王亮 張鳳 陳萬生

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.05.24

摘 要 目的：分析痰熱清注射液不良事件（ADE）的發(fā)生規(guī)律和特點，為ADE機制研究奠定基礎(chǔ)。方法：以“痰熱清注射液”“不良反應”為關(guān)鍵詞檢索2014年1月1日-2018年10月30日收錄于中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)中痰熱清注射液ADE的文獻，對患者的性別、年齡、藥物過敏史、原發(fā)疾病，藥物劑量及所用溶劑、累及器官及系統(tǒng)，不良事件主要臨床表現(xiàn)、發(fā)生時間、聯(lián)合用藥進行統(tǒng)計分析。結(jié)果：共納入126篇文獻，合計1 577例患者。男性906例（57.45%）、女性671例（42.55%），年齡6個月～98歲、其中以0～10歲最多（625例，39.63%）；1 577例患者中537例記錄了原患疾病，主要是支氣管炎及肺炎（323例，60.15%）；687例記錄了使用劑量，其中612例為正常劑量（89.08%）、75例為超說明書劑量（10.92%）；779例記錄了溶劑，主要是5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液（715例，91.78%）；共記錄ADE 1 960例次，其中以皮膚及其附件為主（930例次，47.45%），其次為全身性反應（231例次，11.79%）、消化系統(tǒng)（221例次，11.28%）和心血管系統(tǒng)（220例次，11.22%）；1 172例記錄了ADE發(fā)生時間，以用藥后10～30 min為主（434例）；1 356例患者記錄了詳細用藥情況，其中521例存在聯(lián)合用藥，以抗菌藥物為主，其次為一些具有清熱解毒作用的中藥注射劑及抗病毒藥等。結(jié)論：臨床應該重視痰熱清注射液的不良反應，一方面加強ADE監(jiān)測，對其進行總結(jié)、分析、評價；另一方面當患者存在上述情況時應予以重視，促進臨床采取合理有效措施，保證患者用藥安全。

關(guān)鍵詞 痰熱清注射液；藥物不良事件；文獻分析；安全性

Literature Analysis of ADE Induced by Tanreqing Injection

WANG Liang1，ZHANG Feng2，CHEN Wansheng1，2（1.Institute of Chinese Materia Madica， Shanghai University of TCM， Shanghai 201203， China；2.Dept. of Pharmacy， Changzheng Hospital， Second Military Medical University， Shanghai 200003， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To analyze the regularity and characteristics of ADE induced by Tanreqing injection， and to lay the foundation for ADE mechanism study. METHODS： Using “Tanreqing injection” and “ADE” as keywords， the literatures about ADE induced by Tanreqing injection were retrieved from CJFD， VIP， CBM and Wanfang database during Jan. 1st， 2014 to Oct. 30th， 2018. Patient’s gender， age， drug allergy history， primary diseases， drug dosage， solvent， organs or systems involved， main clinical manifestation of ADE， occurrence time， drug combination were all analyzed statistically. RESULTS： A total of 126 literatures were included， involving 1 577 patients. There were 906 male （57.45%） and 671 female （42.55%）； the age ranged from 6 months to 98 years old， of which 625 cases （39.63%） were aged from 0 to 10 years. Among 1 577 patients， primary diseases of 537 patients were recorded and mainly were bronchitis and pneumonia （323 cases， 60.15%）. Drug dosages of 687 patients were recorded， among which there were 612 cases of normal dose （89.08%）， 75 cases of off-label dose （10.92%）. 779 cases of solvent （mainly containing 5% Glucose injection or 0.9% Sodium chloride injection， 715 cases， 91.78%）. 1 960 case times of ADE were recorded， mainly including lesion of skin and its appendents （930 case times， 47.45%）， followed by systemic response （231 case times， 11.79%）， digestive system （221 case times， 11.28%） and cardiovascular system （220 case times， 11.22%）. Occurrence time of ADE was recorded in 1 172 cases， mainly 10-30 min after medication （434 cases）. Detailed drug use was recorded in 1 356 patients， among which there were 521 cases of drug combination， mainly containing antibiotics， followed by TCM injection for clearing away heat and toxic material and antiviral drugs， etc. CONCLUSIONS： Attention should be paid to ADE induced by Tanreqing injection. On the one hand， ADE monitoring should be strengthened to summarize， analyze and evaluate ADE； on the other hand， attention should be paied when patients have above situations， so as to promote rational and effective clinical measures and to ensure drug safety of patients.

