張 煜，劉建彬，李 海* （. 廣東醫(yī)科大學(xué)附屬東莞市厚街醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東東莞 53945；. 廣州中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東廣州 50080）

原發(fā)性醛固酮增多癥(primary aldosteronism, PA)是內(nèi)分泌性高血壓最常見的病因[1-2]，具有獨(dú)立于血壓的心血管損傷作用[3]。PA過度分泌的醛固酮增加水鈉潴留，導(dǎo)致血壓上升，這一作用是基因組效應(yīng)。近年研究發(fā)現(xiàn)，醛固酮還能通過非基因組效應(yīng)產(chǎn)生快速的作用[4]，提示醛固酮有可能參與短期血壓調(diào)節(jié)。國外有研究報(bào)道醛固酮瘤患者的醛固酮濃度節(jié)律的變化[5]。本研究擬觀察醛固酮瘤患者全天多時(shí)間點(diǎn)血醛固酮濃度的變化，并與原發(fā)性高血壓患者進(jìn)行比較，探索醛固酮瘤患者醛固酮晝夜節(jié)律的特點(diǎn)。

1 資料和方法

1.1 病例

納入2011年3月至2013年6月在中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科確診的醛固酮瘤患者，醛固酮瘤的診斷依據(jù)：(1)高血壓，血鉀低于3.5 mmol/L；(2)血漿醛固酮水平升高，低腎素水平，醛固酮/腎素比值升高；(3)確診試驗(yàn)：立位速尿激發(fā)試驗(yàn)[6]中激發(fā)后腎素水平低于2 ng/(mL·h)；(4)腎上腺三維CT發(fā)現(xiàn)腺瘤。所有患者均行腎上腺腺瘤切除術(shù)，手術(shù)病理確診為腎上腺腺瘤，術(shù)后停用螺內(nèi)酯而血鉀水平維持正常。另納入因血壓升高就診、確診為原發(fā)性高血壓(EH)患者作為對照組。均排除嗜鉻細(xì)胞瘤、庫欣綜合征和腎血管性高血壓患者。在進(jìn)行臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查前，所有患者停用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑至少2周，停用利尿劑4周，如需降壓治療，則使用鹽酸酚芐明或二氫吡啶類鈣離子拮抗劑。研究方案經(jīng)相關(guān)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 記錄患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、高血壓病程、高血壓家族史、靶器官損害情況、血生化、血脂、血漿醛固酮濃度、腎素活性、24 h尿醛固酮。

1.2.2 血漿醛固酮及皮質(zhì)醇濃度檢測 檢測兩組患者0、4、8、12、16、20點(diǎn)的血漿醛固酮濃度和0、8、16點(diǎn)的血皮質(zhì)醇濃度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，選用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)性檢測。若符合正態(tài)分布的指標(biāo)則數(shù)值以±s表示，非正態(tài)分布的指標(biāo)采用中位數(shù)(四分位間距)表示。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，則先采用log轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布數(shù)據(jù)，然后使用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，計(jì)數(shù)資料的組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

APA組的血清鉀濃度、基礎(chǔ)腎素活性、立位腎素活性低于EH組，臥位、立位的醛固酮、基礎(chǔ)醛固酮腎素比值、立位醛固酮腎素比值均高于EH組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或0.01)，詳見表1。

2.2 血漿醛固酮和皮質(zhì)醇水平

APA組0、4、8、12、16、20點(diǎn)的血漿醛固酮水平高于EH組(P<0.01或0.05)。兩組同期的皮質(zhì)醇水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表2。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，APA患者和EH患者醛固酮的晝夜節(jié)律均存在，表現(xiàn)為早晨8點(diǎn)達(dá)高峰，凌晨0點(diǎn)為最低值。該節(jié)律與皮質(zhì)醇節(jié)律一致。APA患者在各時(shí)間點(diǎn)的血醛固酮水平均高于EH患者。

