1 病例簡介

患者男性，35歲，因“間斷活動(dòng)后胸悶、氣促30年，雙下肢水腫2年，加重20 d”入院?；颊?0年前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“先天性心臟病、主動(dòng)脈瓣狹窄”，22年前行主動(dòng)脈瓣機(jī)械瓣置換術(shù)(AVR)+右冠狀動(dòng)脈-主動(dòng)脈根部旁路移植術(shù)，術(shù)后活動(dòng)耐量正常，規(guī)律服用華法林抗凝。2年前患者勞累后出現(xiàn)胸悶氣促、干咳，伴夜間陣發(fā)性呼吸困難及雙下肢水腫，診斷為“心力衰竭”，規(guī)律口服培哚普利、倍他樂克、螺內(nèi)酯、氫氯噻嗪、地高辛、華法林等藥物。之后患者反復(fù)出現(xiàn)胸悶、氣促，20 d前因雙下肢水腫加重，尿少，伴夜間陣發(fā)性呼吸困難及干咳就診。既往有吸煙史，已戒煙，否認(rèn)家族性遺傳病史。體格檢查：雙肺未聞及干濕性啰音，心界向左側(cè)擴(kuò)大，心率70次/min，心律絕對不齊，S1強(qiáng)弱不等，脈搏短絀，主動(dòng)脈瓣聽診區(qū)可聞及3/6級收縮期吹風(fēng)樣雜音及舒張期機(jī)械瓣音，雙下肢輕度水腫，每日尿量700～800 mL。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果見表1。心電圖示心房顫動(dòng)，偶發(fā)室性早搏，ST-T改變，室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯。床旁胸片示心臟擴(kuò)大，主動(dòng)脈根部致密影(術(shù)后改變)，雙側(cè)胸腔積液，右側(cè)較多(見圖1A)。胸部CT示心臟擴(kuò)大，雙肺淤血，雙側(cè)胸腔積液，右側(cè)為著(見圖2A)。超聲心動(dòng)圖示左房前后徑78 mm、左室舒張末期內(nèi)徑61 mm、右房大小正常、右室前后徑27 mm，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)32%，主動(dòng)脈瓣機(jī)械瓣狹窄，二尖瓣、三尖瓣中量反流，心功能減低，肺動(dòng)脈高壓(估測肺動(dòng)脈壓59 mmHg)。主動(dòng)脈CT血管成像(CTA)示主動(dòng)脈瓣區(qū)金屬瓣，瓣周主動(dòng)脈根竇部管壁增厚、鈣化，升主動(dòng)脈右側(cè)壁局部囊袋狀突起，升主動(dòng)脈橫徑30 mm；心臟擴(kuò)大，以左房室為著；雙側(cè)少量胸腔積液，以右側(cè)為著。冠狀動(dòng)脈造影、雙側(cè)頸動(dòng)脈及雙下肢血管超聲未見異常。入院診斷：(1)先天性心臟病、主動(dòng)脈瓣機(jī)械瓣置換術(shù)后、主動(dòng)脈瓣狹窄、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)后、心臟擴(kuò)大、心律失常、心房顫動(dòng)、心力衰竭、心功能Ⅲ級[紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級]；(2)肺動(dòng)脈高壓；(3)高膽紅素血癥；(4)肝功能異常。

入院后給予患者口服托拉噻米40 mg/d，托伐普坦 15 mg/d治療，連續(xù)使用3個(gè)月?；颊咝貝灇獯侔Y狀好轉(zhuǎn)，雙下肢水腫消失，可耐受日常活動(dòng)量，6 min步行實(shí)驗(yàn)>500 m。每日平均尿量均>1 500 mL，負(fù)平衡>500 mL，體質(zhì)量逐漸下降至68 kg，見圖3。復(fù)查胸片示雙肺淤血明顯吸收，胸腔積液較前減少，見圖1B。復(fù)查胸部CT示右側(cè)胸腔積液較前減少，見圖2B。復(fù)查超聲心動(dòng)圖示LVEF 40%(見表2)，與用藥前比較有升高，達(dá)到心外科手術(shù)要求，遂行主動(dòng)脈瓣下增生隔膜切除術(shù)、二尖瓣置換術(shù)(MVR)及三尖瓣成形術(shù)(TVP)。術(shù)后患者胸悶氣促及雙下肢水腫好轉(zhuǎn)，6 min步行試驗(yàn)=350 m。

