汪 洋，張 未

(湖北省婦幼保健院：1.兒童消化科；2.兒內(nèi)科，湖北武漢 430070)

Alagille綜合征是一組以肝臟慢性膽汁淤積為主要表現(xiàn)并伴有包括骨骼、顏面、眼、心血管等多系統(tǒng)異常的常染色體顯性遺傳性疾病。該病在1969年首次報道并在1975年有了更加深入的描述，國外報道該病的發(fā)病率為1/7 000。隨著基因診斷在國內(nèi)的逐漸開展，我國多家醫(yī)院對Alagille綜合征有報道和研究，是我國小兒膽汁淤積性肝病中高γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)病種中除外膽道閉鎖的重要原因之一。本研究對2015-2018年4次在華中科技大學同濟醫(yī)院兒科住院的1例Alagille綜合征患兒的臨床資料進行總結(jié)，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料及肝功能檢測結(jié)果 患兒，女，系第1胎第1產(chǎn)，孕40周，足月順產(chǎn)，新生兒體質(zhì)量2.3 kg，否認家族史異常。因“皮膚黃染1月余”于2015年1月26日入住華中科技大學同濟醫(yī)院新生兒科(年齡1個月3天)，共住院4次。第2次入院后即考慮Alagille綜合征，建議基因及肝臟穿刺病理學檢查，但家屬拒絕。第3次住院后患兒家屬同意行肝穿刺及基因檢測證實為JAG1基因突變并確診為Alagille綜合征。肝炎標志物如甲、乙、丙肝，巨細胞病毒，尿有機酸及血氨基酸串聯(lián)質(zhì)譜，凝血功能，肝纖維化指標等無明顯異常，4次入院的時間、主訴及肝功能結(jié)果資料見表1、2。

表1 患兒4次住院的一般資料對比

表2 患兒肝功能主要指標隨年齡的改變

注：ALT參考值4～33 U/L；AST參考值4～32 U/L；GGT參考值6～42 U/L；ALB為清蛋白，參考值38～54 g/L；TP為總蛋白，參考值60～83 g/L；TBIL參考值3.4～20.5 μmol/L；DBIL參考值0～6.84 μmol/L；TBA為總膽汁酸，參考值1～10 μmol/L；ALP為堿性磷酸酶，參考值<281 U/L;CHE為總膽固醇，參考值2.9～5.2 mmol/L；-表示該項檢查無結(jié)果

1.2影像學檢查結(jié)果 患兒年齡1個月5天時肝膽脾B超顯示，肝左葉腫大，門脈主干較細，脾稍大；年齡3歲2個月復查肝膽脾B超顯示，脾腫大，門靜脈主干細(不排除門靜脈主干發(fā)育不良)。年齡1個月5天時心臟彩超檢查見心房水平細束左向右分流；年齡3歲2個月復查心臟彩超見心房水平左向右分流，冠狀靜脈竇增寬。膽道成像(MRCP)未見明顯異常。年齡2個月12天時行脊柱攝片提示T4、T8呈蝴蝶椎體改變。

1.3肝臟病理學檢查 2015年9月2日肝組織光鏡下病理學檢查結(jié)果顯示，鏡下見肝竇擴張，肝細胞輕度胞漿疏松化，門管區(qū)擴大其內(nèi)纖維組織增生明顯，有少許炎癥細胞浸潤，見圖1A。2018年3月6日肝組織光鏡下病理學檢查結(jié)果顯示，肝細胞水腫變性，部分肝細胞內(nèi)可見膽色素顆粒沉積，偶見點狀壞死，匯管區(qū)纖維結(jié)締組織增生，未見明顯小葉間膽管，見圖1B。

注：A表示 2015年9月2日檢查結(jié)果；B表示2018年3月6日檢查結(jié)果

圖1肝組織光鏡下病理學檢查結(jié)果

2 討 論

Alagille綜合征是一種常染色體顯性遺傳病，可累及肝臟、心臟、骨骼、眼睛、腎臟、顏面等多個系統(tǒng)，常以嬰兒膽汁淤積性肝病為突出表現(xiàn)，肝臟病理特征為小葉間膽管減少甚至缺如[1]。報道發(fā)現(xiàn)94.0%的患者Alagille綜合征是由于JAG1基因突變所致，1.5%的患者由NOTCH2基因突變所致，另有4.5%的患者致病基因尚不明確[2]，而本病例經(jīng)基因檢查證實為JAG1基因突變所致。Alagille綜合征患兒的主要臨床表現(xiàn)包括以下5個方面[3]，(1)肝臟：一般出生后不久即出現(xiàn)膽汁淤積、皮膚鞏膜黃染、白色大便、皮膚瘙癢及轉(zhuǎn)氨酶增高、高脂血癥[4]。(2)心臟：多數(shù)患者會有心臟雜音，多由肺動脈流出道狹窄引起，其中周圍肺動脈及肺動脈瓣狹窄占67%，其他畸形包括房間隔缺損、室間隔缺損等，心血管發(fā)育異常的類型及程度與患兒的預后關系密切[5]。(3)骨骼：主要表現(xiàn)為骨骼畸形，文獻報道X線片顯示蝶形椎骨發(fā)生率為46%[6]，可表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松及骨質(zhì)缺如、病理性骨折等[7]。(4)顏面：一般具有特殊的面部畸形，表現(xiàn)為V字形臉、眼窩陷、前額寬、下巴尖、眼距增寬，但上述特點在嬰幼兒期可能不明顯[8]。文獻報道與其他類型原因的膽汁淤積引起的面部異常比較，Alagille綜合征面部畸形的特異性為79%左右[9]。(5)眼部：以角膜后胚胎環(huán)最常見，發(fā)生率為90%，多見于角膜內(nèi)皮和葡萄膜小梁網(wǎng)，并可出現(xiàn)多種眼科癥狀[10]。近年來發(fā)現(xiàn)40%的Alagille綜合征患者合并腎臟受累，表現(xiàn)為腎小管酸中毒、蛋白尿、腎發(fā)育不良等[11]。此外，部分患兒還表現(xiàn)出生長發(fā)育遲緩及智力、精神異常[12]。