醛固酮是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的一部分，其分泌受腎素調(diào)節(jié)，而后者又受到體位、血容量、腎血管灌注等因素的影響。郭藝芳等[7]對EH的患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)醛固酮的血濃度均呈現(xiàn)出典型的晝夜節(jié)律，但與本研究結(jié)果不同的是，醛固酮的峰值出現(xiàn)于19:00而非清晨，盡管腎素的高峰出現(xiàn)在中午11點(diǎn)。另一方面，國外研究結(jié)果則與本研究類似，EH患者醛固酮濃度峰值在清晨5:30左右，谷值在凌晨00:00[8]。造成上述研究結(jié)果差異的原因尚不明確，但各研究樣本量均不大，可能分別代表不同的人群來源。

表1 醛固酮瘤與原發(fā)性高血壓患者臨床指標(biāo)的比較 (n=30)

表2 兩組患者各觀察時(shí)點(diǎn)的血漿醛固酮、皮質(zhì)醇水平(±s)

表2 兩組患者各觀察時(shí)點(diǎn)的血漿醛固酮、皮質(zhì)醇水平(±s)

與EH組比較：aP<0.01，bP<0.05

組別APA組00:0004:00指標(biāo)醛固酮/(ng/dL)皮質(zhì)醇/(nmol/dL)醛固酮/(ng/dL)皮質(zhì)醇/(nmol/dL)08:0012:00 20.2±6.9 2.1±1.6 13.7±7.2 2.3±1.9 a 23.5±5.8-15.5±8.3-a a b EH組28.2±8.7 14.4±5.3 21.3±8.3 13.6±4.8 24.5±7.9-20.2±7.6-16:00 23.5±8.3 8.6±3.6 20.6±6.5 11.2±3.8 20:00 21.7±8.7-18.4±7.2-

醛固酮的分泌在APA患者中則是腫瘤自主的，不受腎素的調(diào)控。然而，本研究結(jié)果仍然顯示，APA患者的醛固酮濃度仍存在晝夜節(jié)律。國外研究發(fā)現(xiàn)，醛固酮的峰值出現(xiàn)在04:00－08:00，谷值在22:00－00:00[5]，此結(jié)果與本研究類似。多個(gè)研究比較APA患者、血壓正常個(gè)體與高血壓患者的醛固酮晝夜節(jié)律，發(fā)現(xiàn)三者相似[5,8-10]。這些研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，在APA患者中，ACTH對醛固酮的晝夜節(jié)律有調(diào)節(jié)作用，當(dāng)夜間ACTH濃度下降時(shí)，即使保持坐位，或者輸注血管緊張素II，患者的醛固酮濃度仍會隨ACTH相應(yīng)下降；當(dāng)進(jìn)行ATCH輸注時(shí)，醛固酮濃度又隨之升高。使用地塞米松對ACTH進(jìn)行抑制后，醛固酮的節(jié)律就會消失。細(xì)胞學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[11-13]，在APA細(xì)胞上存在ACTH受體以及MC2R受體的過度表達(dá)。ACTH通過激發(fā)MC2R受體以促進(jìn)醛固酮分泌，該通路與cAMP和鈣通道緊密耦合，能快速刺激醛固酮分泌。APA患者醛固酮對ACTH的反應(yīng)，很可能是通過這一機(jī)制實(shí)現(xiàn)。

近年有文獻(xiàn)報(bào)道醛固酮對血管有直接快速的作用[4]。Romagni等[14]發(fā)現(xiàn)生理濃度的醛固酮對血管有收縮作用，另有報(bào)道醛固酮對前臂阻力血管無快速作用[15]。還有研究發(fā)現(xiàn)，醛固酮對血管的快速反應(yīng)隨時(shí)間變化由早期的縮血管作用變成后期的舒血管作用，但具體機(jī)制尚不明確[16-17]。我們之前研究顯示，在APA和EH患者大部分個(gè)體的血壓晝夜節(jié)律消失[18]，而本研究結(jié)果卻仍然顯示APA和EH患者的醛固酮均表現(xiàn)出晝夜節(jié)律。由此提示，醛固酮晝夜節(jié)律和血壓晝夜節(jié)律相關(guān)性可能不大。

綜上所述，醛固酮瘤患者與原發(fā)性高血壓患者的醛固酮分泌均存在晝夜節(jié)律。