注：A為治療前胸片；B為治療后胸片，肺淤血吸收，胸腔積液量減少

圖1 托伐普坦治療前后胸片對比

注：A為治療前胸部CT；B為治療后胸部CT，肺淤血吸收，右側(cè)胸腔積液量減少

圖2 托伐普坦治療前后胸部CT對比

圖 3 托伐普坦治療期間尿量及體質(zhì)量變化

表1 托伐普坦治療前后生化指標(biāo)變化

項(xiàng)目GGT/U·L-1Tbil/μmol·L-1Dbil/μmol·L-1肌酐/μmol·L-1尿酸/μmol·L-1血清鉀/mmol·L-1血清鈉/mmol·L-1NT-proBNP/pg·L-1治療前21130.717.4588853.95138.33425治療后8620.811.0984743.75141.12200

注：GGT為γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶；Tbil為總膽紅素；Dbil為直接膽紅素；NT-proBNP為N末端腦鈉肽前體

表2 托伐普坦治療前后超聲心動(dòng)圖指標(biāo)變化

注：N表示正常，無具體數(shù)值

2 討論

利尿劑作為改善心力衰竭癥狀的基本藥物，在臨床上已經(jīng)使用50多年，效果肯定，但長期大量使用不僅會(huì)造成利尿劑抵抗，而且會(huì)激活體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，加重腎臟損害，導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂，從而形成心功能衰竭和腎功能衰竭的惡性循環(huán)[1]，因此，有必要尋求更為安全有效的利尿劑。

精氨酸加壓素(AVP)又稱血管加壓素、抗利尿激素(ADH)，是丘腦視上核和室旁核的大型神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞合成并在神經(jīng)垂體(垂體后葉)中貯存的肽類激素。目前已知的AVP受體有V1a、V1b和V2，AVP與腎臟集合管表面的V2受體結(jié)合，激活水通道蛋白2(AQP2)，促進(jìn)自由水的重吸收，同時(shí)激活表皮鈉通道(ENaC)，選擇性調(diào)節(jié)鈉的重吸收[2]。AVP水平升高可能是心力衰竭患者病情加重的原因。托伐普坦是選擇性AVP-V2受體拮抗劑，與V2受體的親和力是天然AVP與V2受體結(jié)合的1.8倍，是AVP與V1a受體親和力的29倍。托伐普坦競爭性與V2受體結(jié)合，阻斷AVP的作用，增加了水，特別是自由水的排泄[3]。

多項(xiàng)臨床觀察已證實(shí)，短期使用托伐普坦可以明顯增加心力衰竭患者的尿量，降低體質(zhì)量，減輕呼吸困難及肺淤血，改善心力衰竭癥狀，有效縮短住院時(shí)間[4-6]。2003年，美國30個(gè)醫(yī)療中心對托伐普坦使用25 d的隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)，慢性心力衰竭患者在不嚴(yán)格限水且長期使用袢利尿劑的基礎(chǔ)上分別加用30 mg/d、45 mg/d、60 mg/d托伐普坦，用藥第1天即可顯著降低體質(zhì)量(-0.79±0.99)kg，(-0.96±0.93) kg，(-0.84±0.02) kg(P均<0.001)，明顯增加24 h尿量(3.9±0.6)L/24 h， (4.2±0.9)L/24 h，(4.6±0.4)L/24 h(P均<0.001)，改善水腫，糾正低鈉血癥，對心率、血壓、血鉀或腎功能均沒有顯著影響[7]。EVEREST研究[8]中將2 072例使用托伐普坦(30 mg/d)60 d以上的心力衰竭患者與2 061例對照組患者對比，中位隨訪時(shí)間9.9個(gè)月，結(jié)果表明托伐普坦可以減輕心力衰竭患者的體質(zhì)量并維持血鈉正常水平，且作用持續(xù)時(shí)間較長，但對長期病死率及心力衰竭復(fù)發(fā)率無明顯影響。

