結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移研究進(jìn)展

唐蕊 聶少麟

[摘要]結(jié)直腸癌是人類常見的消化道腫瘤之一。有著較高的發(fā)病率和死亡率，而其致死主要原因?yàn)榘l(fā)生轉(zhuǎn)移，尤其是肝轉(zhuǎn)移蕞為常見。手術(shù)是唯一潛在的可治愈的方法，但是并非所有患者都能從手術(shù)中獲益。因此對(duì)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的研究有著重要意義。本文主要探討了結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的起因、發(fā)生發(fā)展。以期建立系統(tǒng)的理論基礎(chǔ)，為臨床診斷治療提供指導(dǎo)意義。

[關(guān)鍵詞]結(jié)直腸癌;肝轉(zhuǎn)移;標(biāo)記物;治療

[中圖分類號(hào)]R735.34 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A 2096-5249（2019）06-0259-05

前言：

結(jié)直腸癌（co10rectal cancer，CRC）是全球第三大最常見的癌癥，也是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。近年來結(jié)直腸癌的發(fā)病率仍在不斷增加，大約20%的CRC患者在確診時(shí)發(fā)現(xiàn)已有繼發(fā)轉(zhuǎn)移，其中70-80%發(fā)生在肝臟中，約占結(jié)直腸癌死亡人數(shù)的三分之二。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生率和死亡率很高，是影響結(jié)直腸癌預(yù)后的重要因素。約為40%-60%結(jié)直腸癌患者在疾病過程中出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，其中80%-90%的肝轉(zhuǎn)移病灶無法獲得根治性治療。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移最主要的治療方式即是肝切除，然而，盡管選擇結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移切除術(shù)患者的臨床、病理和放射學(xué)標(biāo)準(zhǔn)明確，但超過30%的患者將在部分肝切除術(shù)后一年內(nèi)復(fù)發(fā)。盡管隨著結(jié)直腸癌的早期診斷和聯(lián)合治療的日益規(guī)范化，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的死亡率有所下降，但患者的5年生存率及生存質(zhì)量仍不樂觀。

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的經(jīng)典過程包括：（1）侵入和微血管滲透;（2）癌細(xì)胞在循環(huán)中的存活及在肝臟中的停留;（3）形成轉(zhuǎn)移灶和腫瘤細(xì)胞擴(kuò)張。具體來說，腫瘤細(xì)胞脫落后并侵入基質(zhì)，后通過侵入血管壁來到血管內(nèi)，而腸道收集來的血液首先都要通過門靜脈入肝，此時(shí)，癌細(xì)胞進(jìn)入肝臟，并可能進(jìn)入肝毛細(xì)血管而定置。然后，癌細(xì)胞在原地形成轉(zhuǎn)移灶或進(jìn)而擴(kuò)張，進(jìn)而影響患者預(yù)后。

因此，在上述經(jīng)典研究的基礎(chǔ)上，我們深入探討結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的病因與發(fā)病機(jī)制，以期為。臨床診斷治療帶來新的視角。

1結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的機(jī)制

1.1.EMT

上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EPithelial-mesenchymaltransition，EMT）是指一種復(fù)雜的分子和細(xì)胞程序，通過該程序，上皮細(xì)胞脫落其分化特征，包括細(xì)胞間粘附等，并獲得間充質(zhì)特征，包括運(yùn)動(dòng)性，侵襲性和增強(qiáng)對(duì)細(xì)胞凋亡的抵抗力?；谏飳W(xué)背景，EMT可分為三類，I型：與胚胎植入、發(fā)育和器官形成相關(guān)。Ⅱ型：與損傷修復(fù)、組織再生和器官纖維化相關(guān)。而Ⅲ型，則是與上皮細(xì)胞惡性腫瘤相關(guān)。

