克林霉素磷酸酯注射液有關(guān)物質(zhì)的工藝影響因素探究

汪林春

摘要：目的：通過工藝條件的篩選，確定克林霉素磷酸酯注射液有關(guān)物質(zhì)的影響因素并加以控制以降低有關(guān)物質(zhì)含量。方法：分別考察20、25、30、35、40℃的配制溫度；10%氫氧化鈉溶液2000、1500、1000、500、250ml/min滴加速率；含量在94%-101%；pH在6.3-7.0的四種不同工藝條件對克林霉素磷酸酯注射液有關(guān)物質(zhì)的影響。結(jié)果：隨配制溫度的升高，有關(guān)物質(zhì)升高，從20攝氏度升至40攝氏度，有關(guān)物質(zhì)呈上升趨勢；隨10%氫氧化鈉溶液滴加速率從2000ml/min降至250ml/min，有關(guān)物質(zhì)呈下降趨勢；在94%-101%范圍內(nèi)，隨著含量的升高，有關(guān)物質(zhì)呈上升趨勢；當(dāng)pH在6.4-7.0范圍內(nèi)，隨著pH升高，有關(guān)物質(zhì)無顯著變化。結(jié)論：配制溫度、10%氫氧化鈉溶液加入速率、含量變化等因素對克林霉素磷酸酯注射液有關(guān)物質(zhì)有顯著影響。

關(guān)鍵詞：克林霉素磷酸酯注射液；有關(guān)物質(zhì)；工藝條件

【中圖分類號】186.3 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】2107-2306（2019）02-150-02

前言

克林霉素是由林可霉素 7 位羥基替換為氯原子而形成的產(chǎn)物， 克林霉素進一步合成而得克林霉素磷酸酯[1]， 故克林霉素磷酸酯中可能含有林可霉素、克林霉素等有關(guān)物質(zhì)[2]。由于克林霉素磷酸酯抗菌活性及吸收速度均較克林霉素好，且作用持久，因此其注射液廣泛用于臨床.但在開發(fā)克林霉素磷酸酯注射液的過程中， 我們發(fā)現(xiàn)其液體制劑的性質(zhì)不穩(wěn)定， 工藝條件對克林霉素磷酸酯的有關(guān)物質(zhì)及降解產(chǎn)物影響較大， 因此需對生產(chǎn)工藝條件嚴格加以控制，進一步深化對克林霉素磷酸酯注射液的工藝和質(zhì)量控制的研究，使之安全性好，工藝穩(wěn)定。

1 檢驗

1.1儀器與試藥

1.1.1藥品及試劑

1.1.1.1藥品

1.1.1.2試劑

1.2 色譜柱

1.3 主要儀器

1.4 分析方法[3]

1.4.1 有關(guān)物質(zhì)

1.4.1.1 色譜條件：

1.4.1.1.1 流動相

1.4.1.1.2 色譜柱 十八烷基鍵合硅膠柱（4.6mm×250mm，5μm）

1.4.1.1.3 波長 210nm

1.4.1.1.4 流速1.2ml/min

1.4.1.1.5 柱溫40℃

1.4.1.2 供試品溶液的配制：精密量取樣品1ml，置50ml量瓶中，用稀釋劑稀釋至刻度，搖勻。

1.4.1.3 對照溶液的配制：精密量取供試品溶液3ml，置100ml量瓶中，用稀釋劑稀釋至刻度，搖勻。

1.4.1.4 對照溶液（1）的配制：精密稱取克林霉素磷酸酯對照品35.7mg，置10ml量瓶中，加稀釋劑溶解并稀釋至刻度，搖勻。

1.4.1.5 克林霉素對照品溶液的配制：精密稱取克林霉素對照品30mg，置20ml量瓶中，加稀釋劑溶解并稀釋至刻度，搖勻。

1.4.1.6 林可霉素對照品溶液的配制：精密稱取林可霉素對照品9mg，置15ml量瓶中，加稀釋劑溶解并稀釋至刻度，搖勻。

1.4.1.7 混合對照品溶液的配制：精密量取克林霉素對照品溶液2ml，林可霉素對照品溶液1ml，供試品溶液3ml，置100ml量瓶中，用稀釋劑稀釋至刻度。

1.4.1.8 進樣操作：精密量取供試品溶液、混合對照品溶液和對照溶液各50ul，分別注入液相色譜儀，按梯度洗脫法洗脫。

2 工藝條件篩選

2.1 配制溫度對有關(guān)物質(zhì)的影響

取克林霉素磷酸酯及輔料，其他條件不變，分別在冷卻至20、25、30、35、40℃的注射用水中配制藥液，考察溫度對有關(guān)物質(zhì)的影響。

2.2 氫氧化鈉溶液滴加速率對有關(guān)物質(zhì)的影響

取克林霉素磷酸酯及輔料溶解，用10%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH，其他條件不變，分別以2000、1500、1000、500、250ml/min滴加，考察滴加速率對有關(guān)物質(zhì)的影響。