目前，臨床上仍然缺乏長期使用托伐普坦的經(jīng)驗(yàn)，用藥時(shí)間最長的研究是METEOR研究[9]，連續(xù)使用托伐普坦1年后，與治療前比較，心力衰竭患者左室容積并無明顯縮小，但患者的全因死亡率和再住院率明顯降低。

2012年4月，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局曾發(fā)出警告：托伐普坦可導(dǎo)致血鈉快速升高并引發(fā)嚴(yán)重神經(jīng)癥狀，嚴(yán)重者可引起滲透性脫髓鞘甚至死亡。所以用藥期間應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測患者的血鈉水平，特別是對于血鈉<120 mmol/L以及有滲透性脫髓鞘綜合征風(fēng)險(xiǎn)(如低氧、酗酒、營養(yǎng)不良)的患者，建議將糾正血鈉的速度控制在前1～5 h≤6 mmol/L，后6～12 h≤8 mmoL/L的范圍內(nèi)[10]。同時(shí)，用藥期間應(yīng)注意患者是否有因尿量突然增多而出現(xiàn)有效循環(huán)血量不足、低血壓及脫水等情況。2013年1月，美國食品藥品管理局曾警告托伐普坦存在嚴(yán)重并且可能致命的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)，急性肝衰竭患者可能需要肝移植，建議有潛在肝病的患者不服用此藥，并限定使用時(shí)間不超過30 d。如果出現(xiàn)肝功能異常，或伴有肝功能受損的癥狀和體征，如疲勞、厭食、惡心嘔吐、右上腹不適、發(fā)熱、皮疹、黃疸、尿色深等癥狀，應(yīng)立即停止使用托伐普坦，并盡快進(jìn)行肝功能檢查。該警告基于一項(xiàng)1 445例常染色體顯性多囊性腎病患者參與的為期3年的Ⅲ期、多中心、雙盲、安慰劑、對照臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)中，托伐普坦的每日最大劑量(上午90 mg和下午30 mg)已超過適應(yīng)證中批準(zhǔn)用于低鈉血癥治療的60mg最大日劑量，其中有3例接受托伐普坦治療的患者出現(xiàn)了谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)顯著升高，并伴隨有臨床意義的血清總膽紅素升高，停止用藥后肝功能均得到恢復(fù)[11]。托伐普坦臨床前的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明導(dǎo)致肝臟病變的機(jī)制可能與肝臟代謝酶相關(guān)。托伐普坦主要通過肝臟(CYP3A4)代謝，據(jù)此認(rèn)為肝損傷的程度與作用的強(qiáng)度和作用時(shí)間長短相關(guān)，肝硬化患者的肝臟更容易受損。但目前在肝硬化的臨床試驗(yàn)中并未發(fā)現(xiàn)托伐普坦有肝損傷，上市后的安全性報(bào)告中也無明確肝損傷報(bào)告。

本例患者連續(xù)使用托伐普坦15 mg/d，共3個(gè)月，是嘗試長期持續(xù)小劑量使用托伐普坦的典型病例，治療期間主要的不良反應(yīng)為口干，均為輕中度，患者可耐受，未發(fā)生其他嚴(yán)重不良事件。對本例患者隨訪的結(jié)果表明，心力衰竭患者在常規(guī)使用利尿劑的基礎(chǔ)上長期加用小劑量托伐普坦安全有效，不影響血鈉、血鉀等電解質(zhì)水平，未激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)，不影響心率、血壓及肝腎功能。該患者用藥前存在心力衰竭合并肝功能輕度異常，用藥過程中嚴(yán)密監(jiān)測肝功能變化，配合使用保肝藥物，肝功能不但沒有繼續(xù)惡化，反而隨著心功能的改善而得以恢復(fù)，取得滿意的治療效果，托伐普坦能否改善長期預(yù)后尚需進(jìn)一步大樣本的臨床觀察。