余輔松 鄧華 林艷株

【摘 要】： 本文綜述可注射緩釋微球質(zhì)量控制，處方工藝相關(guān)理論及技術(shù)，并對(duì)該劑型的進(jìn)一步研發(fā)進(jìn)行展望。

【關(guān)鍵詞】：可注射微球、質(zhì)量控制、處方工藝

【中圖分類號(hào)】R977.1【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】1672-3783（2019）09-03--01

藥物制劑技術(shù)從傳統(tǒng)劑型（丸、丹、膏、散）發(fā)展到常規(guī)劑型（顆粒、片劑、膠囊等），進(jìn)一步發(fā)展到緩控釋、靶向劑型、時(shí)間脈沖劑型和隨癥調(diào)控式劑型。新劑型，帶來了新技術(shù)的運(yùn)用，其中緩控釋遲制劑中，生物物理靶向技術(shù)-微球技術(shù)，近年來研究可謂是水深火熱。本文將從分析國(guó)內(nèi)外產(chǎn)品研究及上市現(xiàn)狀、質(zhì)量控制指標(biāo)與評(píng)價(jià)方法、處方工藝研究方法等方面給予總結(jié)。

1.1 概述

微球：指藥物分散或被吸附在高分子、聚合物基質(zhì)中而形成的微粒分散體系。[1]粒徑范圍（1-500um）：微米級(jí)、納米級(jí)（粒徑小于500nm也稱納米球、納米粒），其研究范圍小到幾納米，大到800um， [2]可注射微球粒徑：1-300μm。 [1]

研發(fā)可注射微球具有的優(yōu)點(diǎn)很多，表現(xiàn)在減少給藥次數(shù)、增加病人的順應(yīng)性、降低系統(tǒng)毒性、降低治療費(fèi)用、提高治療效果、維持有效血藥濃度。目前可注射微球應(yīng)用的藥物分子及癥狀主要在生物類產(chǎn)品、多肽和蛋白質(zhì)、疫苗、小分子等，慢性疾病、精神障礙的靶向和局部治療4]：國(guó)外可注射微球產(chǎn)品：Lurpon Depot?、Nutropin Depot?、Zoladex?、PlenaxisTM、Sandotatin LAR?、Decapeptyl?、Depo-Provera、Viadur、Suprefact Depot、Risperdal Consta、Vivitrol、Bydureon [2]。國(guó)內(nèi)微球緩釋研究單位：北京博恩、上海麗珠、山東綠葉等。國(guó)產(chǎn)的產(chǎn)品醋酸亮丙瑞林已經(jīng)上市，在研的產(chǎn)品有艾塞那肽緩釋微球、伊哌立酮緩釋微球、阿立哌唑緩釋微球、胸腺五肽緩釋微球、干擾素緩釋微球、胰島素緩釋微球等。

1.2 質(zhì)量控制指標(biāo)與評(píng)價(jià)方法：

可注射微球質(zhì)控指標(biāo)為：外觀形態(tài)、粒徑及分布、載藥量及包封率、體外釋放、體內(nèi)分布試驗(yàn)、有機(jī)殘留、表面特性、生物相容性和生物降解性等。

外觀形態(tài)要求：圓整球狀或橢圓實(shí)體。粒度及分布：大小一致、不沾黏、分布均勻。載藥量及包封率：載藥量大、包封率高，可使用HPLC、UV、IR等測(cè)試。體外釋放度：要求突釋作用小、釋藥速度緩慢恒定，可參考的有膜擴(kuò)散法、透析釋藥法、連續(xù)流動(dòng)法、定位取樣法、制備和分離法、培養(yǎng)法、溶出度法等。[3-4]。體內(nèi)分布試驗(yàn)：要求均勻分布、濃度緩慢釋放，測(cè)試方法有同位素跟蹤法、免疫學(xué)法、生物檢定法、色譜與質(zhì)譜法。使用的儀器有HPLC、LC-MS、RIA等。有機(jī)溶劑殘留量：采用藥典附錄中方法 （GC），測(cè)定殘留量，制劑的溶劑殘留應(yīng)符合規(guī)定的限度。表面特性：用顯微鏡，觀察微球表面是否光滑，是否有孔洞，孔洞數(shù)量多少。生物相容性及降解性：要求緩釋材料與生物體完全相容、體內(nèi)無害、降解成無毒化合物、生理途徑可排泄。

1.3 處方工藝

1.4 制劑穩(wěn)定性研究方法：影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)研究產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

1.5 可注射微球的挑戰(zhàn)：突釋”、包封率、有機(jī)溶劑殘留、蛋白藥物活性控制

1.6 總結(jié)：綜上述，可注射微球在某些疾病治療中，具有廣闊的應(yīng)用價(jià)值.市場(chǎng)回報(bào)相當(dāng)豐厚，可惜我國(guó)市場(chǎng)一直被歐美日所壟斷。近年來，國(guó)內(nèi)優(yōu)秀藥企及研究機(jī)構(gòu)，也率先在該領(lǐng)域取得階段性成就。多肽、蛋白類藥物可注射微球是未來新劑型的重要應(yīng)用方向，該市場(chǎng)勢(shì)必引起“制藥諸侯”群雄逐鹿！

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