王紅梅 楊男 許倩 孔令希 邱峰 單雪峰

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.05.23

摘 要 目的：評(píng)估α-硫辛酸注射液?jiǎn)斡眉捌渑c甲鈷胺注射液聯(lián)用對(duì)比甲鈷胺注射液輔助治療糖尿病周圍神經(jīng)病變（DPN）的臨床效果及經(jīng)濟(jì)性。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、中國知網(wǎng)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)，中文檢索詞包括“甲鈷胺”“α-硫辛酸”“糖尿病周圍神經(jīng)病變”，英文檢索詞包括“Thioctic acid”“α-lipoic acid”“Methylcobal”“Mecobalamin”“Diabetic peripheral neuropathy”，檢索時(shí)間為建庫至2018年8月30日。收集相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），進(jìn)行臨床總有效率的Meta分析，同時(shí)從醫(yī)療保健服務(wù)提供者角度，采用成本-效果分析進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，并通過成本和臨床總有效率上下浮動(dòng)15%進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果：共納入13篇RCT，共計(jì)1 131例患者。Meta分析結(jié)果顯示，兩藥聯(lián)用治療DPN的臨床總有效率高于甲鈷胺注射液?jiǎn)斡肹RR=1.41，95%CI（1.28，1.55），P<0.000 01]，α-硫辛酸注射液?jiǎn)斡弥委烡PN的臨床總有效率也高于甲鈷胺注射液?jiǎn)斡肹RR=1.35，95%CI（1.25，1.47），P<0.000 01]，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。成本-效果分析結(jié)果顯示，甲鈷胺注射液的成本-效果比（CER）為211.38元，兩藥聯(lián)用及α-硫辛酸注射液?jiǎn)斡玫腃ER分別為1 484.42、1 383.49元，二者的增量成本-效果比（ICER）分別為4 589.52、4 638.82元，均小于2017年的人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）。敏感性分析表明成本-效果分析結(jié)果穩(wěn)健。結(jié)論：與甲鈷胺注射液比較，α-硫辛酸注射液與甲鈷胺注射液聯(lián)用輔助治療DPN的臨床總有效率更高，更具經(jīng)濟(jì)性。

關(guān)鍵詞 α-硫辛酸注射液；甲鈷胺注射液；糖尿病周圍神經(jīng)病變；Meta 分析；成本-效果分析

Pharmacoeconomic Evaluation of α-Lipoic Acid Alone or Combined with Mecobalamin versus Mecobalamin in the Adjunctive Treatment of Diabetic Peripheral Neuropathy

WANG Hongmei1，YANG Nan2，XU Qian2，KONG Lingxi1，QIU Feng1，SHAN Xuefeng1（1.Dept. of Pharmacy， the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing 400016， China；2.West China School of Pharmacy， Sichuan University， Chengdu 610041， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the clinical efficacy and economics of α-lipoic acid injection alone or combined with Mecobalamin injection versus Mecobalamin injection in the adjunctive treatment of diabetic peripheral neuropathy （DPN）. METHODS： Retrieved from PubMed， Cochrane Library， Embase， CNKI， VIP， CBM and Wanfang database， using “mecobalamin” “α-lipoic acid” and“diabetic peripheral neuropathy”as Chinese retrieval words， “Thioctic acid” “α-lipoic acid” “Methylcobal” “Mecobalamin” “Diabetic peripheral neuropathy” as English retrieval words， relevant randomized controlled trials （RCTs） were collected during the date of database establishment to Aug. 30th， 2018. Meta-analysis was conducted for total response rate. From the perspective of health care providers， cost-effectiveness analysis was used for economic evaluation and sensitivity analysis was conducted by a 15% fluctuation of cost and total response rate. RESULTS： Totally 13 RCTs were included， involving 1 131 patients. The results of Meta-analysis showed that the total response rate of two-drug combination therapy in the treatment of DPN was higher than that of mecobalamin alone [RR=1.41， 95%CI（1.28， 1.55）， P<0.000 01]； that of α-lipoic acid injection alone in the treatment of DPN was higher than that of mecobalamin injection alone [RR=1.35， 95%CI（1.25，1.47）， P<0.000 01]， with statistical significance. Results of cost-effectiveness analysis showed that the cost-effectiveness ratio （CER） of Mecobalamin injection was 211.38 yuan， and CER of two-drug combination and α-lipoic acid injection alone were 1 484.42 and 1 383.49 yuan， respectively. The incremental cost-effectiveness ratio （ICER） were 4 589.52 and 4 638.82 yuan， which were all lower than per capita GDP in 2017. Sensitivity analysis showed that the cost-effectiveness analysis results kept stable. CONCLUSIONS： Compared with Mecobalamin injection， α-lipoic acid injection combined with Mecobalamin injection in the adjunctive treatment of DPN show high total response rate and economics.