在EMT過程中，癌細(xì)胞失去細(xì)胞粘附蛋白如E-鈣粘蛋白等的表達(dá)，并獲得間充質(zhì)標(biāo)記物如波形蛋白和N-鈣粘蛋白的表達(dá)。E-鈣粘蛋白表達(dá)的喪失通常被認(rèn)為是EMT過程的標(biāo)志，并且可以調(diào)節(jié)E-鈣粘蛋白轉(zhuǎn)錄的各種轉(zhuǎn)錄因子。在CRC中，侵襲性前沿的腫瘤細(xì)胞的上皮損失和間充質(zhì)樣表型的獲得導(dǎo)致侵襲性增加。這些變化使腫瘤細(xì)胞能夠通過細(xì)胞外基質(zhì)遷移并在淋巴/血管中定植，從而啟動(dòng)轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)的第一步。研究表明EMT可使結(jié)直腸癌細(xì)胞抵抗凋亡，獲得侵襲和轉(zhuǎn)移能力，最終能促進(jìn)結(jié)直腸癌遠(yuǎn)處侵襲和肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。而處于EMT期間的結(jié)直腸癌細(xì)胞受到來自腫瘤微環(huán)境的細(xì)胞外刺激的異常調(diào)節(jié)，包括生長(zhǎng)因子和炎性細(xì)胞因子，以及腫瘤內(nèi)的物理應(yīng)激后，獲得遷移與侵襲的能力后便向肝臟及其他處移動(dòng)。一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，這時(shí)便需要與EMT相反的MET過程一間充質(zhì)細(xì)胞一上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)變。這時(shí)，移動(dòng)的腫瘤細(xì)胞便在此處駐扎和增殖，形成轉(zhuǎn)移灶。因此，EMT在各種類型的癌癥包括CRC中在原位浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中起重要作用。

1.2腫瘤微環(huán)境

近年來，大量研究發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲、轉(zhuǎn)移過程中起重要作用。腫瘤微環(huán)境是指由腫瘤細(xì)胞及腫瘤周圍的浸潤免疫細(xì)胞、新生血管及內(nèi)皮細(xì)胞、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)共同構(gòu)成的，適合腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的特殊環(huán)境，以腫瘤微環(huán)境為媒介，各類細(xì)胞表達(dá)大量的生長(zhǎng)因子、細(xì)胞趨化因子等或者產(chǎn)生各種代謝產(chǎn)物，彼此交換信號(hào)，相互影響，構(gòu)成腫瘤生態(tài)系統(tǒng)，破壞腫瘤基底膜，誘導(dǎo)血管生成，參與免疫抑制等，促進(jìn)腫瘤在體內(nèi)的無限增殖和轉(zhuǎn)移。在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)生過程中，免疫、炎癥、血管生成等共同作用形成獨(dú)特局部微環(huán)境，促進(jìn)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（Tumourassociated macroPhages，TAM）是外周血單核細(xì)胞浸潤到實(shí)體腫瘤組織中而演變成的巨噬細(xì)胞，是腫瘤微環(huán)境中最豐富的免疫細(xì)胞之一，參與了促腫瘤發(fā)展、刺激腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)腫瘤新生血管和淋巴管生成、免疫抑制等過程。研究表明M型TAM能表達(dá)高水平TGF-β和IL-10，形成免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。同時(shí)，可表達(dá)降解細(xì)胞外基質(zhì)的酶類，如尿激酶型纖溶酶原激活因子（uPA）、纖溶酶、MMP等。這些酶類降解細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致細(xì)胞鏈接強(qiáng)度減弱，從而易于腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。同時(shí)，腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)降解還會(huì)釋放肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子，促進(jìn)腫瘤血管生成，對(duì)腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移提供輔助。此外，有研究表明M型IAM還能協(xié)同腫瘤細(xì)胞表達(dá)的VEGF，促進(jìn)腫瘤血管生成。因此，M型TAM可能在肝轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。