2.3 含量對有關(guān)物質(zhì)的影響

取克林霉素磷酸酯及輔料溶解配制溶液，其他條件不變，將溶液含量分別配制為94%、95%、96%、97%、98%、99%、100%、101%，考察配制含量對有關(guān)物質(zhì)的影響。

2.4 pH值對有關(guān)物質(zhì)的影響

取克林霉素磷酸酯及輔料溶解配制溶液，其他條件不變，分別將pH調(diào)節(jié)至6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9，考察配制含量對有關(guān)物質(zhì)的影響。

3 結(jié)果

3.1 配制溫度對有關(guān)物質(zhì)的影響

隨配制溫度，有關(guān)物質(zhì)中單個最大雜質(zhì)與雜質(zhì)總量均呈上升趨勢，在試驗過程中發(fā)現(xiàn)將注射用水冷卻置20℃等待時間更長，工藝難度增加且克林霉素磷酸酯在20℃時溶解較困難，藥液易析晶，因此本產(chǎn)品溫度控制在25-30℃更合適。

3.2 氫氧化鈉溶液滴加速率對有關(guān)物質(zhì)的影響

隨配制速率的降低，有關(guān)物質(zhì)中單雜與總雜均呈下降趨勢，由于當(dāng)?shù)渭铀俾式抵?50ml/min時會延長配制時間，增加風(fēng)險系數(shù)，因此，本產(chǎn)品10%氫氧化鈉溶液滴加速率控制為500ml/min。

3.3 含量對有關(guān)物質(zhì)的影響

在94%-101%范圍內(nèi)，隨著含量的升高，有關(guān)物質(zhì)中單雜與總雜均呈升高趨勢，根據(jù)風(fēng)險評估結(jié)果，本產(chǎn)品含量控制在95%-97%。

3.4 pH對有關(guān)物質(zhì)的影響

在6.4-6.9范圍內(nèi)，隨著pH值的升高，有關(guān)物質(zhì)中單雜與總雜無顯著變化，因此，在6.4-6.9范圍內(nèi)，pH值的改變對有關(guān)物質(zhì)無顯著影響，據(jù)文獻介紹[]，當(dāng)pH低于6.2時溶液易析晶[4]，當(dāng)pH高于6.5時溶液易產(chǎn)生分解反應(yīng)[5]，因此，本產(chǎn)品pH控制在6.3-6.5。

4 討論

4.1 關(guān)于溫度的選擇

克林霉素是由林可霉素7位羥基替換為氯原子而形成的產(chǎn)物，克林霉素進一步合成而得到克林霉素磷酸酯。在開發(fā)克林霉素磷酸酯注射液的過程中，我們發(fā)現(xiàn)其液體制劑的性質(zhì)不穩(wěn)定，工藝條件，特別是溫度條件對克林霉素磷酸酯的有關(guān)物質(zhì)及降解產(chǎn)物影響比較大，當(dāng)配制溫度超過40℃時，有關(guān)物質(zhì)總雜急劇上升，因此，配制溫度必須適當(dāng)降低以防止有關(guān)物質(zhì)的升高給人體帶來危害，但溫度畢竟不能無限降低，當(dāng)溫度低于20℃時等待時間過長，增加了配制時間，提高了風(fēng)險，工藝難度也相應(yīng)增加，且克林霉素磷酸酯在低于20℃時溶解較困難，藥液易析晶，所以選擇25-30℃配制溫度比較合理。

4.2 滅菌對有關(guān)物質(zhì)的影響

克林霉素磷酸酯注射液屬于熱不穩(wěn)定型液體制劑，滅菌對有關(guān)物質(zhì)的影響較大，100℃滅菌是市面上常用的滅菌方法，而100℃滅菌可使有關(guān)物質(zhì)升高10%左右，我公司采用的技術(shù)是非最終滅菌，吹灌封一體試技術(shù)，此項技術(shù)的優(yōu)勢是不用滅菌，采用除菌級裝置進行過濾，大大降低了有關(guān)物質(zhì)升高對人體造成危害的風(fēng)險。

5 結(jié)論

配制溫度、10%氫氧化鈉溶液加入速率、含量變化等因素對克林霉素磷酸酯注射液有關(guān)物質(zhì)有顯著影響。

參考文獻

[1]崔嵐，尹芳，楊麗，顏銘，鄒順.國產(chǎn)克林霉素制劑相關(guān)信息分析與評價[J].中國藥房，2015，26（16）：2287-2290.

[2]王海民，李芬，付建.克林霉素磷酸酯注射液滅菌工藝研究[J].山東化工，2015，44（09）：39-40.