KEYWORDS α-Lipoic acid injection； Mecobalamin injection； Diabetic peripheral neuropathy； Meta-analysis； Cost-effectiveness analysis

糖尿病是一種常見的慢性代謝紊亂性疾病，隨著其病程的發(fā)展，各種并發(fā)癥可能接踵而至?；谥袊?、印度等亞洲幾個(gè)國家的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，伴糖尿病并發(fā)癥的患者的住院費(fèi)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于無并發(fā)癥的糖尿病患者住院費(fèi)用[1]。糖尿病周圍神經(jīng)病變（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，約50%的糖尿病患者受到DPN的困擾。糖尿病患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)功能障礙相關(guān)的癥狀和（或）體征，常見的有肢體麻木、疼痛、灼熱或其他異常感覺；但部分DPN無明顯癥狀，此時(shí)就需要依靠體征篩查，如肌肉無力和萎縮、肢體局部淺感覺減退、腱反射減弱或消失等，或神經(jīng)電生理檢查診斷[2]。DPN的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，長期高血糖狀態(tài)下，周圍神經(jīng)內(nèi)微血管、形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能的改變以及脂質(zhì)代謝紊亂等因素都被認(rèn)為與DPN的發(fā)生有關(guān)[3]?？刂蒲鞘穷A(yù)防和延緩DPN進(jìn)展的重要手段[4]。

甲鈷胺是一種內(nèi)源性輔酶B12，可修復(fù)受損的神經(jīng)細(xì)胞，改善神經(jīng)代謝及傳導(dǎo)。α-硫辛酸為一種強(qiáng)抗氧化劑，可改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度、促進(jìn)神經(jīng)元生長、改善神經(jīng)細(xì)胞功能等[5]。雖然近年來有研究表明，這兩種藥物單用或聯(lián)用均對(duì)DPN有較好的輔助治療作用，但未有研究對(duì)其進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。本研究擬從醫(yī)療保健服務(wù)提供者角度出發(fā)，對(duì)α-硫辛酸單用及其與甲鈷胺聯(lián)用對(duì)比甲鈷胺輔助治療DPN進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，以期為臨床用藥決策提供參考。

1 資料來源與方法

1.1 循證療效評(píng)價(jià)

1.1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、中國知網(wǎng)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)，檢索時(shí)間為建庫至2018年8月30日。中文檢索詞包括“甲鈷胺”“α-硫辛酸”“糖尿病周圍神經(jīng)病變”，英文檢索詞包括“Thioctic acid”“α-lipoic acid”“Methylcobal”“Mecobalamin”“Diabetic peripheral neuropathy”。

1.1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①本研究納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），英文或中文文獻(xiàn)；②患者符合1999 年世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，且診斷為DPN；③兩組患者治療期間均給予常規(guī)降糖治療，在此基礎(chǔ)上試驗(yàn)組的干預(yù)措施為甲鈷胺注射液1 mg qd聯(lián)合α-硫辛酸注射液600 mg qd或α-硫辛酸注射液600 mg qd單藥，對(duì)照組為甲鈷胺注射液1 mg qd，療程為14 d；④結(jié)局指標(biāo)：臨床總有效率。排除標(biāo)準(zhǔn)：①數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)；②常規(guī)治療中給予了其他擴(kuò)血管藥物、營養(yǎng)神經(jīng)藥物；③其他，如會(huì)議摘要、重復(fù)文獻(xiàn)等。

1.1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名研究人員相互獨(dú)立地篩選文獻(xiàn)。意見不一致時(shí)通過討論或征求第三名研究人員的意見協(xié)商解決。提取最終納入研究的數(shù)據(jù)，包括作者、發(fā)表年份、樣本量、患者年齡、病程、療程、干預(yù)措施、有效率等 。根據(jù)Cochrane 5.1.0 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)提供的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)價(jià)[7]。

1.1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Revman 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，因本研究的結(jié)局指標(biāo)為二分類變量，因此以相對(duì)危險(xiǎn)度（Relative risk，RR）及其95%置信區(qū)間（Confidence interval，CI）表示效應(yīng)量大小，且以α=0.05 為檢驗(yàn)水平。采用χ2檢驗(yàn)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，若I 2<50%，則說明研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta 分析；反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