1.3癌癥干細(xì)胞

癌癥干細(xì)胞（Cancer Stem Cell，CSCs）是腫瘤細(xì)胞的一個(gè)小亞群，具有自我更新和多細(xì)胞分化的能力。其自我更新的特征是造成腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后不良的主要原因。它們?cè)谠l(fā)病灶的致瘤性和腫瘤遷移能力方面也發(fā)揮著關(guān)鍵作用。此外，CSCs的播散有助于在遠(yuǎn)處器官和后代細(xì)胞中形成轉(zhuǎn)移性集落，以適應(yīng)新的微環(huán)境。研究發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)CSC子集：靜止CSC和遷移CSC，其中遷移CSC具有致瘤性和侵襲能力。此外，CSCs被認(rèn)為對(duì)化療和放療都有抵抗力，結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有時(shí)是CSCs的結(jié)果。值得注意的是，有研究表明wnt/β-catenin通路與CSCs相關(guān)的轉(zhuǎn)移有著密切的關(guān)系。因此，CSCs在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中有著重要的意義。

2結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移分子預(yù)測(cè)及預(yù)后評(píng)估

在當(dāng)前基因組醫(yī)學(xué)和靶向治療的時(shí)代，生物標(biāo)志物己成為輔助診斷、指導(dǎo)全身治療和手術(shù)患者選擇的預(yù)測(cè)因素。許多臨床病理因素己被確定為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)。因此，本文主要討論結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移手術(shù)后的預(yù)測(cè)評(píng)估。

2.1.RAS

RAS基因（KRAS，NRAS和HRAS）是人類癌癥中最常見的致癌基因。在人類腫瘤中，KRAS突變是最為常見的，約占85%，NRAS和HRAS分別占12%和3%。RAS突變存在于35%-45%的結(jié)直腸癌患者中，而15%-43%的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者存在RAS突變。而且RAS突變能致使MAPK途徑的激活，導(dǎo)致對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）抗體治療的抵抗，使用西妥昔單抗（特異性針對(duì)EGFR的IgGl單克隆抗體）治療無效。目前，RAS的地位在結(jié)直腸癌中己被公認(rèn)為，可以指導(dǎo)、預(yù)測(cè)肝轉(zhuǎn)移的一重要指標(biāo)。

目前臨床上評(píng)估RAS突變主要在KRAS和NRAS基因外顯子2，3，4的體細(xì)胞序列改變。而在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療中，手術(shù)仍占主要地位，盡量達(dá)到R0切除。因此，術(shù)前評(píng)估極其重要。Karagkounis等人通過在2003年至2008年期間接受肝轉(zhuǎn)移手術(shù)的202例患者得知，KRAS狀態(tài)是總體和無復(fù)發(fā)生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。KRAS等分子生物標(biāo)志物可能有助于改善我們對(duì)接受結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移手術(shù)治療的患者的預(yù)后評(píng)估。

2.2.BRAF

BRAF是生長(zhǎng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白激酶的Raf激酶家族的成員。該蛋白質(zhì)在調(diào)節(jié)MAP激酶/ERK信號(hào)傳導(dǎo)途徑中起重要作用，其影響細(xì)胞分裂，分化和分泌。無論在回顧性臨床系列還是在治療試驗(yàn)中，BRAF突變?cè)谵D(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中的發(fā)生率為5%-11%，且與轉(zhuǎn)移性疾病患者預(yù)后較差相關(guān)。目前在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌中最常見的BRAF突變是V600E，占CRC中BRAF活化突變的約95%。SchirriPa等人通過一項(xiàng)309例患者研究發(fā)現(xiàn)：BRAF突變型與野生型相比具有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（危險(xiǎn)比（HR），2.13;95%CI，1.20-7.31;P=0.019）。因此，BRAF在判斷轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后有著重要的意義。