Alagille綜合征的經(jīng)典診斷標準為上述5大臨床特征滿足3條即可，近年來有學者提出了修訂的Alagille綜合征診斷標準[13]：在檢測到JAG1基因突變的情況下滿足1個或以上的臨床特征即可診斷；或肝病理學檢查提示膽管稀疏時滿足1個或以上的臨床特征可診斷。臨床標準包括，(1)心臟：周圍肺動脈狹窄、法洛四聯(lián)癥、室間隔缺損、房間隔缺損、主動脈縮窄；(2)腎臟：腎發(fā)育不良、多囊腎、孤立腎、異位腎、馬蹄腎、腎小管性酸中毒、腎脂質(zhì)沉積、腎動脈狹窄、成人發(fā)病的腎功能衰竭；(3)眼部：角膜后胚胎環(huán)、視網(wǎng)膜色素改變、虹膜發(fā)育不全、棋盤格樣眼底、玻璃膜疣；(4)脊柱：蝴蝶椎；(5)面部：典型的Alagille綜合征面部特征，見表3。

表3 修訂的Alagille綜合征診斷標準

結(jié)合該病的經(jīng)典表現(xiàn)及本病例患兒的表現(xiàn)，本例患兒具有如下特征。(1)出生后出現(xiàn)膽汁淤積性肝病的表現(xiàn)，肝功能檢查方面，ALT/AST增高；TBIL增高，以DBIL為主，且超過1 mg/dL；伴有高脂血癥、高GGT(超過1 000 U/L)及膽汁酸。(2)心臟彩超檢查顯示心房水平左向右分流。(3)脊柱攝片提示T4、8椎體呈蝴蝶椎改變。早期肝穿刺病理學檢查未見明顯小葉間膽管缺如或減少，表現(xiàn)為肝細胞胞漿疏松化，門管區(qū)擴大，纖維組織增生；后期(經(jīng)護肝及利膽退黃治療)再次肝組織活檢提示匯管區(qū)纖維結(jié)締組織增生，肝細胞內(nèi)可見膽色素顆粒沉積伴點狀壞死，未見明確小葉間膽管。對照上述5條經(jīng)典診斷標準，本病例早期肝組織活檢并無明顯小葉間膽管稀疏或缺如的改變，亦無明顯、典型特殊面容及眼睛改變。該患兒臨床表現(xiàn)及檢驗檢查符合膽汁淤積性肝病的特征，并具有極高的GGT、骨骼異常，心臟結(jié)構(gòu)異常，提示Alagille綜合征的可能，進一步通過基因確診。提示該病臨床特征變異性較大，表現(xiàn)不典型，早期肝穿刺活檢不一定能提示病因及典型的病理改變，但對于高GGT(超過1 000 U/L)的膽汁淤積性肝病患兒，應完善脊柱X線片及心臟彩超檢查，尋找疾病的線索，如異常則進一步行基因檢測以明確診斷。Alagille綜合征目前尚無特殊的針對病因的治療措施，應注意維持良好的營養(yǎng)，補充微量元素及脂溶性維生素，定期監(jiān)測器官的功能[14]。一般以護肝降酶、口服熊去氧膽酸及消膽胺等利膽退黃的對癥治療及針對高脂血癥的降脂治療(他汀類藥物)，眼部癥狀及心臟結(jié)構(gòu)畸形由相應的?？平o予治療。該病的預后取決于心臟及肝臟疾病的嚴重程度，嚴重膽汁淤積伴皮膚瘙癢的患兒經(jīng)藥物治療無效后可考慮肝移植。KAMATH等[2]報道Alagille綜合征患兒肝移植后效果不及先天性膽道閉鎖的患兒，LEE等[15]報道9例該病患兒肝移植后5年及20年的生存率分別為88.9%和77.8%。亦有研究報道，部分膽汁外轉(zhuǎn)移術(shù)對緩解膽汁淤積所致的皮膚瘙癢有一定的效果[16]。本研究病例經(jīng)口服阿拓莫蘭護肝、熊去氧膽酸，補充脂溶性維生素、微量元素，肝功能逐漸改善，黃疸消退，ALT及AST逐漸下降，生長發(fā)育無明顯落后，智力及運動發(fā)育正常。目前復查肝功能：ALT 138 U/L，AST 153 U/L，TBA 60.7 μmol/L，GGT 544 U/L，膽紅素水平正常。但肝活檢提示纖維化，因此，仍有可能進展為肝硬化，說明Alagille綜合征的預后及病情進展速度可能存在較大差異，需要長時間和更多病例臨床資料的觀察總結(jié)。