1.1.5 臨床總有效率計(jì)算方法 本研究分別用B方案與A+B方案、A方案進(jìn)行比較，即A+B方案 vs. B方案、A方案 vs. B方案，探討其臨床總有效率。其中，A方案為使用α-硫辛酸注射液，B方案為使用甲鈷胺注射液，A+B方案為聯(lián)用α-硫辛酸注射液和甲鈷胺注射液。為了盡可能消除各研究之間基線數(shù)據(jù)的差異，本研究先計(jì)算了B方案的加權(quán)臨床總有效率PB=[∑][i=1][n]WiPi/[∑][i=1][n]Wi，其中Wi為權(quán)重，Pi為各研究的有效率；再根據(jù)PB計(jì)算P（A+B）和P（A），即P（A+B）=PB×RR（A+B），P（A）=PB×RR（A），其中，PB表示甲鈷胺注射液方案的臨床總有效率；PA表示α-硫辛酸注射液方案的臨床總有效率；P（A+B）表示兩藥聯(lián)用方案的臨床總有效率；RR（A+B）表示與甲鈷胺注射液比較兩藥聯(lián)用方案的RR；RR（A）表示與甲鈷胺注射液比較α-硫辛酸注射液方案的RR[8]。

1.2 經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

1.2.1 研究角度及目標(biāo)人群 本研究從醫(yī)療保健服務(wù)提供者角度進(jìn)行分析，目標(biāo)人群為符合DPN診斷的患者。

1.2.2 成本數(shù)據(jù) 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)成本包括直接成本、間接成本和隱形成本，直接成本又包括直接醫(yī)療成本和直接非醫(yī)療成本。由于直接非醫(yī)療成本、間接成本和隱形成都難以測(cè)量，同時(shí)本研究假設(shè)病例的來源、基本情況等一致，因此本研究中的成本只包括藥品成本。藥品價(jià)格的成本數(shù)據(jù)來源于藥智網(wǎng)2018年公布的全國中標(biāo)省市的中標(biāo)價(jià)格，去除重復(fù)數(shù)據(jù)，收集所有當(dāng)前仍有效的中標(biāo)價(jià)數(shù)，取其中位數(shù)。甲鈷胺注射液、α-硫辛酸注射液、0.9%氯化鈉注射液的成本數(shù)據(jù)見表1。藥品成本數(shù)據(jù)見表1。

根據(jù)表1數(shù)據(jù)計(jì)算，治療14 d的A+B方案、A方案、B方案的成本分別為1 383.48、1 243.76、139.72元。因本研究的時(shí)間跨度為14 d，時(shí)間較短，因此不考慮貼現(xiàn)。

1.2.3 成本-效果分析 分別計(jì)算A、B、A+B方案的成本-效果比（Cost-effectiveness ratio，CER），即每獲得1個(gè)單位效果需花費(fèi)的成本，和增量成本-效果比（Incremental cost-effectiveness ratio，ICER），即每增加1個(gè)單位效果需額外花費(fèi)的成本。本研究的模型跨度時(shí)間為14 d。通過上下浮動(dòng)藥品價(jià)格15%；上下浮動(dòng)臨床總有效率的15%，使用單因素敏感性分析進(jìn)行分析結(jié)果的穩(wěn)健性評(píng)價(jià)。按照WHO建議，意愿支付（WTP）閾值取本國3倍人均人均國內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）[9]。ICER3倍人均GDP，增加的成本不值得。本研究基于國家統(tǒng)計(jì)局發(fā)布的2017年國民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展統(tǒng)計(jì)公報(bào)，以2017年全國人均GDP （59 660元）為依據(jù)[10]。本研究的WTP閾值為3倍人均GDP，即178 980元。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入結(jié)果及特征

本研究共檢索到3 868篇文獻(xiàn)，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選后，最終納入13篇，共計(jì)1 131例患者，納入文獻(xiàn)的基本信息見表2。

由表2顯示，有5篇文獻(xiàn)對(duì)比了A+B方案與B方案的治療效果，7篇文獻(xiàn)對(duì)比了A方案與B方案的治療效果，1篇文獻(xiàn)對(duì)比了A+B方案、A方案與B方案的治療效果。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入文獻(xiàn)均采用了隨機(jī)方法進(jìn)行分組，但均未報(bào)告隨機(jī)序列生成的具體方法及隨機(jī)隱藏設(shè)置及實(shí)施，也均未報(bào)告是否盲法。所有研究均未報(bào)告失訪情況，無選擇性報(bào)告偏倚。所有研究均報(bào)告了試驗(yàn)組與對(duì)照組患者基線資料均具有可比性。所納入研究均存在一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 A+B方案 vs. B方案 6項(xiàng)研究[11-16]異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（I 2=0，P=0.77），采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示，A+B方案的臨床總有效率高于B方案的總有效率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.41，95%CI（1.28，1.55），P<0.000 01]，A+B方案對(duì)比B方案的臨床總有效率的Meta分析森林圖見圖1。