2.3.MSI

微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）是由DNA錯(cuò)配修復(fù)受損（MMR）引起的遺傳高度可變性（易突變）的條件。MSI在所有結(jié)直腸癌中占約15%，其中3%與Lynch綜合征相關(guān)，另外12%由散發(fā)性獲得性MLHl基因啟動(dòng)子高甲基化引起。在MSI中最常見的是MSH2或者M(jìn)LHl，或者更常見的是通過體細(xì)胞表觀遺傳甲基化MLHl啟動(dòng)子。

研究發(fā)現(xiàn)，無論I-HI期，伴有MSI-H的結(jié)腸直腸腫瘤常見于右半結(jié)腸，與腫瘤分化差相關(guān)，但其復(fù)發(fā)DFS較MSI-L/MSS患者好。同樣的Cohen等人發(fā)現(xiàn)散發(fā)性MSI/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌與肝臟受累較少相關(guān)。同樣的，Kim和同事研究發(fā)現(xiàn)，與MSI-L/MSS相比，MSI-H結(jié)直腸癌患者更常見地為腹膜孤立或腹腔內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而肝轉(zhuǎn)移更少見。

2.4TP53：

TP53是一種眾所周知的能編碼P53這種腫瘤抑制基因的蛋白。且在大多數(shù)人類腫瘤中常常被突變或缺失所滅活，而且參與細(xì)胞周期調(diào)控、DNA復(fù)制和凋亡。在40-50%的CRC中能檢測(cè)到TP53基因的突變，而這個(gè)百分比在肝轉(zhuǎn)移的患者中則上升到60%。Pilat等人通過76例可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者發(fā)現(xiàn)，TP53總體突變頻率為55%。在其中51名患者做過新輔助化療和25名沒有做過新輔助化療的患者中，突變的TP53與較差的生存率顯著相關(guān)（P=0.0025），導(dǎo)致5年生存率為22%，而TP53正常的患者5年生存率為60%。Mollevi和同事，用多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估TP53突變的預(yù)后價(jià)值，發(fā)現(xiàn)TP53狀態(tài)是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素。

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移有著較高的發(fā)生率，而手術(shù)作為唯一能根治的治療方式，預(yù)測(cè)其術(shù)后預(yù)后有著重要的意義。因此，與結(jié)直腸癌相關(guān)的分子標(biāo)記物：RAS、BRAF、MSI、TP53等作為預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)后預(yù)后的指標(biāo)與臨床病理等指標(biāo)相結(jié)合對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者有重要意義，協(xié)助判斷治療方案及預(yù)后。

3結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療方法的現(xiàn)狀與前景

雖然近十年放化療及生物免疫治療的興起，給結(jié)直腸癌帶來綜合治療的方法，但是手術(shù)仍為結(jié)直腸癌及結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的主要治療方法。結(jié)直腸癌有限的肝轉(zhuǎn)移患者一直被證實(shí)能夠延長(zhǎng)肝切除后的存活時(shí)間。肝轉(zhuǎn)移的總治療原則為可切除肝轉(zhuǎn)移灶盡可能切除切除，不可切除轉(zhuǎn)移灶則經(jīng)過新輔助治療盡可能轉(zhuǎn)化為可切除肝轉(zhuǎn)移。

3.1手術(shù)

從20世紀(jì)80年代以來，對(duì)于結(jié)直腸癌患者來說，手術(shù)，無疑是唯一能根治的治療方法。但是并非所有患者都能從手術(shù)中獲益。其中，大約30%的患者會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)，15%的患者會(huì)在一年內(nèi)死于疾病。因此，對(duì)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，應(yīng)盡可能將治療策略指向完全切除，同時(shí)在評(píng)估患者進(jìn)行手術(shù)時(shí)考慮預(yù)后和手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。目前的共識(shí)認(rèn)為，只要完全宏觀切除是可行的，至少維持30%的未來肝殘留（FLR）或殘余部分。然而，仍然存在的問題是，并非所有可切除肝臟限制性轉(zhuǎn)移的患者都能從手術(shù)中獲益，大約一半的患者在切除術(shù)后3年內(nèi)發(fā)生廣泛的全身性疾病。因此，對(duì)于這部分不能獲益的患者，施行轉(zhuǎn)化治療將是較好的選擇?？傊瑢?duì)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者，在患者能耐受及獲益的基礎(chǔ)上達(dá)到切緣陰性的切除才是最終目的。目前，腹腔鏡及達(dá)芬奇機(jī)器人在手術(shù)切除上，有著比傳統(tǒng)手術(shù)創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)勢(shì)。因此，腹腔鏡及達(dá)芬奇機(jī)器人在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移手術(shù)切除上有著十分廣闊的應(yīng)用前景。