KEYWORDS Tanreqing injection； ADE； Literature analysis； Safety

痰熱清注射液由黃芩、山羊角、熊膽粉、連翹、金銀花5味中藥組成，具有清熱、化痰、解毒的功效，主要用于風溫肺熱病痰熱阻肺證，是治療急性支氣管炎和急性肺炎等疾病的中藥制劑，被廣泛應用于呼吸科、腫瘤科、兒科等[1]。中藥注射液常見不良事件（ADE）報道，且已經(jīng)有文獻報道了痰熱清注射液ADE可能發(fā)生的原因[2-4]，但是尚未見大樣本量ADE的歸納分析。本課題組前期對痰熱清注射液開展了較系統(tǒng)的研究，已經(jīng)完成5種主要活性成分的含量測定和體內(nèi)動態(tài)變化特征研究[5-6]，下一步將對ADE的相關(guān)機制進行探究。為了明確痰熱清注射液ADE發(fā)生特點及規(guī)律，也為了給ADE相關(guān)機制研究奠定基礎(chǔ)，并且促進臨床合理用藥，本文對2014-2018年報道的痰熱清注射液ADE的相關(guān)文獻進行統(tǒng)計分析，旨在找出痰熱清注射液主要ADE表現(xiàn)形式，探討痰熱清注射液ADE發(fā)生特點，同時為臨床安全用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

通過檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)，檢索時間為2018年10月30日，檢索時限為2014年1月1日-2018年10月30日，檢索詞為“痰熱清注射液”和 “不良反應”，手動剔除動物實驗研究、文獻綜述、不良事件病例描述不清楚的報道（筆者亦檢索了相關(guān)英文數(shù)據(jù)庫，但無符合標準的文獻）。經(jīng)統(tǒng)計，共納入126篇文獻，記錄1 577例患者，并對患者的性別、年齡、藥物過敏史、原發(fā)疾病、藥物劑量及所用溶劑、累及器官及系統(tǒng)、不良事件主要臨床表現(xiàn)、發(fā)生時間、聯(lián)合用藥進行了統(tǒng)計分析，組間兩兩比較采用SPSS 18.0軟件行t檢驗，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

在1 577例患者中，男性906例，占發(fā)生ADE患者的57.45%；女性671例，占發(fā)生ADE患者的42.55%；最小年齡6個月，最大年齡98歲?；颊咝詣e及年齡分布見表1。

2.2 患者原患疾病與藥物過敏史

537例患者原患疾病有明確記錄，主要是支氣管炎及肺炎（323例），其余多為細菌感染、病毒感染、病毒性腦膜炎、流行性腮腺炎、小兒腸炎、哮喘等。有藥物過敏史患者為109例，無藥物過敏史患者為549例，情況不詳患者為919例，其中有明確過敏記錄的有63例，這其中的50例對青霉素、頭孢菌素類藥物過敏。部分文獻中未出現(xiàn)藥物過敏史的相關(guān)描述，此類情況全部按照情況不詳處理，因此情況不詳患者較多。

2.3 溶劑、用法用量

1 577例患者用藥途徑全部為靜脈滴注給藥，有明確溶劑記錄的有779例，其中以5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液為溶劑的有715例（占91.91%）、10%葡萄糖注射液的有29例、25%葡萄糖注射液的有35例。痰熱清注射液說明書對使用劑量規(guī)定為：成人一般1次20 mL，重癥患者1次可用40 mL，一日1次；兒童按體質(zhì)量0.3～0.5 mL/kg，最高劑量不超過20 mL，一日1次，或遵醫(yī)囑，24個月以下嬰幼兒禁用本品。文獻中有687例患者對劑量有明確記錄，使用劑量最高為80 mL，最低為2 mL，其中有75例超過說明書中使用劑量，其余612例均為正常劑量?？紤]到痰熱清注射液說明書中對滴速有明確規(guī)定，成人、兒童每分鐘分別不超過60滴、30～60滴，文獻中有44例滴速超過說明書中規(guī)定范圍，占有明確滴速記錄的20.37%。

2.4 ADE類型及臨床表現(xiàn)

ADE類型及臨床表現(xiàn)參考《WHO 藥品不良反應術(shù)語集》[7]，因ADE可能累及多個器官或系統(tǒng)，所以統(tǒng)計共計1 960例次。痰熱清注射液ADE類型及臨床表現(xiàn)見表2。

從表2可以看出，皮膚及其附件組織損傷可以認為是痰熱清注射液主要的ADE類型，占總例次的47.45%，且明顯高于其他累及器官或系統(tǒng)ADE發(fā)生率（P<0.05）。在皮膚及其附件損傷中，排在前兩位的分別是皮疹、瘙癢。

