yù)后

NEPC預(yù)后主要取決于NE腫瘤的成分及比例，而與血清PSA和腺癌成分關(guān)系不大[14]。研究發(fā)現(xiàn)NSE、CgA與腫瘤的雄激素非依賴(lài)、進(jìn)展及預(yù)后相關(guān)，但NSE和CgA間無(wú)相關(guān)性，是NEPC的獨(dú)立預(yù)后因素[30]。NED程度越高，血清NSE、CgA、Syn表達(dá)就越強(qiáng)，而PSA無(wú)明顯變化?？紤]到PSA在NEPC診斷及預(yù)后的局限性，故有學(xué)者建議將血清NSE、CgA、Syn代替 PSA作為NEPC術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和病情監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的復(fù)習(xí)，結(jié)合我院NEPC患者的臨床資料，我們有如下體會(huì)：（1）NEPC是一種罕見(jiàn)的高度惡性腫瘤，細(xì)胞來(lái)源尚有爭(zhēng)議；（2）NEPC缺乏特異性臨床表現(xiàn)，早期即易發(fā)生轉(zhuǎn)移，誤診概率較大；（3）NEPC的診療方案有待統(tǒng)一，早期診斷并采取手術(shù)結(jié)合放化療的多學(xué)科綜合治療可提高患者生存率。近年來(lái)許多國(guó)內(nèi)外學(xué)者致力于NEPC多種基因與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的探索，未來(lái)從分子機(jī)制抑制、逆轉(zhuǎn)腫瘤NED進(jìn)程將有望改善NEPC患者的臨床結(jié)局。