3.2化療

目前國際上治療結(jié)直腸癌的方案為：包括一種氟尿嘧啶（靜脈注射5-FU或口服卡培他濱），用于與伊立替康或奧沙利鉑不同的組合和方案。國際上各種大型臨床研究均表明無論是新輔助治療后接受肝切除術(shù)治療的患者還是接受圍手術(shù)期肝動(dòng)脈灌注泵化療（HAD的患者的中位OS均較高。尤其對(duì)于有高危因素Ⅱ期及Ⅲ期結(jié)直腸癌患者來說，化療有著相當(dāng)重要的地位。而對(duì)于Ⅳ期患者，靶向聯(lián)合化療具有更好的治療效果。然而，化療在轉(zhuǎn)移性疾病中不是非常有效，并且可能導(dǎo)致耐藥和疾病進(jìn)展。雖然化療在有高危因素的肝轉(zhuǎn)移患者可獲益，但是也可導(dǎo)致手術(shù)時(shí)機(jī)錯(cuò)過、出血等不良情況出現(xiàn)。因此，對(duì)于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者，結(jié)合分析其危險(xiǎn)因素及分子預(yù)測(cè)等，制定個(gè)體化方案才是最佳治療方案。

3.3放療

放療作為直腸癌原發(fā)灶的重要治療方式，由于正常肝實(shí)質(zhì)對(duì)輻射的耐受性差，限制了使用外部放療。因此選擇性內(nèi)部放射治療（SIRT）的出現(xiàn)，為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者帶來了的新的希望。肝臟內(nèi)的腫瘤幾乎完全從肝動(dòng)脈接受血液供應(yīng)，而正常肝臟主要來自門靜脈。由于這樣的優(yōu)勢(shì)所在，能向腫瘤遞送有效劑量的放射，而不會(huì)對(duì)正常肝臟造成難以忍受的毒性。因此，使用放射性標(biāo)記的球體（SIR-SPheres）栓塞到肝臟的動(dòng)脈供應(yīng)中進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)治療活性得到顯著改善。但是，與僅用FOLFOX方案治療的患者相比，對(duì)僅有肝臟和肝臟顯性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的一線FOLFOX化療加入SIRT并未改善總體生存率。所以，在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者中是否使用SIRT，仍需進(jìn)一步的調(diào)查研究來驗(yàn)證。而立體定向體部放射治療（SBRT）是一種利用高度精準(zhǔn)的放療技術(shù)，將根治性的高放療劑量通過外照射方式聚焦到腫瘤部位的治療方法。目前，有研究發(fā)現(xiàn)SBRT聯(lián)合四維影像技術(shù)，克服因呼吸而的造成的腫瘤位置改變，從而更精確的殺滅腫瘤細(xì)胞，提高治療效果。

3.4轉(zhuǎn)化治療

將最初觀察到結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移不可切除而通過化療后轉(zhuǎn)變?yōu)榭汕谐倪@部分患者納入臨床實(shí)踐。其中對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移不能切除的患者進(jìn)行的隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，治療強(qiáng)化后會(huì)導(dǎo)致R0切除率增加，從而改善預(yù)后。目前基于抗EGFR治療的研究已經(jīng)在臨床上得到實(shí)際的應(yīng)用了。無論是在歐洲多國開放標(biāo)簽II期OLIVIA試驗(yàn)使用貝伐單抗聯(lián)合FOLFOXIRI或mFOLFOX6方案，還是在中國使用西妥昔單抗聯(lián)合化療方案（mFOLFOX6/FOLFIRI），都證實(shí)這種聯(lián)合使用分子靶向藥物的轉(zhuǎn)化治療，其R0切除率都要強(qiáng)于單純化療方案。