2.5 ADE發(fā)生時間

1 172例患者記錄了ADE發(fā)生時間，出現(xiàn)ADE最多的時間段為用藥后10～30 min，有434例。痰熱清注射液ADE發(fā)生時間見表3。

2.6 聯(lián)合用藥情況

1 356例患者詳細記錄了用藥情況，其中521例存在聯(lián)合用藥情況（但由于文獻記錄不同，尚無法確定具體數(shù)據(jù)并判斷合理性），所占比例為38.42%。聯(lián)合使用的藥物絕大多數(shù)為抗菌藥物，包括青霉素類（青霉素鈉、舒巴坦鈉、阿莫西林等），頭孢菌素類（頭孢哌酮鈉、頭孢替安、頭孢呋辛鈉等），大環(huán)內(nèi)酯類（阿奇霉素、紅霉素），喹諾酮類（左氧氟沙星、帕珠沙星、諾氟沙星等）和其他抗生素類（鹽酸克林霉素、硫酸慶大霉素、阿米卡星等）。其次也會合并使用一些具有清熱解毒的中藥注射劑，如炎喜平、炎琥寧注射液等。另外也存在合并使用抗病毒藥物的情況，如甲硝唑、利巴韋林等。

3 討論

3.1 藥物本身因素

痰熱清注射液是在雙黃連注射液的基礎(chǔ)上添加山羊角和熊膽粉制成的，輔料為丙二醇。文獻報道雙黃連注射液引起的過敏反應可能是與其主要活性成分綠原酸和黃芩苷有關(guān)[8]。研究發(fā)現(xiàn)，綠原酸引起的不良反應以Ⅰ型過敏反應較多，但也有少量類過敏反應的報道[9]。鄧穎穎等[10]從雙黃連注射劑中黃芩苷致敏家兔的血清中明顯檢測到外源性免疫球蛋白（Ig）E型抗體，結(jié)果表明黃芩苷對家兔具有致敏性。連翹中的連翹酯苷A、牛蒡苷和連翹苷也可能是引起過敏反應的過敏源，易艷等[11]剔除雙黃連注射液中的連翹酯苷A后，與正常黃連注射液相比較安全性明顯提高，過敏性明顯降低。其次，熊膽粉所含活性成分鵝去氧膽酸具有肝臟毒性，大量服用可導致腹瀉，原因是其在腸微生物作用下轉(zhuǎn)變?yōu)楦味拘晕镔|(zhì)石膽酸[12]。痰熱清注射液的輔料丙二醇，可引起局部靜脈炎、滲透壓升高、接觸性皮炎等ADE[13]。

3.2 患者因素

本研究結(jié)果表明，痰熱清注射液ADE發(fā)生率男性高于女性，年齡段中0～10歲的患者人數(shù)最多，其次是60歲以上患者，但均沒有統(tǒng)計學差異（P>0.05），推測這可能與患者生理因素密切相關(guān)。由于兒童正處于生長發(fā)育的特殊生理階段，藥物消除能力較弱；而老年人各項器官功能減弱，并且可能同時患有多種疾病，機體對藥物的代謝狀態(tài)弱于年輕人。

3.3 用藥因素

患者合并使用藥物絕大多數(shù)是以青霉素或頭孢菌素類為代表的抗菌素藥物，而在有明確過敏記錄的63例患者中，50例對青霉素或頭孢菌素類抗生素過敏，這可能是因為青霉素或頭孢菌素類本身易引起過敏反應。此外，中藥注射液的成分復雜，藥物聯(lián)用時會發(fā)生氧化、聚合、沉淀等反應，從而引起 pH 變化，發(fā)生過敏反應[14]。在對ADE的分析過程中還發(fā)現(xiàn)，部分報道的ADE指出是由于未按照說明書中規(guī)定操作，存在改變痰熱清注射液稀釋溶劑、超量使用或滴速過快等原因造成的。但從嚴格意義上講，這些報道病例屬于不良事件，不應歸于ADE。這也從側(cè)面反映了規(guī)范使用中藥注射劑的重要性。