2.3.2 A方案 vs. B方案 8項(xiàng)研究[11，17-23]異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（I 2=0%，P=0.64），采用固定效應(yīng)模型分析，Meta分析結(jié)果顯示，A方案的臨床總有效率也高于B方案[RR=1.35，95%CI（1.25，1.47），P<0.000 01]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，A方案對(duì)比B方案的臨床總有效率的Meta分析森林圖見圖2。

2.4 成本-效果分析

效果數(shù)據(jù)來源于Meta 分析結(jié)果，PB為66.10%，P（A+B）為93.20%，PA為89.90%，成本-效果分析結(jié)果見表3。

由表3顯示，雖然B方案的成本較低，但其臨床總有效率也較低。A+B方案的CER為1 484.42元，A方案的CER為1 383.49元。聯(lián)用甲鈷胺注射液和α-硫辛酸注射液治療14 d后的ICER為4 589.52，即臨床有效率每增加一個(gè)單位需要額外花費(fèi)4 589.52元；而單用α-硫辛酸注射液治療14 d的ICER為4 638.82元，即臨床有效率每增加一個(gè)單位需要額外花費(fèi)4 638.82元；均在小于人均GDP，即臨床有效率每增加一個(gè)單位需要增加的成本完全值得。但A+B方案的ICER較A方案更低，具有更好的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。

2.5 敏感性分析

結(jié)果顯示，藥品成本和臨床總有效率浮動(dòng)對(duì)各方案的成本-效果分析結(jié)果影響較小，總體結(jié)果基本穩(wěn)定。成本上下浮動(dòng)15%的敏感性分析結(jié)果見表4，總有效率上下浮動(dòng)15%的敏感性分析結(jié)果見表5。

3 討論

DPN是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥，目前可用于DPN治療的藥物種類多，其中甲鈷胺和α-硫辛酸都是常用的治療藥物。本研究發(fā)現(xiàn)，α-硫辛酸注射液與甲鈷胺注射液聯(lián)用方案或α-硫辛酸注射液?jiǎn)斡梅桨傅呐R床總有效率均高于甲鈷胺注射液?jiǎn)斡梅桨?。通過成本-效果分析發(fā)現(xiàn)，與甲鈷胺注射單用方案相比，兩藥聯(lián)用方案及單用α-硫辛酸注射液方案的ICER均低于人均GDP，且兩藥聯(lián)用方案的ICER更低，說明兩藥聯(lián)用方案更具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。

本研究還存在以下不足：（1）所納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，且總體質(zhì)量偏低。由于α-硫辛酸注射液主要在國內(nèi)廣泛使用，檢索到的相關(guān)臨床試驗(yàn)大多來自中國，且無符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)的英文RCT（例如本研究排除了一篇英文文獻(xiàn)因未報(bào)道臨床有效率而被排除[24]）。（2）成本只考慮DPN患者使用α-硫辛酸注射液、甲鈷胺注射液的藥品成本，因α-硫辛酸注射液、甲鈷胺注射液不良反應(yīng)報(bào)道較少，故未考慮不良反應(yīng)導(dǎo)致的醫(yī)療成本，另外，也未考慮相關(guān)的檢查費(fèi)、住院費(fèi)及其他隱形成本，因此成本結(jié)果可能偏低。（3）本研究?jī)H納入了一篇直接比較聯(lián)用方案與α-硫辛酸注射液?jiǎn)斡玫脑囼?yàn)，缺乏該類“頭對(duì)頭”比較的大樣本研究。（4）本研究通過Meta間接比較獲得的有效率可能與真實(shí)世界的數(shù)據(jù)存在差異。（5）本研究只分析了治療時(shí)間為14 d的臨床效果和成本，缺少長期隨訪的評(píng)價(jià)。綜上所述，在常規(guī)接受降糖治療的同時(shí)，DPN患者采用α-硫辛酸注射液與甲鈷胺注射液聯(lián)用方案治療14 d具有較好的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。但還需要經(jīng)更多的高質(zhì)量前瞻性臨床研究進(jìn)一步評(píng)價(jià)長期的經(jīng)濟(jì)學(xué)特征后證實(shí)。

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（收稿日期：2018-10-30 修回日期：2019-01-14）

（編輯：鄒麗娟）