目前，對(duì)于最初評(píng)估不可切除的患者實(shí)行多學(xué)科討論，對(duì)患者具體情況具體分析，使患者接受有效的轉(zhuǎn)化治療。因此，制定將不可切除轉(zhuǎn)化為可切除的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)肝轉(zhuǎn)移患者的治療指向有重大意義。

3.5射頻消融

射頻消融作為一種新型的腫瘤微創(chuàng)介入性治療，其原理主要為電磁能量沉積引起對(duì)組織的熱損傷從而使DNA變性、腫瘤細(xì)胞蛋白質(zhì)變性壞死，導(dǎo)致細(xì)胞不可逆性損傷;其次還能通過釋放細(xì)胞因子等間接殺傷腫瘤細(xì)胞;同時(shí)射頻消融能增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，通過誘導(dǎo)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)并增加抗原提呈細(xì)胞表達(dá)。因此，對(duì)于初始無法R0切除的患者可選擇射頻消融治療，對(duì)于初始可R0切除的肝轉(zhuǎn)移患者仍推薦首選手術(shù)治療。射頻消融常作為治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者手術(shù)、放化療的補(bǔ)充治療，以提高患者生存時(shí)間及生活質(zhì)量。

3.6前沿方案

目前，針對(duì)肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生機(jī)制，研究學(xué)者們提出了許多分子治療方法。目前許多研究發(fā)現(xiàn)，非編碼RNA在EMT中有重要作用。因此，靶向非編碼RNA抑制EMT的發(fā)生，能使肝轉(zhuǎn)移患者從中獲益。M巨噬細(xì)胞靶向肽（MPeP）能夠高親和結(jié)合MTAM，可用于開發(fā)靶向M-TAM的治療劑的靶向配體。最近，研究發(fā)現(xiàn)Lgr5±CSCs在結(jié)直腸癌衍生轉(zhuǎn)移的發(fā)展和維持過程中的關(guān)鍵作用，靶向CSCs在不可切除的肝轉(zhuǎn)移的患者可能受益。此外，外泌體一目前研究的熱點(diǎn)，因其獨(dú)有的特性，可作為化療藥物的載體或使用為靶向癌癥干細(xì)胞的遞送使肝轉(zhuǎn)移患者獲得更好的療效。

4結(jié)束及展望

綜上所述，結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生是多因素的結(jié)果，這些因素貫穿于整個(gè)發(fā)生、發(fā)展過程。對(duì)于機(jī)制的研究能夠讓我們對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移有更深入的了解，同時(shí)提出更多的治療思路。對(duì)肝轉(zhuǎn)移患者的分子預(yù)測(cè)能更好的指導(dǎo)全身治療及手術(shù)的選擇。手術(shù)作為唯一治愈的方法，提高手術(shù)技巧、積極爭(zhēng)取創(chuàng)造手術(shù)切除條件;制定將不可切除轉(zhuǎn)化為可切除的標(biāo)準(zhǔn)，化療、放療、射頻消融等作為重要的補(bǔ)充手段，完善危險(xiǎn)因素分層，制定個(gè)體化的治療方案。同時(shí)盡可能了解肝轉(zhuǎn)移的生物學(xué)行為，研發(fā)更多針對(duì)腫瘤分子靶點(diǎn)的靶向藥物，阻斷轉(zhuǎn)移的發(fā)生，從根本上提高結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的療效。進(jìn)而使得結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者能獲得更好的治療方案，獲得更長(zhǎng)生存時(shí)間及更好生活質(zhì)量。