3.4 中藥注射劑現(xiàn)狀分析

目前使用的中藥注射劑中大約有80%的品種是在國家實施新藥審批辦法前開發(fā)的品種，受當時的條件限制，無法提供全面的臨床數(shù)據(jù)和安全數(shù)據(jù)。相關(guān)研究顯示，在2017年的中藥藥品不良反應報告中，注射劑比例達到54.6%[15]。在2013-2016年國家藥品藥品不良反應監(jiān)測年度報告中，中藥注射液劑藥品不良反應報告均占中藥藥品不良反應總數(shù)的60%以上[16]。在2012年全國藥品不良反應監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)收到的嚴重報告中，中成藥例次數(shù)排名前20位的均為中藥注射劑[17]。另一方面，中藥注射液臨床應用十分廣泛，以35%以上的市場份額居各類中藥劑型之首，痰熱清注射液等多個產(chǎn)品年產(chǎn)值已達到數(shù)十億元，成為中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的支柱[18]。隨著市場份額的快速增長，中藥注射劑ADE等問題引起了政府、相關(guān)產(chǎn)業(yè)、醫(yī)療機構(gòu)及公眾的廣泛關(guān)注，2017年10月9日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局宣布，對中藥注射劑的安全性再評價方案已經(jīng)初步形成。隨著國家對于中藥注射劑安全性的重視，研究藥物臨床ADE的意義將更加重大。

3.5 中藥注射液ADE機制研究策略

中藥注射液通過多成分、多靶點、多途徑發(fā)揮治療功效，所含成分復雜多樣，包括有效成分、無效成分，甚至還有有毒成分，這些成分含量差異巨大，在眾多成分中尋找引起ADE發(fā)生的物質(zhì)基礎(chǔ)較為困難。因此筆者首先將目光聚焦于其主要ADE發(fā)生機制，從而需要尋找其主要ADE表現(xiàn)形式。主要ADE表現(xiàn)形式可能是由一種成分引起，也可能是由多種成分共同引起，這些（個）成分可能在中藥飲片中存在，可能是生產(chǎn)過程中產(chǎn)生，也可能是臨床不合理用藥造成，還有可能在體內(nèi)進行生物轉(zhuǎn)化時新出現(xiàn)的。在對中藥注射劑開展上市后再評價的大背景下，筆者可以借助醫(yī)療機構(gòu)開展再評價工作的同時，通過臨床試驗評價中藥注射劑的安全性。另外，中藥注射劑的質(zhì)量標準再評價是保證注射液安全、有效、質(zhì)量可控的根本。因此，筆者可以從臨床研究出發(fā)，尋找主要ADE癥狀患者的血清與痰熱清注射液成品、中間體和中藥飲片間的關(guān)系，探討中藥注射液ADE產(chǎn)生的原因。首先筆者通過臨床收集明確使用記錄的ADE、無ADE患者血清樣本，根據(jù)是否產(chǎn)生主要ADE進行分組；然后通過質(zhì)譜技術(shù)和聚類分析方法表征不同組間血清樣本的外源性差異成分，推斷這些外源性差異成分可能是引起主要ADE的化學成分（內(nèi)源性差異成分可能是患者個體差異），并且根據(jù)用藥記錄找到相關(guān)批次的注射液，再與生產(chǎn)企業(yè)進行信息對接，獲得相對應的提取物中間體及中藥飲片的樣本。最后采用質(zhì)譜、液相色譜等多種分析技術(shù)進行對上述痰熱清注射液成品、中間體及藥材進行分析，探討外源性差異成分在不同環(huán)節(jié)間的傳遞規(guī)律，并分析差異成分產(chǎn)生的原因，也就是找到了引起主要ADE的化學成分和這些成分產(chǎn)生的原因。

3.6 痰熱清注射液ADE機制研究可行性分析

痰熱清注射液是我國第一個采用指紋圖譜技術(shù)批準上市的新藥，具有全套的臨床數(shù)據(jù)和安全數(shù)據(jù)，并實現(xiàn)生產(chǎn)過程的全監(jiān)測及樣品保留。2014年1月-2015年5月，該藥的生產(chǎn)廠家對93家醫(yī)院的30 322例患者的痰熱清注射液安全性進行了評價，但是尚未明確主要ADE，也未對其的機制進行研究。本文對痰熱清注射液的ADE進行概括總結(jié)，并找到其主要ADE類型及主要ADE累及器官。因此，可以運用中藥注射液ADE機制研究策略來探究痰熱清注射液ADE的引發(fā)機制。本課題組前期對痰熱清注射液部分有效成分開展了藥動學研究，探索痰熱清注射液有效成分的代謝特征[1，3-4]，由于廠家對每批生產(chǎn)藥品的飲片、提取物中間體、成品制劑的樣品均進行保留，故為采用多樣化的科學技術(shù)手段以實現(xiàn)“臨床-成品-中間體-飲片”的ADE機制研究提供了條件。

總而言之，研究者應該重視痰熱清注射液ADE，一方面加強ADE監(jiān)測，對其進行總結(jié)、分析、評價；另一方面應積極主動開展科學研究探討ADE發(fā)生相關(guān)機制，促進臨床采取合理有效措施，保證患者用藥安全。

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（收稿日期：2018-11-15 修回日期：2019-01-11）

（編輯：劉明偉）